侵襲性真菌感染的治療課件

侵襲性真菌感染—治療篇刻不容緩威力非凡侵襲性真菌感染—治療篇侵襲性真菌感染治療策略預防用藥經(jīng)驗性治療搶先治療目標性治療高危患者擬診臨床診斷確診感染過程臨床預防和治療侵襲真菌感染的實用策略中華內(nèi)科雜志。2007;46。侵襲性真菌感染—治療篇早期抗真菌治療可極大改善患者預后12小時后平均死亡率為33.1%?院內(nèi)死亡率(%)*自首次陽性血培養(yǎng)的采集血標本后開始計。?P=0.169一項自2001年1月至2004年12月對157例念珠菌血癥感染患者進行的回顧性隊列研究，比較分析開始抗真菌治療的時間與患者死亡率之間的關(guān)系。2.MorrellMetal.antimicrobAgentsChemother.2005;49:3640-3645.12小時*內(nèi)即開始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率僅為11%超過12小時開始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率可達33%侵襲性真菌感染—治療篇指南關(guān)于治療侵襲性真菌感染的推薦建議侵襲性真菌感染—治療篇2008年IDSA曲霉病治療指南推薦意見3伏立康唑作為治療侵襲性曲霉病的首選用藥伏立康唑是經(jīng)驗性及搶先抗曲霉治療的一線選擇指南推薦伏立康唑用于治療侵襲性真菌感染3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.4.GilbertDNetal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2008.38版熱病關(guān)于曲霉病治療推薦意見4伏立康唑是治療侵襲性曲霉病(IPA)和肺外曲霉病的首選用藥伏立康唑還可用于治療血流動力學不穩(wěn)定感染患者的念珠菌血流感染侵襲性真菌感染—治療篇美國感染病學會-美國公共事業(yè)局臨床指南推薦的分級系統(tǒng)類別，級別定義推薦強度A好的證據(jù)推薦使用B中等證據(jù)推薦使用C證據(jù)不足夠推薦使用證據(jù)質(zhì)量Ⅰ來自≥1項適當?shù)碾S機對照試驗Ⅱ來自≥1項設(shè)計良好的非隨機話試驗；隊列或病例對照分析研究(最好來自>1個中心)；多時間序列或非對照性實驗引人矚目的結(jié)果Ⅲ來自臨床經(jīng)驗、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會報告為依據(jù)的權(quán)威專家意見3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.侵襲性真菌感染—治療篇2008年IDSA曲霉病治療指南推薦曲霉病治療建議感染類型首選藥物替代藥物備注侵襲性肺曲霉病伏立康唑兩性霉素B脂質(zhì)體，兩性霉素B脂質(zhì)復合物，卡泊芬凈，米卡芬凈，泊沙康唑，伊曲康唑基于相關(guān)臨床資料缺乏，聯(lián)合用藥不推薦作為初始治療氣管支氣管曲霉病同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病慢性壞死性肺曲霉病(亞急性侵襲性肺曲霉病)同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病由于慢性壞死性肺曲霉病療程通常要延長數(shù)月，因此口服給藥的三唑類藥物(如伏立康唑和伊曲康唑)優(yōu)于靜脈劑CNS曲霉病同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病在各類侵襲性曲霉病中該感染的死亡率最高其他*同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病*其他包括：侵襲性竇曲霉病、心臟曲霉菌感染(心內(nèi)膜炎、心包炎和心肌炎)、曲霉菌骨髓炎和膿毒性關(guān)節(jié)炎、皮膚曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.侵襲性真菌感染—治療篇2008年IDSA曲霉病治療指南推薦的經(jīng)驗性及搶先抗曲霉治療建議感染類型首選藥物替代藥物備注經(jīng)驗性及搶先抗真菌治療兩性霉素B脂質(zhì)體、卡泊芬凈、伊曲康唑、伏立康唑——搶先治療是經(jīng)驗性抗真菌治療的邏輯延伸，這一概念界定了有侵襲性真菌感染證據(jù)的高危患者(如出現(xiàn)肺浸潤或GM檢測結(jié)果陽性)3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.侵襲性真菌感染—治療篇2008年IDSA曲霉病治療指南關(guān)于侵襲性真菌感染治療療程的建議侵襲性肺曲霉病的治療之少持續(xù)6-12周對于免疫抑制患者，整個免疫抑制期間均應持續(xù)治療并直至病變緩解對于病情穩(wěn)定患者，伏立康唑口服劑型較好的生物利用度有助于侵襲性曲霉感染的長期治療對于此后需免疫抑制治療的侵襲性曲霉病治療成功患者，重新開始抗真菌治療可預防感染復發(fā)IDSA3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.侵襲性真菌感染—治療篇伏立康唑是治療侵襲性真菌感染的一線選擇侵襲性真菌感染—治療篇在早期獲取真菌感染線索后，綜合抗菌譜和抗菌活性、藥代動力學特征、臨床療效及安全性等多方面因素，正確選擇和合理使用抗真菌藥物是成功挽救患者的關(guān)鍵侵襲性真菌感染—治療篇侵襲性真菌發(fā)病率呈顯著增加趨勢150000197919811983198519871989199119931995199719992001500010000150002500075000225000革蘭陰性菌革蘭陽性菌0(年)膿毒血癥患者數(shù)(例)真菌2003年發(fā)表的一項多中心的研究，目的在于分析1979年至200年美國醫(yī)院中膿毒血癥的流行病學。5.Martin

GSetal.NEJM.2003

;348

:1546-1554.在過去的10-15年中，真菌感染的比例增加了近200%侵襲性真菌感染—治療篇非白色念珠菌在念珠菌血癥中所占比例逐年增加6.BassettiMetal.BMCinfectdis.2006;6:21-27.(年)非白色念珠菌在念珠菌血癥中所占比例可達76%一項回顧性研究，分析意大利SanMartinoGenera醫(yī)院ICU中自1999年至2003年182例念珠菌血癥患者的流行病學。在念珠菌血癥中所占比例(%)侵襲性真菌感染—治療篇曲霉感染發(fā)病率呈逐年上升趨勢出院診斷為曲霉病患者比例(例/百萬)(年)7.WarnockDWetal.Jpn.J.Med.Mycol.2007;48:1-12.一項回顧性研究，分析1976年至2002年間美國1875家醫(yī)院出院診斷為曲霉病的患者比例。侵襲性真菌感染—治療篇威凡?廣譜覆蓋念珠菌和曲霉伏立康唑兩性霉素B伊曲康唑卡泊芬凈煙曲霉土曲霉黃曲霉組織胞漿菌屬足放線病菌屬白色念珠菌黑曲霉光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌新型隱球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌鐮刀菌屬曲霉菌屬念珠菌屬8.汪復張嬰元主編。實用抗感染治療學，第一版，北京人民衛(wèi)生出版社2004。侵襲性真菌感染—治療篇威凡?對念珠菌保持強大的抗菌活性抗真菌藥北美(n=784)歐洲(n=336)拉丁美洲(n=277)MIC50(μg/ml)MIC90(μg/ml)MIC50(μg/ml)MIC90(μg/ml)MIC50(μg/ml)MIC90(μg/ml)氟康唑0.5160.5160.58伊曲康唑0.1210.1210.251伏立康唑0.0160.25≤0.0080.250.030.25兩性霉素B1111119.ShawnAMetal.JofClinMicrobiol.2006

;1782-1787.數(shù)據(jù)來源于2003年全球SENTRY念珠菌耐藥性監(jiān)測報告。侵襲性真菌感染—治療篇威凡?對念珠菌保持較高的敏感率念珠菌對抗真菌藥的體外敏感率氟康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素多烯類化合物白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±+++++++近平滑念珠菌+++++++++++(高MIC)+++熱帶念珠菌+++++++++++++++克柔念珠菌—+++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(高MIC)+++葡萄牙念珠菌+++++++++4.GilbertDNetal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2008.侵襲性真菌感染—治療篇威凡?對曲霉保持強大的抗菌活性曲霉菌株數(shù)伏立康唑伊曲康唑兩性霉素BMIC50(μg/ml)MIC90(μg/ml)S*(%)MIC50(μg/ml)MIC90(μg/ml)S*(%)MIC50(μg/ml)MIC90(μg/ml)S*(%)煙曲霉6560.250.59911-277-871-21-296-98黑曲霉510.5-11-266-962236-4511100黃曲霉430.511000.5197-1001262-70雜色曲霉290.5189-951-2233-651280-89土曲霉240.2511000.50.51002225-38*S：敏感率，敏感率判斷標準基于MIC值≤1μg/ml。10.ScottLJetal.Drugs.2007;67(2)

:269-298.侵襲性真菌感染—治療篇威凡?具有強大的組織穿透性11-14威凡?可廣泛滲透入機體組織，穩(wěn)態(tài)濃度下的分布容積為4.6L/Kg15玻璃體：38%房水：53%腦脊液：22%-100%腦組織：200%-300%肺泡/上皮襯液：平均1100%11.ElterTetal.IntJAntimicrobAgents.2006;28:262-265.12.HariprasadSMetal.ArchOphthamol.2004;122:42–47.13.LutsarIetal.ClinInfectDis.2003;37:728-732.14.CapitanoBetal.AntimicrobAgentsChemother2006;50:1878-188015.威凡?產(chǎn)品說明書。

侵襲性真菌感染—治療篇給予推薦負荷劑量(靜脈滴注或口服)后，24小時內(nèi)威凡?血液濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度15.威凡?產(chǎn)品說明書。

侵襲性真菌感染—治療篇靜脈3mg/kg序貫口服200mgbid(n=14)靜脈4mg/kg序貫口服300mgbid(n=7)靜脈5mg/kg序貫口服400mgbid(n=14)靜脈滴注序貫口服571015在臨床指征時，

靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換平均血漿谷濃度(ng/mL)一項由42位健康男性志愿者參加的隨機、雙盲、平行、安慰劑對照研究。15.威凡?產(chǎn)品說明書。16.PurkinsLetal.AntimicrobiAgentsChemothe.2002;46:2546-2553.威凡?口服吸收迅速而完全，給藥后1-2小時達血藥峰濃度；口服后絕對生物利用率達96%15威凡?靜注7天后貫序口服給藥，平均血漿谷濃度保持穩(wěn)定16侵襲性真菌感染—治療篇患者百分比(%)95%CI(10.4-32.9)*P=0.02*12周有效率的95%CI指兩組患者有效率差值的可信區(qū)間。上述結(jié)果來自于迄今為止最大的隨機、對照使用伏立康唑(n=144)和兩性霉素B(n=133)治療12歲以上確診或臨床診斷為侵襲性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首個24小時內(nèi)6mg/kgq12h，隨后4mg/kgq12h，患者接受至少7天靜脈給藥后貫序口服伏立康唑200mgq12h；對照組為兩性霉素B，1-1.5mg/kg/日，計劃療程為12周，如果患者不能耐受初始治療或治療無效，可該應其他市售抗真菌藥。威凡?治療侵襲性曲霉病的療效顯著優(yōu)于兩性霉素B17.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.侵襲性真菌感染—治療篇有效率(%)威凡?治療確診及臨床診斷的侵襲性

曲霉感染患者的臨床有效率均高于兩性霉素B17.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002

;347(6)

:408-415.上述結(jié)果來自于迄今為止最大的隨機、對照使用伏立康唑(n=144)和兩性霉素B(n=133)治療12歲以上確診或臨床診斷為侵襲性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首個24小時內(nèi)6mg/kgq12h，隨后4mg/kgq12h，患者接受至少7天靜脈給藥后貫序口服伏立康唑200mgq12h；對照組為兩性霉素B，1-1.5mg/kg/日，計劃療程為12周，如果患者不能耐受初始治療或治療無效，可該應其他市售抗真菌藥。侵襲性真菌感染—治療篇有效率(%)17.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002

;347(6)

:408-415.威凡?治療粒缺及非粒缺患者侵襲性曲霉感染的有效率顯著高于兩性霉素B上述結(jié)果來自于迄今為止最大的隨機、對照使用伏立康唑(n=144)和兩性霉素B(n=133)治療12歲以上確診或臨床診斷為侵襲性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首個24小時內(nèi)6mg/kgq12h，隨后4mg/kgq12h，患者接受至少7天靜脈給藥后貫序口服伏立康唑200mgq12h；對照組為兩性霉素B，1-1.5mg/kg/日，計劃療程為12周，如果患者不能耐受初始治療或治療無效，可該應其他市售抗真菌藥。侵襲性真菌感染—治療篇威凡?治療肺部及肺外曲霉感染的有效率亦顯著優(yōu)于兩性霉素B17.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002

;347(6)

:408-415.有效率(%)上述結(jié)果來自于迄今為止最大的隨機、對照使用伏立康唑(n=144)和兩性霉素B(n=133)治療12歲以上確診或臨床診斷為侵襲性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首個24小時內(nèi)6mg/kgq12h，隨后4mg/kgq12h，患者接受至少7天靜脈給藥后貫序口服伏立康唑200mgq12h；對照組為兩性霉素B，1-1.5mg/kg/日，計劃療程為12周，如果患者不能耐受初始治療或治療無效，可該應其他市售抗真菌藥。侵襲性真菌感染—治療篇威凡?強效治療急性侵襲性曲霉感染16/11640/11624/116一項對自1994年至1996年的116例急性侵襲性曲霉感染患者進行的開放性、非對照、多中心研究，結(jié)果顯示：伏立康唑治療急性侵襲性曲霉感染療效卓越。用法：伏立康唑首日6mg/kgq12hiv,隨后3mg/kgq12hiv,治療6-27天，隨后換用200mgq12hpo治療至24周。18.DenningDWetal.ClinicalInfectiousDiseases.2002;34:563–71.有效率(%)侵襲性真菌感染—治療篇威凡?治療亞急性曲霉感染及慢性肺曲霉病療效卓越完全有效部分有效病情穩(wěn)定部分有效病情穩(wěn)定亞急性曲霉感染慢性肺曲霉病3/216/217/2110/152/15一項自1993年7月至1995年11月歐洲12家研究中心的36例亞急性侵襲性曲霉感染及慢性肺曲霉病患者進行的開放性、非對照、多中心研究，目的在于評價伏立康唑的療效及安全性。用法：伏立康唑200mgq12h治療24周。百分比(%)19.SambatakouHetal.TheAmericanJournalofMedicine.2006;119:e17-e24.侵襲性真菌感染—治療篇威凡?治療念珠菌血癥的臨床有效率與

兩性霉素B序貫氟康唑相當伏立康唑(n=248)兩性霉素B序貫氟康唑(n=122)P>0.05上述結(jié)果來自一項對422例患者進行的隨機、對照、前瞻性研究，目的在于評價伏立康唑與兩性霉素B序貫氟康唑治療非中性粒細胞減少的念珠菌血癥患者的臨床有效率。結(jié)果顯示：威凡?治療侵襲性念珠菌感染療效卓越。用法：伏立康唑(n=248)：初始劑量6mg/kg，Bid，第一天；3mg/kg，Bid，第2-3天；3天后換為口服，200mg，Bid；兩性霉素B-氟康唑(n=122)：兩性霉素B0.7-1.0mg/kg/日，治療至少3天但不超過7天后換用氟康唑口服，400mg/日.最后一次血培養(yǎng)陽性后至少治療2周，最長療程8周；治療結(jié)束后觀察12周。20.KullbergBJetal.Lancet.2005;366:1435-1442.有效率(%)侵襲性真菌感染—治療篇P=0.03212/3624/457/2110/1917/531/161/40/1威凡?治療非白色念珠菌感染的療效卓越20.KullbergBJetal.Lancet.2005;366:1435-1442.有效率(%)伏立康唑(n=248)兩性霉素B序貫氟康唑(n=122)上述結(jié)果來自一項對422例患者進行的隨機、對照、前瞻性研究，目的在于評價伏立康唑與兩性霉素B序貫氟康唑治療非中性粒細胞減少的念珠菌血癥患者的臨床有效率。結(jié)果顯示：威凡?治療侵襲性念珠菌感染療效卓越。用法：伏立康唑(n=248)：初始劑量6mg/kg，Bid，第一天；3mg/kg，Bid，第2-3天；3天后換為口服，200mg，Bid；兩性霉素B-氟康唑(n=122)：兩性霉素B0.7-1.0mg/kg/日，治療至少3天但不超過7天后換用氟康唑口服，400mg/日.最后一次血培養(yǎng)陽性后至少治療2周，最長療程8周；治療結(jié)束后觀察12周。侵襲性真菌感染—治療篇威凡?治療難治性念珠菌*感染療效顯著總體有效率?念珠菌血癥播散性念珠菌感染其它侵襲性念珠菌感染*標準抗真菌治療7天后臨床反應不佳。?包括完全或部分有效。一項對49例接受補救治療的侵襲性念珠菌病患者的匯總分析結(jié)果。21/4911/4917/4927/4921.PerfectJRetal.ClinInfectDis.2003

;36

:1122-1131.有效率(%)侵襲性真菌感染—治療篇威凡?治療某些少見侵襲性真菌感染

具有同樣卓越的療效5/113/102/439/72一項對72例其他真菌感染性疾病進行的研究，目的在于分析伏立康唑治療某些少見真菌感染的療效及安全性。21.PerfectJRetal.ClinInfectDis.2003

;36

:1122-1131.有效率(%)侵襲性真菌感染—治療篇威凡?有效治療重癥患者侵襲性真菌感染30/13035/130一項對自2003年2月1日至2004年1月31日西班牙21家醫(yī)院ICU中的130例侵襲性真菌感染患者給予伏立康唑進行治療的開放、非對照研究。目的在于評價伏立康唑治療重癥患者真菌感染的療效及安全性。22.ALVAREZ-LERMAF.etal.JournalofChemotherapy.2005;17:417-427.有效率(%)威凡?治療重癥患者真菌感染的有效率可達50%侵襲性真菌感染—治療篇29/527/165/137/106/94/425/434/9一項自1994年至200年對52例因無法耐受其他抗真菌藥或其他抗真菌藥無效或不耐受使用伏立康唑治療的侵襲性念珠菌感染患者進行的研究。威凡?對既往抗真菌治療無效或不耐受的

侵襲性真菌感染患者仍有效致病菌既往接受三唑類治療23.Ostrosky-ZelchnerLetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2003

;22

:651-655.有效率(%)侵襲性真菌感染—治療篇威凡?治療侵襲性真菌感染的患者死亡率

低于其他抗真菌藥侵襲性曲霉感染導致死亡的概率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.07306090120150180210240270300330365確診為侵襲性曲霉感染后時間(天)其它抗真菌藥(n=176)伏立康唑

(n=54)P=0.03一項對自1990年1月1日至2004年12月31日造血干細胞移植患者中確診或擬診為侵襲性曲霉感染患者進行的研究。比較初始接受伏立康唑與未接受伏立康唑治療的患者死亡率。數(shù)據(jù)來源于前瞻性研究和回顧性臨床綜述結(jié)果。24.Uptonaetal.ClinInfectDis.2007;44:531-540.侵襲性真菌感染—治療篇總體情況：在治療試驗中最為常見的不良事件(所有原因)為視覺障礙、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血癥、周圍性水腫、腹痛、肝功能檢驗值增高以及呼吸系統(tǒng)異常15.威凡?產(chǎn)品說明書。侵襲性真菌感染—治療篇威凡?不良事件發(fā)生率較低(1)所有治療研究治療侵襲性曲霉病和念珠菌感染的研究*不良事件伏立康唑(N=1655)%(n)伏立康唑(N=468)%(n)兩性霉素B?

(N=185)%(n)兩性霉素B-氟康唑(N=131)%(n)視覺異常?18.7(310)13.5(63)0.5(1)0發(fā)熱5.7(94)1.7(8)13.5(25)3.8(5)頭痛3.0(49)1.9(9)4.3(8)0.8(1)惡心5.4(89)3.8(18)15.7(29)1.5(2)嘔吐4.4(72)3.2(15)9.7(18)0.8(1)肝功能檢測異常2.7(45)3.2(15)2.2(4)0.8(1)*侵襲性曲霉病：兩項對381例急性侵襲性曲霉病患者分別給予伏立康唑(196例)和兩性霉素B(185例)，之后序貫以其他市售抗真菌藥物治療的研究念珠菌感染：一項對403例念珠菌血癥患者分別接受伏立康唑(272例)和兩性霉素B序繼予氟康唑序貫治療(131例)，比較兩者療效的研究(靜脈滴注/口服給藥)?使用兩性霉素B后予以其他已上市的抗真菌藥物治療?參見威凡?說明書【警告】--視覺異常，【注意事項】15.威凡?產(chǎn)品說明書。侵襲性真菌感染—治療篇威凡?不良事件發(fā)生率較低(2)所有治研究治療侵襲性曲霉病和念珠菌感染的研究*不良事件伏立康唑(N=1655)%(n)伏立康唑(N=468)%(n)兩性霉素B?(N=185)%(n)兩性霉素B-氟康唑(N=131)%(n)低血鉀癥1.6(26)0.6(3)19.5(36)12.2(16)皮疹5.3(88)4.3(20)3.8(7)0.8(1)肌酐值增高0.2(4)031.9(59)7.6(10)腎功能異常0.6(10)1.3(6)21.6(40)6.9(9)急性腎衰0.4(7)0.4(2)5.9(11)5.3(7)15.威凡?產(chǎn)品說明書。*侵襲性曲霉?。簝身棇?81例急性侵襲性曲霉病患者分別給予伏立康唑(196例)和兩性霉素B(185例)，之后序貫以其他市售抗真菌藥物治療的研究念珠菌感染：一項對403例念珠菌血癥患者分別接受伏立康唑(272例)和兩性霉素B序繼予氟康唑序貫治療(131例)，比較兩者療效的研究(靜脈滴注/口服給藥)?使用兩性霉素B后予以其他已上市的抗真菌藥物治療侵襲性真菌感染—治療篇威凡?嚴重不良事件發(fā)生率顯著低于兩性霉素B患者數(shù)(例)P<0.01P=0.01P=0.03P=0.06上述結(jié)果來自于迄今為止最大的隨機、對照使用伏立康唑(n=144)和兩性霉素B(n=133)治療12歲以上確診或臨床診斷為侵襲性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首個24小時內(nèi)6mg/kgq12h，隨后4mg/kgq12h，患者接受至少7天靜脈給藥后貫序口服伏立康唑200mgq12h；對照組為兩性霉素B，1-1。5mg/kg/日，計劃療程為12周，如果患者不能耐受初始治療或治療無效，可該應其他市售抗真菌藥。17.HerbrechtRetal.NEngJ