質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理的潛在應(yīng)用課程

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理的潛在應(yīng)用課程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理的潛在應(yīng)用課程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理的潛在應(yīng)用課程

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的潛在應(yīng)用一、整體質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：㈠文件1、

對(duì)現(xiàn)行法規(guī)的解釋和應(yīng)用進(jìn)行審核；2、

確定可取性和/或開(kāi)發(fā)SOP等文件內(nèi)容；㈡培訓(xùn)和教育1、根據(jù)員工素質(zhì)（教育、經(jīng)驗(yàn)等）以及對(duì)先前培訓(xùn)的定期評(píng)估（是否有效）。確定初次培訓(xùn)和/持續(xù)培訓(xùn)的要求。2、識(shí)別員工的培訓(xùn)、經(jīng)驗(yàn)、資格和體能，依此，員工能可靠地執(zhí)行一個(gè)操作，并且不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。㈢質(zhì)量缺陷：1、為確定、評(píng)估和溝通潛在影響質(zhì)量的因素（可疑的質(zhì)量缺陷、投訴、趨勢(shì)、偏差、調(diào)查以及超標(biāo)結(jié)果等）提供依據(jù)。2、促進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)溝通并和藥監(jiān)部門一起確定采取適當(dāng)?shù)男袆?dòng)來(lái)處理嚴(yán)重的產(chǎn)品缺陷（比如召回）。㈣審計(jì)/檢查：確定審計(jì)的頻率和范圍，包括內(nèi)部審計(jì)和外部審計(jì)，需要考慮的因素如下：①現(xiàn)有的法規(guī)要求；②公司或廠房的歷史以及整體符合性情形；③公司質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的耐用性；④場(chǎng)所復(fù)雜性；⑤產(chǎn)品的復(fù)雜性及其治療意義；⑥質(zhì)量缺陷的數(shù)量和嚴(yán)重性（如：召回）；⑦先前審計(jì)/檢查的結(jié)果；⑧廠房、設(shè)備、工藝和關(guān)鍵人員的重要變更；⑨產(chǎn)品生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)（比如頻率、容量、批數(shù)）；⑩官方控制實(shí)驗(yàn)室（如藥檢所）的檢測(cè)結(jié)果；㈤定期審核：1、在產(chǎn)品質(zhì)量審核中對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行選擇、評(píng)估和對(duì)數(shù)據(jù)趨勢(shì)予以說(shuō)明；2、對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行說(shuō)明（比如：來(lái)支持是否對(duì)再驗(yàn)證或改變?nèi)臃椒ㄟM(jìn)行評(píng)估）；㈥變更管理/變更控制：1、根據(jù)藥品研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中積累的知識(shí)和信息對(duì)變更進(jìn)行管理。2、評(píng)價(jià)變更對(duì)最終產(chǎn)品有效性的影響；3、評(píng)價(jià)廠房、設(shè)備、物料、生產(chǎn)工藝的變更或技術(shù)轉(zhuǎn)移對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；4、確定在實(shí)施變更前應(yīng)采取的適當(dāng)措施，比如補(bǔ)充測(cè)試、（再）確認(rèn)、（再）驗(yàn)證、與管理者溝通；㈦持續(xù)改進(jìn)：

在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中，推動(dòng)工藝持續(xù)改進(jìn)。二、法規(guī)實(shí)施中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：1、幫助資源配置，包括諸如檢查計(jì)劃和頻率，以及檢查和評(píng)估強(qiáng)度（參見(jiàn)一“審計(jì)/檢查”）；2、評(píng)估質(zhì)量缺陷、可能的召回和檢查發(fā)現(xiàn)等的重要性；3、確定檢查完畢后續(xù)監(jiān)管的類型與適合程度；4、系統(tǒng)地評(píng)估行業(yè)所提交的資料，包括藥物研發(fā)資料；5、評(píng)估擬定的變化或變更的影響；6、識(shí)別檢查員和評(píng)審員應(yīng)該交流的風(fēng)險(xiǎn)，以更好地理解如何控制見(jiàn)險(xiǎn)。比如參數(shù)放行，過(guò)程分析技術(shù)（PAT）；三、研發(fā)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：1、設(shè)計(jì)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝，始終如一的生產(chǎn)出預(yù)期性能的產(chǎn)品（參見(jiàn)Q8）；2、對(duì)物料屬性（如粒徑分布、含水量、流動(dòng)性）、工藝路線選擇和工藝參數(shù)更廣泛的了解以增強(qiáng)產(chǎn)品性能方面的知識(shí)；3、評(píng)估原料、溶劑、API的起始物料、API、賦形劑或包裝材料的關(guān)鍵屬性；4、建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，識(shí)別關(guān)鍵工藝參數(shù)并建立生產(chǎn)控制（比如：使用來(lái)自藥物研發(fā)過(guò)程中有關(guān)質(zhì)量屬性的臨床意義信息，以及生產(chǎn)過(guò)程中控制它們的能力的信息）；5、為了減少質(zhì)量屬性的變化，我們應(yīng)：①減少產(chǎn)品和物料缺陷；②減少生產(chǎn)缺陷；③評(píng)估在規(guī)模放大和技術(shù)轉(zhuǎn)讓時(shí)是否需要進(jìn)行補(bǔ)充研究（比如生物等效性、穩(wěn)定性）；四、廠房、設(shè)備和公用設(shè)施中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：㈠設(shè)施/設(shè)備的設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)廠房和建筑時(shí)：1、確定適宜的區(qū)域：①物流和人流；②污染最小化；③蟲(chóng)害控制措施；④防止混淆；⑤敞開(kāi)式設(shè)備還是密封式設(shè)備；⑥潔凈室還是隔離技術(shù)；⑦專用的或獨(dú)立的設(shè)施/設(shè)備；2、確定與產(chǎn)品相接觸的設(shè)備和容器的合適材質(zhì)（比如：不銹鋼等級(jí)、墊圈和潤(rùn)滑劑的選擇）；3、確定適當(dāng)?shù)墓蚕到y(tǒng)，比如蒸汽、氣體、能源、壓縮空氣、供熱、通風(fēng)和空調(diào)系統(tǒng)（HVAC）、水；4、確定關(guān)聯(lián)設(shè)備合適的預(yù)防性維護(hù)措施（比如，必要的備件清單）；㈡設(shè)施衛(wèi)生1、保護(hù)產(chǎn)品使其免受環(huán)境危害，包括化學(xué)的、微生物的和物理的危害（比如確定合適的工作的工作服和凈化服以及其他衛(wèi)生所涉及的）；2、保護(hù)環(huán)境（比如人員、潛在的交差污染）使其免受所生產(chǎn)產(chǎn)品的危害；㈢設(shè)施/設(shè)備/公共系統(tǒng)的確認(rèn)：1、確認(rèn)廠房、建筑、生產(chǎn)設(shè)備和/或?qū)嶒?yàn)室儀器（包括適當(dāng)?shù)男?zhǔn)方法）確認(rèn)的范圍和程度；㈣設(shè)備清潔和環(huán)境控制：1、根據(jù)擬定用途劃分具體措施和決定（比如多用途相對(duì)于單一用途，單批生產(chǎn)相對(duì)連續(xù)生產(chǎn)）；2、確定可接受的（明確的）清潔驗(yàn)證限度；㈤校準(zhǔn)/預(yù)防性維護(hù)：1、制定適當(dāng)?shù)男?zhǔn)和維護(hù)計(jì)劃；㈥計(jì)算機(jī)系統(tǒng)和計(jì)算機(jī)控制設(shè)備：五、物料管理中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：㈠供應(yīng)商和合同生產(chǎn)商進(jìn)行全面評(píng)估：1、對(duì)供應(yīng)商和合同生產(chǎn)商進(jìn)行全面評(píng)估（比如：審計(jì)、供應(yīng)商質(zhì)量協(xié)議）；㈡起始物料：1、評(píng)估與起始物料可變性有關(guān)的差異以及可能的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)（比如：時(shí)間、合成路線）；㈢物料使用：1、確定待放行的物料使用是否合適（比如進(jìn)一步內(nèi)部處理）；2、確定返工、重新加工、退貨使用的合適性；㈣存儲(chǔ)、后勤和銷售條件：1、評(píng)估安排是否合理，確保產(chǎn)品處于良好的儲(chǔ)存和運(yùn)輸狀態(tài)（比如：溫度、濕度、容器設(shè)計(jì)）；2、結(jié)合藥品屬性，確定儲(chǔ)存或運(yùn)輸條件的差異對(duì)藥品持質(zhì)量的影響。3、使基礎(chǔ)設(shè)施保持良好狀態(tài)（比如：保證適當(dāng)?shù)倪\(yùn)輸條件、臨時(shí)存儲(chǔ)、危險(xiǎn)物料和管制物料的處理等能力）；4、提供信息以確保藥品的有效性（如供應(yīng)鏈的風(fēng)險(xiǎn)排位）；六、生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：㈠驗(yàn)證：1、識(shí)別核實(shí)、確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)的范圍與程度（比如：分析方法、工藝、設(shè)備和清潔方法）；2、確定后續(xù)活動(dòng)的程度（比如：抽樣、監(jiān)測(cè)和再驗(yàn)證）；3、區(qū)分關(guān)鍵工藝步驟和非關(guān)鍵工藝步驟，以利于驗(yàn)證研究的設(shè)計(jì)；㈡生產(chǎn)過(guò)程中的取樣和檢驗(yàn)：1、評(píng)估中間過(guò)程控制檢驗(yàn)的頻率和程度（比如：對(duì)在有效控制條件下減少檢驗(yàn)的行為進(jìn)行合理性說(shuō)明）；2、結(jié)合參數(shù)放行和實(shí)時(shí)放行對(duì)過(guò)程分析技術(shù)（PAT）的應(yīng)用進(jìn)行評(píng)價(jià)和合理性說(shuō)明；㈢生產(chǎn)計(jì)劃：1、確定合適的生產(chǎn)計(jì)劃（如專用的、階段性的、現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝順序）；七、實(shí)驗(yàn)室控制和穩(wěn)定性研究中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：㈠超標(biāo)結(jié)果：1、在調(diào)查超標(biāo)結(jié)果的過(guò)程中，確定潛在的根本原因和糾正措施；㈡復(fù)驗(yàn)期/失效期：1、評(píng)價(jià)中間體、賦形劑和起始物料的儲(chǔ)存和檢驗(yàn)是否適當(dāng)；八、包裝和貼簽中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：㈠包裝的設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)外包裝以保護(hù)已經(jīng)包好內(nèi)包裝的產(chǎn)品（比如：確保產(chǎn)品的真實(shí)性、標(biāo)簽的易讀性）；㈡容器密閉系統(tǒng)的選擇：確定容器密閉系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)；㈢標(biāo)簽控制：根據(jù)潛在的涉及不同產(chǎn)品標(biāo)簽的混淆，以及同一標(biāo)簽不同版本之間的混淆，來(lái)設(shè)定標(biāo)簽控制規(guī)程；

新版GMP討論——"收率與物料平衡"物料平衡的定義是：產(chǎn)品或物料實(shí)際產(chǎn)量或?qū)嶋H用量及收集到的損耗之和與理論產(chǎn)量或理論用量之間的比較，并考慮可允許的偏差范圍（新版GMP語(yǔ)）。物料平衡＝［實(shí)際用量（實(shí)際產(chǎn)量）+收集的損耗］÷理論用量（理論產(chǎn)量）

收率是合格品（交下道工序的量或入庫(kù)量）與理論產(chǎn)量或理論用量的比值。即合格的產(chǎn)出與投入量的比較。收率=實(shí)際合格品÷理論用量（理論產(chǎn)量）物料平衡反映的是你的物料控制水平，是為了控制差錯(cuò)問(wèn)題而制定。它反映的是你在生產(chǎn)過(guò)程中有無(wú)異常情況出現(xiàn)，比如異物混入、跑料等。單純從GMP角度，物料平衡是重要的控制指標(biāo)。是判斷你的生產(chǎn)過(guò)程是否正常的重要依據(jù)。當(dāng)生產(chǎn)過(guò)程處在受控的情況下,物料平衡的結(jié)果是比較穩(wěn)定的。一旦生產(chǎn)過(guò)程中物料出現(xiàn)差錯(cuò),物料平衡的結(jié)果將超出正常范圍,所以物料平衡比收得率更能體現(xiàn)差錯(cuò)的發(fā)生。由此可見(jiàn)：物料平衡應(yīng)該每個(gè)工序都做。

收率是技術(shù)指標(biāo)，反映的是你的物料的利用及損耗情況，是成本核算問(wèn)題。也就是投多少料出來(lái)多少產(chǎn)品，是為了取得批次生產(chǎn)產(chǎn)品(中間產(chǎn)品)的收得比率進(jìn)行的成本核算,收率的計(jì)算有時(shí)會(huì)有很大的差別,因?yàn)樯a(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)品的數(shù)量會(huì)受到多種因素的影響,如內(nèi)包材質(zhì)量、人員操作、機(jī)器原因以及批次數(shù)量的大小都會(huì)改變廢品數(shù)的數(shù)量。一般情況下收率越高證明你的生產(chǎn)控制水平越好、工藝越成熟。收率關(guān)鍵工序做就可以了。制劑的物料平衡和收率與合成藥的算法區(qū)別很大.合成藥的收率是按照主要原料的摩爾數(shù)計(jì)算的,還要折純,產(chǎn)品也同樣,其中雜質(zhì)都扣除了,計(jì)算精度較高.制劑恐怕只能按照物質(zhì)不滅定律包含雜質(zhì)一起計(jì)算,因?yàn)橹虚g體檢驗(yàn)數(shù)據(jù)很少,無(wú)法扣除雜質(zhì),計(jì)算的結(jié)果只能和理論得率比較,對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，物料平衡和收率兩者同等重要。收率是技術(shù)水平的反映，物料平衡是控制水平的反應(yīng)。相對(duì)來(lái)說(shuō)，生產(chǎn)車間可能更關(guān)注的是收率，而質(zhì)量管理部門則更關(guān)注于物料平衡。校準(zhǔn)、檢定和校驗(yàn)的關(guān)系質(zhì)量是企業(yè)的生命，而計(jì)量是質(zhì)量合格的保證措施之一。計(jì)量工作與產(chǎn)品質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)效益有著直接的關(guān)系。計(jì)量工作做的好，產(chǎn)品質(zhì)量才能穩(wěn)定。所以生產(chǎn)、檢驗(yàn)用的衡器、量具、儀表、控制設(shè)備、儀器在使用前都需要校準(zhǔn)(或者校驗(yàn))和檢定。新版GMP中只提及了“校準(zhǔn)”一個(gè)概念。

一、關(guān)于“校準(zhǔn)、檢定和校驗(yàn)“概念

根據(jù)JJG1001—1991(通用計(jì)量名詞及定義)，對(duì)于校準(zhǔn)和檢定的官方定義如下：

校準(zhǔn)：是“在規(guī)定條件下，為確定計(jì)量器具示值誤差的一組操作。”

新版GMP對(duì)校準(zhǔn)給出的定義是：“在規(guī)定條件下，確定測(cè)量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)的示值（尤指稱量）或?qū)嵨锪烤咚淼牧恐担c對(duì)應(yīng)的參照標(biāo)準(zhǔn)量值之間關(guān)系的一系列活動(dòng)”。

檢定：是“為評(píng)定計(jì)量器具計(jì)量特性，確定其是否符合法定要求所進(jìn)行的全部工作”。關(guān)于校驗(yàn)，在JJG1001—1991(通用計(jì)量名詞及定義)和ISO等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中均沒(méi)有這一術(shù)語(yǔ)的定義，檢定和校準(zhǔn)均有局限性，它們都存在“校”的方式，“校驗(yàn)”一詞已被廣泛應(yīng)用。二、校準(zhǔn)和檢定、校驗(yàn)的關(guān)系1）計(jì)量專業(yè)人員都用檢定和校準(zhǔn)，從來(lái)都沒(méi)有聽(tīng)說(shuō)過(guò)校驗(yàn)；2）校準(zhǔn)是計(jì)量規(guī)范語(yǔ)言,校驗(yàn)是口語(yǔ)或非計(jì)量語(yǔ)言；3）所以校驗(yàn)就是校準(zhǔn)。國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局1996年關(guān)于“檢定/校準(zhǔn)證書(shū)”的通知?jiǎng)t正式肯定和擴(kuò)大了這種性質(zhì)，即依據(jù)檢定規(guī)程在需要時(shí)可以進(jìn)行校準(zhǔn)。

國(guó)內(nèi)在JJG1021-1990《產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)計(jì)量認(rèn)證技術(shù)考核規(guī)范》及其它一些文件資料中規(guī)定：在沒(méi)有檢定規(guī)程時(shí)，應(yīng)由企業(yè)編寫(xiě)校驗(yàn)方法進(jìn)行校準(zhǔn)。

三、校準(zhǔn)（或校驗(yàn)）和檢定的主要區(qū)別

校準(zhǔn)（或校驗(yàn)）和檢定比較表目的不同

校準(zhǔn)的目的，是自行確定監(jiān)視及測(cè)量裝置量值是否準(zhǔn)確。屬自下而上的量值溯源，評(píng)定示值誤差。檢定的目的，是對(duì)計(jì)量特性進(jìn)行強(qiáng)制性的全面評(píng)定。屬量值統(tǒng)一，檢定是否符合規(guī)定要求。屬自上而下的量值傳遞。對(duì)象不同

校準(zhǔn)的對(duì)像，是除強(qiáng)制檢定之外的計(jì)量器具和測(cè)量裝置。檢定的對(duì)像，是國(guó)家強(qiáng)制檢定的計(jì)量基準(zhǔn)器；計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器共59種。依據(jù)不同

校準(zhǔn)的依據(jù)，是校準(zhǔn)規(guī)范或校準(zhǔn)方法，可采用國(guó)家統(tǒng)一規(guī)定，也可由組織自己制定。檢定的依據(jù)，是由國(guó)家授權(quán)的計(jì)量部門統(tǒng)一制定的檢定規(guī)程。性質(zhì)不同

校準(zhǔn)的性質(zhì)，是不具有強(qiáng)制性,屬組織自愿的溯源行為。檢定的性質(zhì)，是具有強(qiáng)制性,屬法制計(jì)量管理范疇的執(zhí)法行為。周期不同

校準(zhǔn)的周期，是由公司（或組織）根據(jù)使用需要,自行確定,可以定期、不定期或使用前進(jìn)行。檢定的周期，是按國(guó)家法律規(guī)定的強(qiáng)制檢定周期實(shí)施。方式不同

校準(zhǔn)的方式，是可以自校、外校或自校與外校結(jié)合。檢定的方式，是只能在規(guī)定的檢定部門或經(jīng)法定授權(quán)具備資格的組織進(jìn)行。內(nèi)容不同

校準(zhǔn)的內(nèi)容，是評(píng)定示值誤差。檢定的內(nèi)容，是對(duì)計(jì)量特性進(jìn)行全面評(píng)定,包括評(píng)定量值誤差。結(jié)論不同

校準(zhǔn)的結(jié)論，不判定是否合格,只評(píng)定示值誤差.發(fā)出校準(zhǔn)證書(shū)或校準(zhǔn)報(bào)告。檢定的結(jié)論，是依據(jù)檢定規(guī)程規(guī)定的量值誤差范圍,給出合格與不合格的判定.發(fā)給檢定合格證書(shū)。法律效力不同

校準(zhǔn)的結(jié)論屬?zèng)]有法律效力的技術(shù)文件。檢定的結(jié)論屬具有法律效力的文件,作為計(jì)量器具或測(cè)量裝置檢定的法律依據(jù)。

校準(zhǔn)（或校驗(yàn)）與檢定均有一定聯(lián)系又有明顯區(qū)別。校準(zhǔn)（或校驗(yàn)）不具有法制性，它在技術(shù)操作內(nèi)容上又與檢定有共性，也可以對(duì)其它有關(guān)性能進(jìn)行規(guī)定的檢驗(yàn)，并最終給出合格性的結(jié)論。檢定具有法制性，檢定可以代替企業(yè)的校正。四、新版GMP中明確提及到的“校準(zhǔn)”第五節(jié)校準(zhǔn)第90條：應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期對(duì)生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使用范圍。第91條：應(yīng)當(dāng)確保生產(chǎn)和檢驗(yàn)使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)，所得出的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。第92條：應(yīng)當(dāng)使用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具進(jìn)行校準(zhǔn)，且所用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。校準(zhǔn)記錄應(yīng)標(biāo)明所用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具的名稱、編號(hào)、校準(zhǔn)有效期和計(jì)量合格證明編號(hào)，確保記錄的可追溯性。第93條：衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設(shè)備以及儀器應(yīng)當(dāng)有明顯的標(biāo)識(shí)，標(biāo)明其校準(zhǔn)有效期。第94條：不得使用未經(jīng)校準(zhǔn)、超過(guò)校準(zhǔn)有效期、失準(zhǔn)的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備、儀器。第95條：在生產(chǎn)、包裝、倉(cāng)儲(chǔ)過(guò)程中使用自動(dòng)或電子設(shè)備的，應(yīng)按操作規(guī)程定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，確保其操作功能正常。校準(zhǔn)和檢查應(yīng)有相應(yīng)的記錄。新版GMP討論——QC實(shí)驗(yàn)室的“真實(shí)性和正確性”質(zhì)量控制涵蓋藥品生產(chǎn)、放行、市場(chǎng)質(zhì)量反饋的全過(guò)程，包括原輔料、包裝材料、工藝用水、中間體及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法的建立、取樣、檢驗(yàn)和產(chǎn)品穩(wěn)定性考察和市場(chǎng)不良反饋樣品的復(fù)核等工作。

QC實(shí)驗(yàn)室是質(zhì)量控制活動(dòng)的主要載體，其核心目的在于獲取反映產(chǎn)品質(zhì)量的真實(shí)、正確的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，為質(zhì)量評(píng)估提供依據(jù)。實(shí)驗(yàn)室的工作是我最不擅長(zhǎng)的方面之一。

此貼中部分內(nèi)容是自已的思考。其中“正確性”里的大多內(nèi)容是從各種培訓(xùn)及日常收集資料中匯總而成（致謝各位培訓(xùn)專家和老師）。我將其加以編輯，與大家一起交流、探討。更希望各位同行能跟貼補(bǔ)充。便于把我們?cè)跈z驗(yàn)工作中容易出現(xiàn)的問(wèn)題匯總起來(lái)，減少失誤的發(fā)生。一、真實(shí)性

新版GMP第四條指出：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本規(guī)范（即GMP），堅(jiān)持誠(chéng)實(shí)守信，禁止任何虛假、欺騙行為”。

在制藥行業(yè)，記錄造假是一個(gè)比較常見(jiàn)的現(xiàn)象。

一位從事質(zhì)量檢驗(yàn)和質(zhì)量管理的人員，其職業(yè)生涯始終應(yīng)以真實(shí)、誠(chéng)實(shí)為底線。但現(xiàn)實(shí)中，常常由于或迫于某些原因，默認(rèn)或參與了“造假”。

檢驗(yàn)記錄真實(shí)性的問(wèn)題常見(jiàn)的有：

①有關(guān)環(huán)境的監(jiān)控記錄；②儀器的使用記錄；③各個(gè)產(chǎn)品（或中間體）的檢驗(yàn)記錄；④水系統(tǒng)、凈化空氣系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)記錄；⑤各個(gè)原、輔料的進(jìn)庫(kù)檢驗(yàn)記錄；⑥成品出廠檢驗(yàn)記錄（“鑒別”項(xiàng)不真實(shí)檢驗(yàn)的現(xiàn)象普遍存在）；⑦儀器的校驗(yàn)記錄。

檢驗(yàn)記錄的造假，除了個(gè)人“偷賴”的原因，大多源于企業(yè)對(duì)檢驗(yàn)人員的配置不足。公司檢驗(yàn)人員的數(shù)量與產(chǎn)品、中間體、原料藥、輔料和藥包材等檢驗(yàn)工作量（即檢驗(yàn)項(xiàng)目的數(shù)量與頻率）不匹配，根本無(wú)法及時(shí)地完成日常檢驗(yàn)工作，直接導(dǎo)致了檢驗(yàn)人員為保證生產(chǎn)順利進(jìn)行，以及為了應(yīng)對(duì)各種GMP歷行檢查，不得已而為之。

“真實(shí)性”是個(gè)道德問(wèn)題。不論是具體到一個(gè)化驗(yàn)員還是公司的老板，解決“真實(shí)性”的問(wèn)題，說(shuō)簡(jiǎn)單也很簡(jiǎn)單，說(shuō)難也真難！二、正確性

正確性，源于對(duì)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確把握；也與具體操作的是否規(guī)范有關(guān)。這均決定于檢驗(yàn)人員的素質(zhì)。所以，檢驗(yàn)人員的學(xué)歷、所學(xué)專業(yè)、工作經(jīng)驗(yàn)及持續(xù)不斷地培訓(xùn)，對(duì)減少和避免錯(cuò)誤的發(fā)生非常關(guān)鍵。（一）關(guān)于取樣問(wèn)題

在執(zhí)行98版GMP期間，“QA取樣，QC化驗(yàn)”是一種常見(jiàn)說(shuō)法，很多企業(yè)也是這樣做的。

但在新版GMP把與取樣相關(guān)的規(guī)定內(nèi)容列入了“第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”的“第一節(jié)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理”中（見(jiàn)第222條）。可見(jiàn)，新版GMP是要求QC人員來(lái)承擔(dān)取樣工作的。

另外，新版GMP強(qiáng)調(diào)了取樣人需經(jīng)“授權(quán)”（見(jiàn)第222條（二）中的第一點(diǎn)）。

因此，在實(shí)施新版GMP時(shí)，一定要對(duì)取樣人員作出明確指定，并發(fā)放授權(quán)書(shū)。（二）關(guān)于非《中國(guó)藥典》收載的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中“參見(jiàn)《中國(guó)藥典》附錄”的問(wèn)題

在像《部頒標(biāo)準(zhǔn)》這樣的非《中國(guó)藥典》收載的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中，往往會(huì)出現(xiàn)，如“照氣相色譜法（中國(guó)藥典2000年版一部附錄ⅦA）”這類的提法。

但很多時(shí)候，大家忽略了《中國(guó)藥典》的“附錄”，是隨著《中國(guó)藥典》而自動(dòng)升級(jí)的，若有新版《中國(guó)藥典》實(shí)施了，其“附錄”也會(huì)隨之升級(jí)，替代過(guò)去的版本。

因而，在執(zhí)行時(shí)，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)執(zhí)行“附錄”時(shí)發(fā)生錯(cuò)誤的現(xiàn)象。（三）產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)“檢測(cè)指標(biāo)”制定問(wèn)題

許多制藥企業(yè)在制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，未在關(guān)鍵項(xiàng)目、易降解的項(xiàng)目的指標(biāo)上與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)拉開(kāi)適當(dāng)?shù)牟罹啵ê俊⒂嘘P(guān)物質(zhì)、溶出度、熔點(diǎn)、水分等）。

國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)是最低標(biāo)準(zhǔn)，是藥品在整個(gè)有效期內(nèi)所必須符合的標(biāo)準(zhǔn)。而內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是針對(duì)近期剛生產(chǎn)的產(chǎn)品的，所以為了確保產(chǎn)品在整個(gè)有效期內(nèi)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)項(xiàng)目不能少于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)項(xiàng)目的技術(shù)指標(biāo)不能低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。

另外，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)未能控制的項(xiàng)目，在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中也應(yīng)給予增定。

比如，在原料藥生產(chǎn)中，生產(chǎn)工藝所用的一、二類有機(jī)溶劑。已頒布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)往往是在數(shù)家上報(bào)的各自的試行標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上綜合制定的標(biāo)準(zhǔn)，由于不同的廠家的產(chǎn)品工藝不同，各自使用的有機(jī)溶劑不同，故在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中往往無(wú)法統(tǒng)一殘留有機(jī)溶劑的測(cè)定種類，而暫不定入。但若在工藝中使用到一、二類有機(jī)溶劑，則必須在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中給予控制。（四）檢驗(yàn)原始記錄的問(wèn)題

檢驗(yàn)記錄中缺重要的實(shí)驗(yàn)儀器、環(huán)境、相關(guān)試劑等條件。

如缺儀器名稱和編號(hào)、儀器的主要參數(shù)，對(duì)照品的批號(hào)、含量和來(lái)源，滴定液的名稱和濃度及校正值；實(shí)驗(yàn)時(shí)間、溫濕度等。

缺重要的原始圖譜和儀器打印的原始數(shù)據(jù)。

記錄不規(guī)范，數(shù)據(jù)不原始。

如缺應(yīng)有的恒重?cái)?shù)據(jù)、空白數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)修改不規(guī)范；記錄照抄標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)的現(xiàn)象未進(jìn)行記錄描述等。

計(jì)算公式和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的處理有誤。

如未進(jìn)行校正值的校正、稀釋倍數(shù)未帶入公式；對(duì)兩份平行操作的數(shù)據(jù)取其平均值進(jìn)行計(jì)算，忽略了平行誤差；數(shù)據(jù)的修約不符合規(guī)定等。（五）實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、儀器、試液、標(biāo)準(zhǔn)滴定液、對(duì)照品、毒劇品、菌種、培養(yǎng)基的管理問(wèn)題

企業(yè)所用的儀器設(shè)備與主要產(chǎn)品檢驗(yàn)測(cè)試工作不匹配。

如：藥品的定量測(cè)定中稱取樣品量小于30mg時(shí)，未使用十萬(wàn)分之一的天平；HPLC的測(cè)定方法中要控制柱溫的無(wú)柱溫箱；在400nm波長(zhǎng)前測(cè)定吸收值或200nm～400nm波長(zhǎng)處掃描測(cè)定樣品，缺紫外——可見(jiàn)光分光光度計(jì)；HPLC檢驗(yàn)中用到示差、熒光檢測(cè)法時(shí)缺相應(yīng)的檢測(cè)器；采用氧瓶燃燒法時(shí)缺正規(guī)的石英-鉑金絲氧瓶燃燒瓶；檢測(cè)灼熾殘?jiān)鼤r(shí)缺鉑金坩堝。

必須進(jìn)行自校的儀器未進(jìn)行自校測(cè)試。

如紫外分光光度法的吸收度的準(zhǔn)確度的校正、溶出儀水楊酸校正片的校驗(yàn)、pＨ計(jì)標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的校對(duì)。未能理解設(shè)備、儀器的計(jì)量校驗(yàn)的用途和目的。

進(jìn)行儀器分析測(cè)定時(shí)，未進(jìn)行校正值的校正。

如熔點(diǎn)測(cè)定時(shí)未將測(cè)定結(jié)果進(jìn)行對(duì)所用的溫度計(jì)校正值的校正。

試液標(biāo)簽不規(guī)范。

如按藥典配制的試液，名稱未采用藥典所規(guī)定的名稱；溶液劑與固體劑名稱混亂；溶液不按藥典配制時(shí)未能在名稱上標(biāo)明濃度；試液標(biāo)簽上的名稱與瓶?jī)?nèi)的溶液不符。

裝試液的容器不符合規(guī)定。

如堿性溶液未放置于聚氟乙烯的瓶?jī)?nèi)，或內(nèi)壁涂蠟使用橡皮塞的玻瓶；避光保存的試液未置于棕色瓶或外部包黑紙的玻瓶?jī)?nèi)；用塑料瓶存放不能用其盛裝的有機(jī)試液等。試液容器的密封性差。如使用廣口瓶、不密封的非磨口塞瓶等。

按藥典的要求需臨用新配制的試液未及時(shí)配制。

臨用新配是指當(dāng)天使用當(dāng)天配制。

臨用新配的常用試液有：二氨基奈試液、甲醛硫酸試液、亞鐵氰化鉀試液、亞硫酸氫鈉試液、亞硫酸鈉試液、亞硝基鐵氰化鈉試液、品紅亞硫酸試液、鐵氰化鉀試液、氫氧化鋇試液、氟化鈉試液、酒石酸氫鈉試液、硫化鈉試液、硫酸亞鐵試液、氯試液、碘化鉀試液、溴化氰試液、氯化亞錫試液、堿性三硝基苯酚試液、鞣酸試液、淀粉試液。

無(wú)氨水的有效使用時(shí)間直接與打開(kāi)次數(shù)有關(guān)（宜分成小包裝分裝，一次性使用），但實(shí)際使用時(shí)未加注意。

試液的配制有誤。

如氫氧化鈉試液系列均未用煮沸后冷卻的蒸餾水配制，醇制氫氧化鉀試液未用無(wú)醛醇配制，配制高氯酸標(biāo)準(zhǔn)滴定液未使用藥典規(guī)定的無(wú)水乙酸。

試劑、試液的儲(chǔ)藏條件不當(dāng)。

如重金屬的硫代乙酰胺試液未置于冰箱中保存；溴液未水封液面；強(qiáng)酸、強(qiáng)氧化液體試劑無(wú)合適的防護(hù)、保護(hù)措施（如放置在有沙土保護(hù)、可相應(yīng)固定的器具內(nèi)，并置于試劑架底層）。

標(biāo)化用基準(zhǔn)試劑的處理不當(dāng)。

如標(biāo)化前未進(jìn)行干燥恒重；或干燥恒重的方法有誤。如硫酸、鹽酸的標(biāo)準(zhǔn)滴定液使用的無(wú)水碳酸鈉，藥典規(guī)定在２７０～３００℃干燥恒重，卻使用了最高允許溫度為２５０℃的烘箱。

標(biāo)準(zhǔn)滴定液標(biāo)化操作不正確。

如硫代硫酸鈉標(biāo)準(zhǔn)滴定液的儲(chǔ)備液貯存時(shí)間不到就進(jìn)行標(biāo)化；EDTA標(biāo)準(zhǔn)滴定液標(biāo)化中使用的氧化鋅未經(jīng)800℃灼熾失重至恒重。

標(biāo)準(zhǔn)滴定液儲(chǔ)藏不正確。

如未放置于涼、暗處；容器的密封性差，未使用小口徑的棕色磨口瓶，特別是一些易揮發(fā)的溶液，如碘、鹽酸、溴、等標(biāo)準(zhǔn)滴定液；未按藥典要求對(duì)一些應(yīng)有防潮防二氧化碳的標(biāo)準(zhǔn)滴定液進(jìn)行防護(hù)，如高氯酸標(biāo)準(zhǔn)滴定液的防潮裝置、氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)滴定液的防二氧化碳的裝置。

對(duì)照品未按說(shuō)明書(shū)要求儲(chǔ)藏，菌種的傳代不正確。培養(yǎng)基的儲(chǔ)藏條件不符合要求。

菌種一般傳5代，從菌種保存中心獲得的冷凍干燥菌種為第0代算起，即總傳代次數(shù)為5代（從省所購(gòu)買的斜面已經(jīng)是第二代）。有些檢驗(yàn)人員不知道這個(gè)常識(shí)，也經(jīng)常會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤。另外菌種傳代應(yīng)有詳細(xì)的記錄（來(lái)源、時(shí)間、數(shù)量）。此外，溶液的澄清度（即濁度）檢查用目視比色法時(shí)，和可見(jiàn)異物檢查用燈檢法時(shí)，其比色背景及操作不當(dāng)。（六）穩(wěn)定性考察中的問(wèn)題

穩(wěn)定性考察留樣數(shù)量不足；穩(wěn)定性考察的環(huán)境條件不符合要求；穩(wěn)定性考察的項(xiàng)目不足，未按藥典的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則進(jìn)行。（七）留樣

留樣時(shí)應(yīng)注意以下問(wèn)題：每批成品藥均應(yīng)有留樣。制劑為市售包裝，原料藥可模擬包裝。成品藥留樣數(shù)量為全檢量的兩倍；物料應(yīng)至少足夠進(jìn)行一次全項(xiàng)檢驗(yàn)。成品按注冊(cè)批準(zhǔn)的存儲(chǔ)條件存儲(chǔ)，放置至有效期后一年；物料按規(guī)定條件存儲(chǔ)。留樣記錄必須及時(shí)填寫(xiě)，應(yīng)有每年至少一次的目視檢驗(yàn)記錄。留樣的調(diào)用、使用均應(yīng)經(jīng)公司質(zhì)量授權(quán)人（或企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人）批準(zhǔn)。新版GMP討論——“生產(chǎn)廠房（車間）布局設(shè)置”我們習(xí)慣上將GMP分為軟件和硬件兩大部分。其中，硬件是藥品生產(chǎn)的根本條件。它一般指廠房、生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)備。

“設(shè)計(jì)是整個(gè)工程的靈魂”。

藥品生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)的原則就是依據(jù)GMP的規(guī)定要求，確定科學(xué)的布局、合理的生產(chǎn)場(chǎng)所。而這里的“GMP規(guī)定要求”，就是要防止污染和交叉污染，避免差錯(cuò)和混淆的發(fā)生。

藥品生產(chǎn)廠房（車間）的設(shè)計(jì)需要主要考慮以下幾個(gè)方面：

一、廠房（車間）位置選擇

新版GMP對(duì)藥企廠址環(huán)境的要求的總原則是環(huán)境無(wú)污染；區(qū)間不妨礙（第38～41條）。

廠址宜盡可能選在周圍環(huán)境較潔凈或綠化較好的地區(qū)。

不過(guò)，經(jīng)多年的GMP實(shí)踐證明，室外大氣塵濃度對(duì)潔凈室潔凈度影響并不明顯，只不過(guò)室外空氣含塵量太高對(duì)過(guò)濾器的壽命有影響，需要對(duì)潔凈室的維護(hù)高度重視。

對(duì)于多劑型藥企廠房整體布局，宜根據(jù)藥品微生物限度要求，以將無(wú)菌制劑車間布置在主導(dǎo)風(fēng)向的最上風(fēng)側(cè)為最佳排序。

在同一廠區(qū)內(nèi)，生產(chǎn)、行政、生活區(qū)應(yīng)盡量形成獨(dú)立小區(qū)，確?；ゲ环恋K。

二、主要功能區(qū)

WHO的GMP對(duì)藥廠廠房平面分以下幾個(gè)區(qū)：

生產(chǎn)區(qū)：直接從事藥品生產(chǎn)的區(qū)域，有潔凈度（或控制潔凈）的要求。

質(zhì)量控制區(qū)：設(shè)有實(shí)驗(yàn)室、檢定室等，有些有相應(yīng)的潔凈度要求。

貯存區(qū)：存放各種物料和產(chǎn)品。有一定的溫濕度和潔凈度要求，特別是高活性物料、精麻毒品、有誤用危險(xiǎn)的藥物及需防火防爆物料的特殊存放要求。

稱量區(qū)（也可設(shè)在貯存區(qū)內(nèi)）：對(duì)生產(chǎn)用原（輔）料的稱量，有一定潔凈度要求或塵?？刂埔?。

WHO的GMP對(duì)“稱量區(qū)”特別單列，我個(gè)人理解是有必要的。我國(guó)新版GMP第52條也明確了“制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行”。

若省去稱量室，則會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)“人為差錯(cuò)”的機(jī)率大增。因?yàn)檫@樣就只能在配料崗位稱量，使剩余的原輔料就近存放，稍有疏忽就會(huì)釀成差錯(cuò)。

輔助區(qū)：包括更衣、存衣、洗衣、盥洗、休息、維修和動(dòng)物房。除動(dòng)物房和二更、洗衣外，一般無(wú)潔凈要求。

我國(guó)新版GMP對(duì)藥廠廠房平面明確分為生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)。

生產(chǎn)區(qū)中含貯存區(qū)（不同于倉(cāng)庫(kù)）、稱量室、包裝區(qū)、中間控制區(qū)。

倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)中有按具體貯藏條件、不同物料（原輔料及內(nèi)外包材等）和產(chǎn)品（中間產(chǎn)品、待驗(yàn)產(chǎn)品、可放行產(chǎn)品、不合格產(chǎn)品、退貨產(chǎn)口、回收產(chǎn)品、再加工產(chǎn)品等）設(shè)置的各種倉(cāng)庫(kù)（區(qū)）。其中還含有物料取樣室。

質(zhì)量控制區(qū)中有各種實(shí)驗(yàn)室、儀器室外，還包含實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房。

輔助區(qū)包括更衣、存衣、洗衣、盥洗、休息、維修等。

三、廠房（車間）室內(nèi)布局

藥廠生產(chǎn)廠房（車間）室內(nèi)布局遵循“人流物流協(xié)調(diào)；工藝流程協(xié)調(diào)；潔凈級(jí)別協(xié)調(diào)”，這個(gè)制藥車間通用性“三協(xié)調(diào)”原則即可。流通路徑要做到“順流不逆”、人流物流分開(kāi)，不交叉和不折回，路徑越短越好。

藥廠生產(chǎn)廠房（車間）布局設(shè)置的“同心圓原則”具有普遍適用性，它是工藝流程的具體安排或流通路徑的邏輯延伸。目的就是為了有效防止污染和混淆。

即潔凈級(jí)別要求高的操作間放在內(nèi)核的中央?yún)^(qū)域，即操作間潔凈級(jí)別按照由高（如A級(jí)）到低，從里向外呈圓形擴(kuò)散。這個(gè)核心被輔助區(qū)域所包圍，對(duì)輔助區(qū)也要有所控制（如緩沖通道、清洗間等）。最后的外部區(qū)域?yàn)檗k公室等其他控制要求較低的房間。

另外，對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品而言，理想的無(wú)菌生產(chǎn)線和操作間的布局應(yīng)使投入生產(chǎn)的原材料、輔助材料由區(qū)域的一端進(jìn)入，而使產(chǎn)出的成品由區(qū)域另一端輸出。生產(chǎn)操作人員則可以由產(chǎn)品生產(chǎn)流程路徑的一側(cè)進(jìn)入，并由另一側(cè)退出。但這種直線生產(chǎn)線的設(shè)計(jì)方法在某些情況下是難以實(shí)現(xiàn)，此時(shí)可以考慮采用L形或U形生產(chǎn)線布局的設(shè)計(jì)方式。

四、新版GMP對(duì)藥品生產(chǎn)廠房（車間）著重強(qiáng)調(diào)的幾個(gè)方面

新版GMP對(duì)所有藥品生產(chǎn)廠房（車間）的平面布局主要強(qiáng)調(diào)了以下幾個(gè)方面：

㈠在平面布置上：

⑴各功能區(qū)域設(shè)置應(yīng)密切關(guān)注工藝和潔凈要求（第46條），面積適宜且布局合理（第40條）；

廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)時(shí)要考慮品種或劑型之間的交叉污染問(wèn)題。藥品的特性決定了其制備過(guò)程的要求，而制備過(guò)程的要求決定硬件的設(shè)計(jì)。要結(jié)合產(chǎn)品特性，例如是否易揮發(fā)、是否容易有異味、是否容易造成交叉污染（顆粒、水分等）做評(píng)估，確保不會(huì)帶來(lái)交錯(cuò)污染，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。

⑵中間控制區(qū)的潔凈級(jí)別應(yīng)與車間的潔凈級(jí)別一致且特別要防止其對(duì)潔凈區(qū)造成污染（第56條）。

“中間控制區(qū)”就是中控室。主要做中間產(chǎn)品檢驗(yàn)的。一般情況下車間都會(huì)設(shè)個(gè)中控室的（有些是將中間產(chǎn)品傳出檢驗(yàn)的），因?yàn)橹虚g品檢驗(yàn)會(huì)用到一些試劑，所以應(yīng)特別注意不要對(duì)藥品帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

⑶倉(cāng)庫(kù)面積和空間必須與“產(chǎn)、銷”配套（第57條）。即能保證原輔包材、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品；待驗(yàn)、合格、不合格、退貨或召回各類物料和產(chǎn)品有序的存放。

⑷特殊物料（高活性的物料/產(chǎn)品）及印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)貯存于“安全的區(qū)域”（第59條）。

我個(gè)人理解，這里需要的是“物理隔離”設(shè)施。

⑸對(duì)物料和成品的“接收、發(fā)放和發(fā)運(yùn)區(qū)域”要配置有相應(yīng)輔助設(shè)施（第60條）。

如，倉(cāng)庫(kù)要設(shè)“外包清理間”，以對(duì)到貨物料在進(jìn)入倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)前進(jìn)行必要的外包裝清潔，宜有排風(fēng)，對(duì)倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)保持負(fù)壓；成品發(fā)運(yùn)門口要有可滿足遮擋運(yùn)輸車的雨棚，以保護(hù)產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。物料發(fā)放可視具體情況處理。

⑹不合格、退貨或召回的物料或產(chǎn)品要有物理隔離設(shè)施（第61條）。

在98版GMP第41條就有物料或產(chǎn)品定點(diǎn)放置的規(guī)定，現(xiàn)在新版GMP要求新倉(cāng)庫(kù)設(shè)計(jì)時(shí)就要做到這點(diǎn)。首先,應(yīng)保證隔離區(qū)域內(nèi)的物料或產(chǎn)品不會(huì)與合格區(qū)域內(nèi)的物料或產(chǎn)品混淆，區(qū)域內(nèi)物料或產(chǎn)品不會(huì)被隨意使用，隔離區(qū)是有效的（不放置在隔離區(qū)的待驗(yàn)物料可以貼待驗(yàn)證,與合格物料以示區(qū)別）。

新版GMP還指出“如果采用其他方法替代物理隔離，則該方法應(yīng)當(dāng)具有同等的安全性”。

⑺物料取樣宜單獨(dú)設(shè)區(qū)，其潔凈度級(jí)別與生產(chǎn)要求一致。有些情況下，也可在其他區(qū)域（如車間）或采用其他方式（如取樣車）取樣。特別注意無(wú)菌藥品取樣室應(yīng)有相應(yīng)的人凈、物凈設(shè)施（第62條）。

對(duì)于無(wú)菌制劑而言，取樣間或取樣操作不宜在生產(chǎn)區(qū)。因?yàn)樾掳鍳MP一個(gè)原則是保證進(jìn)入B級(jí)區(qū)或C級(jí)區(qū)的所有物品都是無(wú)菌的。原輔料未經(jīng)檢驗(yàn)直接進(jìn)入該區(qū)違背此原則，是有風(fēng)險(xiǎn)的。

采用帶百級(jí)取樣車取代取樣室的做法，對(duì)于無(wú)菌制劑是絕對(duì)不可以的，必須在原料庫(kù)設(shè)置取樣間。因?yàn)閷?duì)于無(wú)菌制劑生產(chǎn)所用的原料藥，不經(jīng)過(guò)人凈、物凈直接進(jìn)入A級(jí)區(qū)，不但污染了A級(jí)區(qū)，還對(duì)在A級(jí)區(qū)的操作及被取樣產(chǎn)品帶來(lái)染菌的風(fēng)險(xiǎn)。

⑻實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用途，……，應(yīng)當(dāng)有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存（第64條）。

要根據(jù)企業(yè)的規(guī)模，產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和檢測(cè)的項(xiàng)目，檢品的總量等進(jìn)行檢驗(yàn)室的規(guī)劃和設(shè)計(jì)。藥品檢驗(yàn)室一般包括理化檢驗(yàn)室、儀器分析室、微生物檢驗(yàn)室、高溫試驗(yàn)室、留樣觀察室、包裝材料檢驗(yàn)室、儀器標(biāo)化室、潔具清洗室、試劑存放間、辦公室、記錄整理室和資料室等。

其中，儀器分析室包括普通儀器和精密儀器室；微生物檢驗(yàn)室包括微生物限度檢查室、無(wú)菌檢查室、陽(yáng)性對(duì)照間、效價(jià)檢測(cè)室、準(zhǔn)備室和洗衣房；理化檢驗(yàn)室包括樣品前處理，標(biāo)準(zhǔn)溶液配制和標(biāo)化；試劑存放間包括普通試劑和特殊試劑存放；留樣觀察室包括常溫留樣和陰涼存放。

另外，要考慮空調(diào)、通風(fēng)、電氣、給排水、消防設(shè)施、防護(hù)設(shè)施、試驗(yàn)臺(tái)和試驗(yàn)柜等。

其中，值得注意的是微生物檢測(cè)室的配套設(shè)施，例如，洗衣設(shè)施，因?yàn)榘凑誈MP的要求在C級(jí)(原來(lái)的萬(wàn)級(jí))背景下的著裝須在同等條件下清潔和整理，而這樣的背景下又不鼓勵(lì)設(shè)置地漏，那么排水就會(huì)成為一個(gè)問(wèn)題，這個(gè)問(wèn)題經(jīng)常被忽略；再如傳遞窗內(nèi)消毒的設(shè)施也常常被忽略，安裝紫外燈或者其他方法，一定要事先考慮。另外，像理化實(shí)驗(yàn)室的排水管的材質(zhì)、孔徑、連接方式，儀器分析室的溫濕度控制方法，實(shí)驗(yàn)臺(tái)、試劑柜的耐高溫、耐腐蝕、通風(fēng)等也要統(tǒng)籌考慮。

⑼B級(jí)潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作（附錄1第27條）。

這是98版GMP未強(qiáng)調(diào)過(guò)的，我個(gè)人理解這可能是為了便于從區(qū)外能觀察，和及時(shí)發(fā)現(xiàn)區(qū)內(nèi)的問(wèn)題。

㈡在區(qū)域劃分上：

⑴要綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性（第46條－①）。

高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品）等特殊性質(zhì)的藥品，必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備（第46條－②）。

β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)（第46條－③）

在廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)時(shí)要考慮品種或劑型之間的交叉污染問(wèn)題。藥品的特性決定了其制備過(guò)程的要求，而制備過(guò)程的要求決定硬件的設(shè)計(jì)。

比如廠房的共用可行性評(píng)估：

藥品特性-青霉素類等高致敏藥品必須使用獨(dú)立的廠房和設(shè)施，分裝室應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品必須使用專用設(shè)備和獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)格分開(kāi)。

避孕藥品的生產(chǎn)廠房應(yīng)與其他藥品生產(chǎn)廠房分開(kāi)并裝專門的空氣凈化系統(tǒng)。生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品應(yīng)避免與其他藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)；不可避免時(shí)，應(yīng)采用有效的防護(hù)措施和必要的驗(yàn)證。放射性藥品的生產(chǎn)、包裝和儲(chǔ)存應(yīng)使用專門的、安全的設(shè)備，生產(chǎn)區(qū)排出的空氣不應(yīng)循環(huán)使用，排氣中應(yīng)避免含有放射性微粒，要符合國(guó)家關(guān)于輻射防護(hù)的要求與規(guī)定。

生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌種、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強(qiáng)毒性與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗、人血制品、預(yù)防制品等的加工或灌裝，不得同時(shí)在同一生產(chǎn)廠房?jī)?nèi)進(jìn)行，其貯存要嚴(yán)格分開(kāi)。不同種類的活疫苗的處理及灌裝應(yīng)彼此分開(kāi)。強(qiáng)毒微生物及芽孢菌制品的區(qū)域與相鄰區(qū)域應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓，并有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。

中藥材的前處理、提取、濃縮以及動(dòng)物臟器、組織的洗滌或處理等生產(chǎn)操作，必須與其制劑生產(chǎn)嚴(yán)格分開(kāi)。中藥材的蒸、炒、煅等炮制操作應(yīng)有良好的通風(fēng)、除煙、除塵、降溫設(shè)施。篩選、切片、粉碎等操作應(yīng)有有效的除塵、排風(fēng)設(shè)施。

外用藥與腔道用藥是否可以用一條線，需經(jīng)過(guò)科學(xué)評(píng)估，并與上級(jí)藥監(jiān)部門的藥品認(rèn)證中心有關(guān)人員進(jìn)行認(rèn)真探討和溝通。

⑵質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。不同用途的實(shí)驗(yàn)室，如生物檢定、微生物和放射性同位素室宜彼此分開(kāi)（第63條）。

⑶實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房應(yīng)設(shè)置于最小風(fēng)頻上風(fēng)向，必須遠(yuǎn)離其他區(qū)域，嚴(yán)格分開(kāi)（第67條）。

⑷盥洗室必須通過(guò)緩沖室與生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)相連（第69條）。

⑸維修間應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。如只能在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，應(yīng)有壓差和氣流隔阻（第70條）。

⑹中藥標(biāo)本室應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)（附錄5第16條）。

㈢在防止交叉污染上：

⑴廠房、設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)能夠有效防止昆蟲(chóng)或其它動(dòng)物進(jìn)入。必要時(shí)配置滅蚊燈、紗窗、紗門、擋鼠板等（第46條）。

⑵生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)當(dāng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道（第44條）。

即在廠房設(shè)計(jì)中，要考慮“人流”的合理性，對(duì)廠房人流要有控制的措施，必要時(shí)要有門禁設(shè)計(jì)。

⑶藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品（第46條－⑥）。

食品與藥品欲共用同一條生產(chǎn)線時(shí)，一定要有充分的數(shù)據(jù)證明產(chǎn)品之間不存在任何交叉污染的可能，因?yàn)閺陌踩钥紤]，食品的安全性應(yīng)該要求更高。保健品不可與藥品共線（是藥三分毒）。

⑷生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)的空間和面積大小，應(yīng)以確保設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品有序地定位、存放為度（第47條）。

⑸藥品包裝的廠房或區(qū)域應(yīng)按操作順序合理設(shè)計(jì)和布局，如同一區(qū)域內(nèi)有數(shù)條包裝線，應(yīng)當(dāng)有隔離措施。有效的隔離措施首先應(yīng)能有效防止人員的穿越（第54條）。

⑹要有平面上設(shè)置的，妥善保存不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的隔離區(qū)（第131條）。我個(gè)人理解，應(yīng)是物理隔離（是不能輕易拿到的）。比如，至少應(yīng)弄個(gè)一定高度的柵欄圍起來(lái)，上鎖。

⑺宜在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品（第197條－①）；不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒(méi)有發(fā)生混淆或交叉污染的可能（第188條）。

即，能分區(qū)先分區(qū)，不能分區(qū)則采用階段性生產(chǎn)方式（第197條－②），對(duì)于沒(méi)有發(fā)生混淆或交叉污染的可能性的確認(rèn)，應(yīng)有驗(yàn)證。

最典型的是配料,滅菌.都是多個(gè)設(shè)備在一個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)所.而生產(chǎn)是連續(xù)的,如果一定要執(zhí)行一個(gè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)不能同時(shí)有兩個(gè)批,意味著中間必須停較長(zhǎng)的時(shí)間.

新GMP在生產(chǎn)管理這一章強(qiáng)調(diào),在分隔的區(qū)域生產(chǎn)不同品種的藥品,主要是講對(duì)不同品種.采用階段性生產(chǎn)方式，也是為了防止不同品種的交叉污染。對(duì)于同品種不同的批強(qiáng)調(diào)的是清場(chǎng)。對(duì)清場(chǎng)而言,清場(chǎng)的對(duì)象不一定是一個(gè)房間,可以是一個(gè)房間的某一個(gè)區(qū)(當(dāng)然應(yīng)該有比較顯著的分區(qū)標(biāo)識(shí)及相應(yīng)的管理措施)。

“階段性生產(chǎn)方式”用于區(qū)別連續(xù)性生產(chǎn)，生產(chǎn)過(guò)程中需要有停頓的時(shí)間，批與批之間，不同的產(chǎn)品之間，這樣的話可防止產(chǎn)品的交叉污染的發(fā)生。

當(dāng)然，設(shè)備表面殘留物以及操作人員工作服有可能不受控制地釋放塵埃、氣體、蒸汽、噴濺物或生物體，從而導(dǎo)致偶發(fā)性的交叉污染，所以空氣凈化不是唯一條件，還應(yīng)當(dāng)重視各種表面的清潔和消毒。

⑻無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過(guò)氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)……（附錄1第5條）。

WHO的GMP對(duì)氣鎖間（也譯為“氣閘室”）的定義是“指具有兩扇門的密封空間，設(shè)置于兩個(gè)或幾個(gè)房間之間，例如不同潔凈級(jí)別的房間。其目的是在有人需要出入這些房間時(shí)，氣閘可把各房間之間的氣流加以控制。氣鎖間就分別按人用及物用設(shè)計(jì)使用”。

新版GMP對(duì)氣鎖間的定義是“設(shè)置于兩個(gè)或數(shù)個(gè)房間之間（如不同潔凈度級(jí)別的房間之間）的具有兩扇或多扇門的隔離空間。設(shè)置氣鎖間的目的是在人員或物料出入時(shí)，對(duì)氣流進(jìn)行控制。氣鎖間有人員氣鎖間和物料氣鎖間”。

可見(jiàn)，氣鎖間是一間門可聯(lián)鎖不能同時(shí)開(kāi)啟的房間。

⑼高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完成。……無(wú)菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級(jí)潔凈區(qū)（附錄1第14條）。

⑽無(wú)菌生產(chǎn)的A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏（附錄1第29條）。

⑾軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨(dú)設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有不利影響（附錄1第35條）。新版GMP討論——“清場(chǎng)”清場(chǎng)是一項(xiàng)每家制藥企業(yè)在藥品生產(chǎn)時(shí)必做的工作。但真正搞徹底搞明白的人，我不知道有多少？以下是我的一些觀點(diǎn)，望大家能參與討論。一、與“清場(chǎng)”有關(guān)的法規(guī)條款：98版GMP第73條：“每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng)。清場(chǎng)記錄內(nèi)容包括：工序、品名、生產(chǎn)批號(hào)、清場(chǎng)日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場(chǎng)負(fù)責(zé)人及復(fù)查人（未明確為QA）簽名。清場(chǎng)記錄納入批生產(chǎn)記錄”。新版GMP第194條：“每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場(chǎng)，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒(méi)有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開(kāi)始前，應(yīng)當(dāng)對(duì)前次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)。”本條為98版完善條款。明確提出每次生產(chǎn)結(jié)束后的清場(chǎng)要求、內(nèi)容，以及再次生產(chǎn)前對(duì)上次清場(chǎng)情況的確認(rèn)。新版GMP第201條：“每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng)，并填寫(xiě)清場(chǎng)記錄。清場(chǎng)記錄內(nèi)容包括：操作間編號(hào)、產(chǎn)品名稱、批號(hào)、生產(chǎn)工序、清場(chǎng)日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場(chǎng)負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場(chǎng)記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn)記錄?！北緱l為98版完善條款。與舊版GMP基本相同，只對(duì)清場(chǎng)記錄增加了“操作間編號(hào)”的內(nèi)容。進(jìn)一步明確了每一生產(chǎn)階段結(jié)束，必須清場(chǎng)；由操作者負(fù)責(zé)并填寫(xiě)記錄；清場(chǎng)記錄內(nèi)容為：操作間編號(hào)、品名、批號(hào)、工序、清場(chǎng)日期、清場(chǎng)檢查項(xiàng)目/結(jié)果、清場(chǎng)負(fù)責(zé)人、清場(chǎng)復(fù)核人（未明確為QA）；清場(chǎng)記錄納入批生產(chǎn)記錄。新版GMP第203條：“包裝開(kāi)始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保工作場(chǎng)所、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無(wú)上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無(wú)關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄?！北緱l為新增條款。包裝前檢查內(nèi)容包括：場(chǎng)所、包裝線、印刷機(jī)用其他設(shè)備均已處于已清待用關(guān)態(tài)；無(wú)閑雜物品：包裝現(xiàn)場(chǎng)已無(wú)上批遺留的產(chǎn)品、文件和與本批產(chǎn)品包裝無(wú)關(guān)物料。包裝前的檢查結(jié)果有記錄。二、“清場(chǎng)”的時(shí)間問(wèn)題從98版GMP第73條、新版GMP第194條和第201條可以看出：生產(chǎn)工序的清場(chǎng)要在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行。而在新版GMP第203條中：雖對(duì)包裝工序只強(qiáng)調(diào)了包裝前的檢查，但這個(gè)檢查也是建立在前一批包裝結(jié)束后進(jìn)行了清場(chǎng)基礎(chǔ)上的，不能理解為不用清場(chǎng)。清場(chǎng)結(jié)束后應(yīng)掛上“已清場(chǎng)”標(biāo)示（我個(gè)人認(rèn)為也可以是清場(chǎng)記錄副本）且非授權(quán)人不得再進(jìn)入。清場(chǎng)結(jié)束至操作開(kāi)始這段時(shí)間不可太長(zhǎng)。這個(gè)時(shí)間間隔需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證來(lái)確定。三、“清場(chǎng)”的人員問(wèn)題我個(gè)人認(rèn)為，清場(chǎng)完全不同于“大掃除”。尤其是無(wú)菌制劑，應(yīng)該由有豐富生產(chǎn)經(jīng)歷且經(jīng)專門培訓(xùn)并考核合格的人員方可被授權(quán)進(jìn)行清場(chǎng)及清場(chǎng)檢查，清場(chǎng)并非參與人員越多越好。有關(guān)部門可授權(quán)工段長(zhǎng)進(jìn)行培訓(xùn)和考核，培訓(xùn)考試合格者才有進(jìn)行的清場(chǎng)資格，才有進(jìn)行清場(chǎng)檢查和發(fā)放清場(chǎng)合格證的權(quán)力。潔凈區(qū)清場(chǎng)及清場(chǎng)檢查不得由同一人擔(dān)任。質(zhì)保部有關(guān)人員應(yīng)定期參加清場(chǎng)，以評(píng)價(jià)清場(chǎng)的有效性。實(shí)際執(zhí)行中可采用由中控人員定期與車間內(nèi)的清場(chǎng)檢查人員共同進(jìn)行清場(chǎng)檢查的形式。以上操作適用于無(wú)菌制劑。人是藥品及藥品生產(chǎn)環(huán)境最大的污染源。在無(wú)菌藥品生產(chǎn)中，潔凈級(jí)別越高的生產(chǎn)區(qū)，進(jìn)入的人員越少越好。所以，其清場(chǎng)檢查由本區(qū)中控人員負(fù)責(zé)，發(fā)放清場(chǎng)合格證為妥，未必一定要派一個(gè)QA進(jìn)入潔凈區(qū)進(jìn)行清場(chǎng)檢查。若為非無(wú)菌制劑，可以由QA進(jìn)行清場(chǎng)檢查，發(fā)放清場(chǎng)合格證。四、“清場(chǎng)”的工作內(nèi)容㈠清除：清除下一操作無(wú)關(guān)的文件、器具、產(chǎn)品（包括成品、半成品、樣品或廢品）、包裝材料等剩余物料。㈡清潔：按規(guī)定要求用不同的工藝用水清洗、擦拭。包括現(xiàn)場(chǎng)的地面、墻面、設(shè)備表面、容器、生產(chǎn)工具表面等等。㈢消毒（滅菌）：對(duì)需要用消毒液消毒的設(shè)備、器具等進(jìn)行消毒。無(wú)菌制劑生產(chǎn)中需要滅菌的按規(guī)定滅菌。五、“清場(chǎng)”的程序由授權(quán)清場(chǎng)人員負(fù)責(zé)依據(jù)清場(chǎng)SOP進(jìn)行清場(chǎng)，由清場(chǎng)檢查人員進(jìn)行獨(dú)立的復(fù)查。清場(chǎng)人員及清場(chǎng)檢查人員均需在相應(yīng)清場(chǎng)清單上簽名。若清場(chǎng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了任何不應(yīng)出現(xiàn)的產(chǎn)品或包裝材料等，必須立即移走，同時(shí)書(shū)面報(bào)告生產(chǎn)經(jīng)理和質(zhì)保部。這些報(bào)告可為內(nèi)部審計(jì)提供資料。六、“清場(chǎng)”的檢查無(wú)菌制劑的清場(chǎng)檢查，清場(chǎng)合格證發(fā)放由本區(qū)中控人員負(fù)責(zé)；非無(wú)菌制劑由QA進(jìn)行清場(chǎng)檢查，發(fā)放清場(chǎng)合格證。清場(chǎng)檢查包括生產(chǎn)（或包裝）前對(duì)上次清場(chǎng)結(jié)果的操作前清場(chǎng)確認(rèn)和本批生產(chǎn)（或包裝）完成后的清場(chǎng)檢查。操作前清場(chǎng)確認(rèn)（也可叫檢查）上批的清場(chǎng)情況，是否有上次操作后的遺留物料和上次清場(chǎng)合格證等（應(yīng)有生產(chǎn)前準(zhǔn)備的檢查記錄）；清場(chǎng)檢查是檢查本次操作完成后的清場(chǎng)結(jié)果，不能遺留本次操作的物料等，并出具本次清場(chǎng)合格證（應(yīng)有清場(chǎng)記錄）。也因此操作記錄中會(huì)有上次清場(chǎng)合格證的副本和本操作清場(chǎng)合格證正本。清場(chǎng)有效期一般為三天（需驗(yàn)證確定），當(dāng)?shù)谌扉_(kāi)始生產(chǎn)時(shí)是不需清場(chǎng)的；但當(dāng)?shù)谌毂竟ば蛏形瓷a(chǎn)，則第四天生產(chǎn)前需要重新清場(chǎng)，而且批記錄里還應(yīng)附上新的清場(chǎng)合格證。七、清場(chǎng)記錄如何納入批記錄—關(guān)于“清場(chǎng)合格證”的思考清場(chǎng)完成由現(xiàn)場(chǎng)QA或經(jīng)授權(quán)的中控人員發(fā)放清場(chǎng)合格證。

清場(chǎng)合格證正本附入本批生產(chǎn)記錄，為工序生產(chǎn)結(jié)束清場(chǎng)憑證；副本放現(xiàn)場(chǎng)，附入下批次本工序批生產(chǎn)記錄，作為準(zhǔn)予生產(chǎn)憑據(jù)。清場(chǎng)記錄作為輔助記錄按時(shí)間順序另存檔備查。98版和2010版GMP中沒(méi)有一個(gè)地方提到有清場(chǎng)合格證。清場(chǎng)合格證都是因?yàn)?6年、2003年GMP實(shí)施指南中都有清場(chǎng)合格證正副本的樣張，好多企業(yè)都受這個(gè)的影響。清場(chǎng)合格證可能純屬“中國(guó)特色”的產(chǎn)物，而2010版的GMP采用的是歐盟的GMP內(nèi)容，我認(rèn)為應(yīng)當(dāng)跳出原來(lái)的圈子。有清場(chǎng)記錄即可，為了照顧實(shí)際使用，可采用清場(chǎng)記錄的副本，作為證明操作間已清場(chǎng)的標(biāo)識(shí)。

不論清場(chǎng)記錄還是合格證，檢查確認(rèn)必須有QA或中控人員確認(rèn)，即起到清場(chǎng)合格的作用。這樣其實(shí)就可以了。八、關(guān)于“大清場(chǎng)與小清場(chǎng)”前幾年，在國(guó)內(nèi)內(nèi)制藥行業(yè)里有“大清場(chǎng)”和“小清場(chǎng)”的提法。按照英文原文：MAJORCLEANING，MINORCLEANING，較準(zhǔn)確的定義是徹底清場(chǎng)和簡(jiǎn)單清場(chǎng)。同產(chǎn)品簡(jiǎn)單清場(chǎng)，若干批后即使不換產(chǎn)品也需徹底清場(chǎng)，另外有不合格品產(chǎn)生時(shí)，也需要徹底清場(chǎng)。特別提醒：清場(chǎng)效果的驗(yàn)證一般是針對(duì)徹底清場(chǎng)，因?yàn)轵?yàn)證的目的是保證上一產(chǎn)品對(duì)下一產(chǎn)品的殘留在允許的范圍內(nèi)。首先，大輸液、針劑等直接進(jìn)入血液的特殊制劑，不存在大小清場(chǎng)問(wèn)題，每批產(chǎn)品都要徹底清場(chǎng)（即大清場(chǎng)）。在非無(wú)菌制劑生產(chǎn)中，簡(jiǎn)單清場(chǎng)（即小清場(chǎng)）只在同一種產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行，也沒(méi)有必要把廠房全部沖洗、清潔一遍，而徹底清場(chǎng)（即大清場(chǎng)）就是進(jìn)行徹底的清場(chǎng)。我個(gè)人認(rèn)為普通制劑企業(yè)還是應(yīng)該區(qū)分大小清場(chǎng)，避免不必要的浪費(fèi)。大多非無(wú)菌制劑生產(chǎn)企業(yè)同品種、不同批號(hào)生產(chǎn)一周以內(nèi)，每日小清場(chǎng)。換品種或同品種不同批號(hào)連續(xù)生產(chǎn)一周后、停產(chǎn)三天以上要大清場(chǎng)。注：前幾天看到群里有同行探討“大清場(chǎng)與小清場(chǎng)”的問(wèn)題，今天不太忙，就“清場(chǎng)”這個(gè)話題談了自已的看法。其中有兩個(gè)問(wèn)題需同行明示：⑴“清場(chǎng)合格證”是否必須有？在國(guó)外制藥行業(yè)里是否也存在這個(gè)東東？⑵無(wú)菌菌制劑清查檢查（包括清場(chǎng)合格證的發(fā)放）是否必須是QA人員（該文中“無(wú)菌制劑清場(chǎng)檢查和發(fā)放合格證的人員”的觀點(diǎn)，采納鄧海根老師的觀點(diǎn)）？“細(xì)節(jié)是魔鬼！”有許多細(xì)節(jié)問(wèn)題我搞不明白，望大家能積極參與探討。沒(méi)有爭(zhēng)論就沒(méi)有進(jìn)步！新版GMP討論——“關(guān)鍵”“關(guān)鍵”一詞,在新版GMP中屬于常見(jiàn)詞匯之一。如關(guān)鍵人員、關(guān)鍵物料、關(guān)鍵設(shè)施、關(guān)鍵設(shè)備、關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵偏差等等。

針對(duì)以上這些“關(guān)鍵”，本人想談?wù)勛砸训乃伎己徒庾x（均為一家之言）。

一、關(guān)鍵人員

關(guān)鍵人員：新版GMP第三章機(jī)構(gòu)與人員的第二節(jié)第二十條中特別指出“關(guān)鍵人員至少應(yīng)包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人”。以上人員的變更要到藥監(jiān)部門備案同意才行。

當(dāng)然在企業(yè)內(nèi)部，關(guān)鍵人員也涵蓋各部門及崗位上的主要責(zé)任人。

關(guān)鍵人員必須是公司全職人員，要簽訂有勞動(dòng)合同。新版GMP除“企業(yè)負(fù)責(zé)人”外，從學(xué)歷、技術(shù)職稱、工作經(jīng)驗(yàn)方面對(duì)其他關(guān)鍵人員的資格要有明確要求；從GMP文件上要對(duì)關(guān)鍵人員的職責(zé)要做出明確規(guī)定。

新版GMP首次明確企業(yè)負(fù)責(zé)人是藥品質(zhì)量的主要負(fù)責(zé)人，而且對(duì)學(xué)歷、職稱、制藥工作經(jīng)驗(yàn)等均無(wú)要求，充分體現(xiàn)了中國(guó)特色。這與歐盟（EU）、藥品監(jiān)察檢查合作計(jì)劃（PIC/S）和世界衛(wèi)生級(jí)織（WHO）等組織未將企業(yè)負(fù)責(zé)人作為關(guān)鍵人員有所區(qū)別，這也符合我國(guó)具體國(guó)情。目的是盡可能避免企業(yè)負(fù)責(zé)人既不按相關(guān)法律辦事，又采取各種手段和方式借口逃避法律責(zé)任。

另外，新版GMP第二百三十七條還特別強(qiáng)調(diào)，關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。二、關(guān)鍵物料

關(guān)鍵的物料：是指其質(zhì)量出了問(wèn)題，整批產(chǎn)品的質(zhì)量就會(huì)出問(wèn)題的物料（如制劑生產(chǎn)中所用的原料藥，對(duì)制劑產(chǎn)品質(zhì)量有重大影響的輔料）。

哪些物料屬于關(guān)鍵物料，應(yīng)該是在產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中確定了的。

我分析認(rèn)為，關(guān)鍵物料也就是GMP中所說(shuō)的主要物料。公司應(yīng)當(dāng)有一個(gè)針對(duì)物料供應(yīng)商的評(píng)估體系。新版GMP中除了要求企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)所有物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案（第二百六十五條）外，還特別在第二百六十三條強(qiáng)調(diào)了“質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)與主要物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，在協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確雙方所承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任”。

由于第二百六十五條是在第二百六十三條之后，因此可以這么理解：企業(yè)必須與主要（關(guān)鍵）物料供應(yīng)商（有合格供應(yīng)商以及備用供應(yīng)商）簽訂質(zhì)量協(xié)議，當(dāng)然這些主要（關(guān)鍵）物料的每家供應(yīng)商的檔案中必須包括質(zhì)量協(xié)議了。而不是與所有的物料供應(yīng)商都必須簽訂質(zhì)量協(xié)議（當(dāng)然企業(yè)與所有的物料供應(yīng)商都簽訂質(zhì)量協(xié)議是最好的）。

在新版GMP第二百六十四條中強(qiáng)調(diào)了“質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期對(duì)物料供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估或現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)，回顧分析物料質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時(shí)，還應(yīng)當(dāng)盡快進(jìn)行相關(guān)的現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)”。

這里明確了“關(guān)鍵因素改變”，是指物料生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)條件、生產(chǎn)工藝、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法發(fā)生改變。

最后強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)，如果一個(gè)關(guān)鍵物料的供應(yīng)商不是該原料生產(chǎn)者(例如是經(jīng)營(yíng)單位),那么該關(guān)鍵原料生產(chǎn)者的名稱和地址應(yīng)該被知曉，以便于追溯。三、關(guān)鍵設(shè)施

藥品生產(chǎn)中涉及的設(shè)施主要有：空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、防塵捕塵設(shè)施、洗滌與衛(wèi)生設(shè)施、防昆蟲(chóng)和動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施、電器設(shè)施、安全設(shè)施、防靜電、震動(dòng)、潮濕或其他外界影響的設(shè)施，這些設(shè)施會(huì)直接或間接影響藥品質(zhì)量。關(guān)鍵設(shè)施：是指與能夠直接影響藥品質(zhì)量的設(shè)施。

制藥生產(chǎn)中最關(guān)鍵的設(shè)施是潔凈設(shè)施（空氣凈化系統(tǒng)）和制水設(shè)施（工藝制水系統(tǒng)）。

新版GMP第四十八條對(duì)關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計(jì)原則進(jìn)行了調(diào)整。潔凈等級(jí)分級(jí)采用了WHO分級(jí)方式，標(biāo)準(zhǔn)采用ISO14644標(biāo)準(zhǔn)；規(guī)定不同潔凈等級(jí)之間的直接壓差不低于10pa。對(duì)潔凈區(qū)域的溫濕度，不再設(shè)定具體的數(shù)值要求。只是說(shuō)“必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取保粗灰袎翰罹涂梢粤恕?/p>

新版GMP取消了捕塵設(shè)施的硬性規(guī)定（見(jiàn)新版GMP第五十三條）。

在空氣凈化系統(tǒng)中，更換送回風(fēng)管、高效過(guò)濾器；改變空調(diào)箱風(fēng)量；改變凈化區(qū)域或面積；改變溫濕度控制設(shè)施。必要時(shí)均應(yīng)經(jīng)藥監(jiān)部門備案同意或進(jìn)行必要的告知。

在工藝用水系統(tǒng)中，改變工藝用水制備、儲(chǔ)存設(shè)施；改變儲(chǔ)罐和輸送管道的材質(zhì)；改變分配管路。必要時(shí)均應(yīng)經(jīng)藥監(jiān)部門備案同意。

所有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的公用設(shè)施（即：水、蒸汽、氣體、壓縮空氣和加熱、通風(fēng)及凈化空調(diào)）都應(yīng)當(dāng)被確認(rèn)，并進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)，超出限度時(shí)應(yīng)采取措施。應(yīng)當(dāng)有這些設(shè)施系統(tǒng)的圖紙。

四、關(guān)鍵設(shè)備

關(guān)鍵設(shè)備：是指所有可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生直接影響的設(shè)備。

對(duì)于確保中間體/中間產(chǎn)品或藥品質(zhì)量的控制、稱量、測(cè)量、監(jiān)測(cè)和檢驗(yàn)的關(guān)鍵設(shè)備，應(yīng)當(dāng)按照書(shū)面程序和已制訂的頻率進(jìn)行校驗(yàn)。

對(duì)關(guān)鍵儀器的校驗(yàn)必須恰當(dāng)，而且能夠防止那些對(duì)微小缺陷所進(jìn)行的不必要的調(diào)查，通常情況下，這種微小缺陷不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，而這種多余的調(diào)查也沒(méi)有太大價(jià)值。

很多企業(yè)會(huì)出現(xiàn)這樣的錯(cuò)誤：即將所有檢驗(yàn)設(shè)備都?xì)w類為關(guān)鍵設(shè)備。對(duì)每一個(gè)設(shè)備都進(jìn)行審核以評(píng)估若是損壞或讀數(shù)錯(cuò)誤會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成怎樣影響。

其實(shí)，我個(gè)人以為可以按照以下標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢驗(yàn)設(shè)備（儀器）進(jìn)行分類：

關(guān)鍵檢測(cè)設(shè)備：用于對(duì)質(zhì)量造成直接影響的關(guān)鍵CPP（關(guān)鍵工藝參數(shù)）或CQA（關(guān)鍵質(zhì)量屬性）控制的檢測(cè)設(shè)備，

一般檢測(cè)設(shè)備：用于對(duì)質(zhì)量造成間接影響或?qū)|(zhì)量沒(méi)有影響的檢測(cè)設(shè)備。

著重對(duì)關(guān)鍵檢驗(yàn)設(shè)備進(jìn)行非常嚴(yán)格的控制，且不能與藥物生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)中所大量使用的其他儀器相混淆。新版GMP第八章文件管理中，第三節(jié)工藝規(guī)程（一百七十條（二）-2）上提到的“關(guān)鍵設(shè)備”，與在第五章設(shè)備第四節(jié)使用和清潔(第八十二條)中提到的“主要生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備”都應(yīng)當(dāng)有明確的操作規(guī)程（如清洗、組裝、校準(zhǔn)、滅菌等）。

關(guān)鍵設(shè)備與主要設(shè)備區(qū)分的原則我認(rèn)為是這樣的：關(guān)鍵設(shè)備與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)，主要設(shè)備與金額相關(guān)。主要設(shè)備包括關(guān)鍵設(shè)備。

在新版GMP第二十四條（三）中，特別指出了確保關(guān)鍵設(shè)備經(jīng)過(guò)確認(rèn)是生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的共同的職責(zé)。

現(xiàn)將關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備列表如下：序號(hào)劑型關(guān)鍵設(shè)備1最終滅菌小容量注射劑潔凈區(qū)域內(nèi)洗瓶、配制、灌封設(shè)備。2最終滅菌大容量注射劑潔凈區(qū)域內(nèi)洗瓶、稀配、膜塞精洗、灌裝、壓塞設(shè)備。3凍干粉針劑、除菌過(guò)濾小容量注射劑潔凈區(qū)域內(nèi)配料、除菌過(guò)濾、灌裝、壓塞、凍干設(shè)備無(wú)菌粉針?lè)盅b潔凈區(qū)域內(nèi)混合、分裝、加塞設(shè)備4口服固體制劑潔凈區(qū)域內(nèi)制粒、干燥、總混、壓片、包衣、膠囊填充、顆粒分裝、內(nèi)包設(shè)備5軟膠囊劑潔凈區(qū)域內(nèi)配料、制丸、揀丸、內(nèi)包設(shè)備6口服液體制劑、外用液體制劑、半固體制劑潔凈區(qū)域內(nèi)配料、灌封設(shè)備7滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑潔凈區(qū)域內(nèi)配料、灌封設(shè)備8生化制品潔凈區(qū)域內(nèi)純化、分篩過(guò)篩、配液、灌裝、凍干、加塞、內(nèi)包設(shè)備9生物制品潔凈區(qū)域內(nèi)洗瓶、細(xì)胞培養(yǎng)、發(fā)酵、分離純化、超濾、配液、灌裝、分裝、凍