醫(yī)學教材《兒童及青少年尤文肉瘤診療規(guī)范(2019年版)》要點

《兒童及青少年尤文肉瘤診療規(guī)范（2019年版）》要點一、概述尤文肉瘤（ES）是一種少見的小圓細胞惡性腫瘤，屬于尤文氏肉瘤家族腫瘤（ESFT）。目前多數(shù)學者認為ESFT具有相似的組織學，免疫組化特征和共同的非隨機染色體易位，認為這些腫瘤是同一細胞起源。ESFT包括骨尤文肉瘤和骨外尤文肉瘤（EES），原始神經(jīng)外胚層腫瘤（PNET），骨的PNET和胸壁的小細胞惡性腫瘤（Askin瘤）。本病好發(fā)年齡為10～15歲。男孩較女孩多見。該病雖然罕見，但發(fā)生于骨的ES是影響兒童和青少年的第二常見原發(fā)性惡性骨腫瘤。這類腫瘤惡性程度高、易復發(fā)、預后差。二、適用范圍?？颇[瘤醫(yī)院經(jīng)病理檢查、影像學等檢查確診的初診兒童和青少年ES，無嚴重臟器功能不全，符合兒童和青少年腫瘤診治的倫理要求并簽署知情同意書。不包括原發(fā)于中樞的ES。三、診斷（一）臨床表現(xiàn)最常見的臨床表現(xiàn)為局部疼痛或腫塊以及腫塊所引起的壓迫癥狀。另外，根據(jù)病變部位、大小、周圍器官的侵襲情況以及遠處轉(zhuǎn)移的情況而出現(xiàn)不同的癥狀。1.全身癥狀：10%～20%的患兒就診時存在全身癥狀，如發(fā)熱、乏力、食欲低下、體重減輕或貧血等。2.局部癥狀：80%患兒臨床表現(xiàn)為局部癥狀，其中局部疼痛和腫脹最為常見，且持續(xù)數(shù)周或數(shù)月之久。3.轉(zhuǎn)移癥狀：診斷時轉(zhuǎn)移部位多見于肺、骨、骨髓以及顱內(nèi)。最常累及的骨骼是脊柱，出現(xiàn)脊柱受累時可能會出現(xiàn)無力或二便失禁等表現(xiàn)。（二）輔助檢查1.影像學檢查（1）原發(fā)部位X線平片：累及骨的ES通常表現(xiàn)為邊界不清的破壞性病變，后逐漸融合。CT：更好地顯示皮質(zhì)破壞和軟組織病變的范圍，同時了解有無腫瘤出血及炎癥改變。MRI：更好的分辨腫瘤的大小、局部骨內(nèi)和骨外病變的范圍，以及筋膜面、血管、神經(jīng)和器官與腫瘤的關系。超聲：可了解原發(fā)及轉(zhuǎn)移部位腫瘤大小、性質(zhì)、腫瘤范圍、供血情況及與周圍組織的關系等。（2）轉(zhuǎn)移病變：轉(zhuǎn)移病變的診斷性檢查包括胸部CT掃描以評估肺部是否有轉(zhuǎn)移；頭顱MRI檢查了解有無顱內(nèi)轉(zhuǎn)移；有條件的單位可以通過PET-CT對疾病進行初始分期的評估；若患兒全身肢體疼痛癥狀明顯，有條件者可行放射性核素骨掃描以評估全身骨骼是否存在多發(fā)性病變。2.病理檢查：通過穿刺或切除活檢、根治術等方法獲得病理組織標本。3.分子生物學特點特異性染色體是ESFT的重要診斷特征，目前認為融合基因的蛋白產(chǎn)物在腫瘤發(fā)生和生物學中發(fā)揮重要作用。4.臟器功能及常規(guī)檢查（1）生化及動態(tài)紅細胞沉降率檢查：（2）心電圖及心臟彩超檢查：（3）血常規(guī)檢查：（4）凝血功能：5.其他（三）ES的診斷標準及分期1.診斷標準根據(jù)患兒的發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、影像學征象，臨床考慮ES，腫瘤穿刺活檢或腫瘤切除的大體標本病理診斷結(jié)果為確診的金標準。有條件的單位可行EWSR-1基因檢查，若EWRS1基因斷裂點易位陽性，可明確診斷。2.分期系統(tǒng)（四）鑒別診斷1.亞急性骨髓炎：2.骨嗜酸性肉芽腫和巨細胞瘤：3.其他惡性腫瘤：四、治療（一）一般治療原則目前，國際上兒童及青少年ES的治療原則相似，治療方案為化療、手術、放療等多學科綜合治療策略。由于單純局部治療的復發(fā)率高（80%～90%），所以大多數(shù)患兒在診斷時即使沒有明顯轉(zhuǎn)移灶，也存在亞臨床轉(zhuǎn)移。治療方案采用初始化療，然后局部治療+后續(xù)化療。過短的內(nèi)科系統(tǒng)藥物治療時間，可能導致停藥后腫瘤的快速復燃。（二）化療1.初始化療前準備2.化療方案ES的標準化治療方案為VDC（V：長春新堿+D：多柔比星+：C環(huán)磷酰胺）與IE（I異環(huán)磷酰胺+E依托泊苷）兩者交替?；熼g隔2～3周（病初未予手術切除患兒，若骨髓抑制恢復，無明顯化療禁忌證，可適當縮減化療間隔時間），總療程48周左右。通常，在無疾病進展的情況下，先給予4～6周期的化療，然后進行局部治療，并再給予相同的化療方案。（三）手術通過手術將病變骨和組織切除是ES綜合治療的重要組成部分。在腫瘤局部處理中，比較單純局部放療，手術切除病灶可減少局部復發(fā)和二次腫瘤問題。（四）放射治療新診斷無遠處轉(zhuǎn)移的腫瘤：術后有大體殘留或鏡下殘留、術中腫瘤污染、淋巴結(jié)或胸膜轉(zhuǎn)移時給予局部放射治療；也可用于有可能完全切除腫物時的術前放療；術前放療時機在第13周開始、第6療程結(jié)束，術后放療時機在第15周與第7療程同時開始，第7或8療程的化療方案可以與局部放療同時進行。劑量一般為45Gy，起源于骨外軟組織、無骨骼受累的ES為50.4Gy，根據(jù)病人情況分次進行。（五）分子靶向藥物治療目前尤文肉瘤的治療仍然以化療為主，靶向治療以及免疫治療的單藥治療的臨床試驗基本均以失敗告終，建議如果嘗試靶向或免疫治療，以聯(lián)合化療的綜合治療為主。五、并發(fā)癥及輔助治療（一）腎臟毒性（二）心臟毒性（三）肝臟毒性（四）神經(jīng)毒性（五）肺臟毒性（六）復方新諾明（SMZco）（七）血液副作用（八）化療前的血象、肝腎功能等要求六、療效評估（一）治療中評估檢查（二）瘤灶評估標準七、隨訪（一）停藥時至停藥后2年內(nèi)，每3個月1次全面體格檢查，血液常規(guī)檢查、胸部影像學檢查、頭顱MRI及原發(fā)灶的局部影像學檢查，必要時行骨掃描。有骨髓侵犯及中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯者，定期復查骨髓常規(guī)及腦脊液檢查。（二）停藥第3～5年，每6個月一次上述檢查。（三）停藥第6年以后，每年1次上述檢查，出現(xiàn)復發(fā)癥狀隨時復診。八、轉(zhuǎn)診條件（一）適用對象1.存在以下可疑尤文肉瘤的初診患者：四肢、臀部、軀干等部位發(fā)現(xiàn)軟組織包塊，伴或不伴疼痛及壓迫癥狀，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞等；2.病理確診的尤文肉瘤。（二）轉(zhuǎn)診標準1.級轉(zhuǎn)診：癥狀及影像學懷疑尤文肉瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院。（1）醫(yī)院不具備進行B超、MRI、CT等影像檢查條件者；（2）初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫(yī)院不具備進行腫物穿刺、手術活檢條件者；（3）醫(yī)院不具備病理診斷條件者；（4）醫(yī)院無兒童腫瘤治療經(jīng)驗者。2.級轉(zhuǎn)診：符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤專科的省、市級醫(yī)院。（1）經(jīng)就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進一步檢查仍無法明確診斷者（如當?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會診不一致或當?shù)夭±砜茻o法確定診斷）；（2）當?shù)蒯t(yī)院無法完成腫瘤切除復雜手術者；（3）出現(xiàn)腫瘤或治療相關嚴重并發(fā)癥，而當?shù)蒯t(yī)院無相關治療經(jīng)驗者；3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫(yī)院轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當?shù)蒯t(yī)院。（1）已在省市級醫(yī)院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者化療條件，不能實施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。（2）已在省市級醫(yī)院完成復雜腫瘤切除手術、放療、嚴重并發(fā)癥得到控制，但是，因無兒童患者化療條件，不能實施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。（三）不納入轉(zhuǎn)診標準1.已明確診斷，且符合轉(zhuǎn)診標準，