利尿藥和脫水藥

利尿藥和脫水藥

第一節(jié)利尿藥一、利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)腎單位：腎小體：腎小球、腎小囊腎小管：近端小管（近曲小管、髓袢降支粗段）細(xì)段（髓袢降支細(xì)段、髓袢升支細(xì)段）遠(yuǎn)端小管（髓袢升支粗段、遠(yuǎn)曲小管）集合管各種物質(zhì)重吸收部位部位水的重吸收近曲小管65-70%髓袢10%遠(yuǎn)曲小管10%集合管10-20%各種物質(zhì)的重吸收全部：G,aa大部：67%水，Na+,K+,Cl-,85%HCO3-部分：硫酸鹽，尿素，尿酸部分：Na+,Cl-，水部分：Na+,HCO3-，水部分：水，鈉鹽，尿素尿形成的過程：濾過、重吸收、再分泌。目前常用的利尿藥就是直接作用于腎小管，減少它對水和電解質(zhì)的重吸收而發(fā)揮利尿作用的。（一）近曲小管：對Na+、水通透原尿中60%-70%的Na+重吸收，60%水。(1)近球小管前半段：Na+的重吸收機(jī)制:Na+和葡萄糖/氨基酸同向轉(zhuǎn)運(yùn)H+-Na+交換水被動重吸收（與體內(nèi)是否缺水無關(guān)）近端小管的前半段

x代表葡萄糖、氨基酸、磷酸鹽和C1-等近端小管重吸收HCO3-的細(xì)胞機(jī)制HCO3ˉ重吸收80~85%在近球小管重吸收（2）近端小管后半段：

Na+主要與Cl-通過細(xì)胞旁路被動重吸收

近端小管的后半段（二）髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部：Na+主動重吸收，對水不易通透30%-35%的Na+重吸收Na+-K+-2Cl－同向轉(zhuǎn)運(yùn)體，Na＋重吸收是主動轉(zhuǎn)運(yùn)，Cl-和K+是繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)。高效利尿藥可抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部對NaCl的再吸收，一方面降低腎臟的稀釋功能，另一方面由于髓質(zhì)高滲區(qū)無法維持而降低了腎臟的濃縮功能，引起強(qiáng)大的利尿效應(yīng)。髓袢升支粗段繼發(fā)性主動重吸收Na+、K+和C1-的示意圖Na+K+Ca2+Mg2+（三）遠(yuǎn)曲小管和集合管Na+主動重吸收，對水不易通透，存在抗利尿激素時可通透1．遠(yuǎn)曲小管近端原尿中10%的Na+重吸收，Na+-Cl－同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中效利尿藥只抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部對NaCl的再吸收，只降低腎臟的稀釋功能，而不影響腎臟的濃縮功能，產(chǎn)生中度的利尿效應(yīng)。遠(yuǎn)曲小管初段2．遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管閏細(xì)胞：主要分泌H+主細(xì)胞：重吸收鈉和水，分泌鉀當(dāng)?shù)蜐B尿液流經(jīng)集合管時,在抗利尿激素的調(diào)節(jié)下,大量的水被重吸收,使尿液濃縮?？稍谌┕掏恼{(diào)節(jié)下進(jìn)行K+-Na+交換，保Na+排K+留水。低效利尿藥，排Na+留K+利尿。遠(yuǎn)曲小管后段和集合管血管升壓素的作用機(jī)制示意圖醛固酮作用機(jī)制的示意圖(一)高效利尿藥（袢利尿藥）呋塞米（furosemide,速尿），依他尼酸（etacrynicacid,利尿酸），布美他尼(bumetanide)作用部位：髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部作用機(jī)制：特異性的競爭K+-Na+-2Cl－同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的Cl－結(jié)合位點(diǎn)，抑制NaCl的重吸收，產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿效應(yīng)。抑制

Na+/K+/2Cl-

同向轉(zhuǎn)運(yùn)體

Na+、K+、Cl-reabsorption

1、髓質(zhì)間液

NaCl

滲透壓

集合管重吸收水

2、尿排Na+、K+、Cl-、水、Ca2+、Mg2+

（K+reabsorption

管腔液＋電位

Ca2+、Mg2+reabsorption

）呋塞米furosemide(速尿,呋喃苯胺酸)體內(nèi)過程：口服：1小時血藥濃度達(dá)高峰主要經(jīng)近曲小管有機(jī)酸分泌機(jī)制分泌，隨尿以原形排泄。吲哚美辛和丙磺舒可競爭有機(jī)酸分泌機(jī)制，減弱其利尿作用。藥理作用：1.利尿作用快、強(qiáng)、短尿量增加，Cl－、Na+、K+、H+、Mg2+排泄增加。促進(jìn)K+-Na+，H+-Na+交換2.擴(kuò)張血管（促進(jìn)PGs的合成有關(guān)）擴(kuò)張小動脈，擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量。擴(kuò)張小靜脈,

增加HF病人全身V容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。臨床應(yīng)用：1.各類嚴(yán)重水腫（心、肝、腎)2.急性肺水腫和腦水腫⑴利尿→血容量減少→回心血量減少→心臟前負(fù)荷↓⑵擴(kuò)張小動脈→心臟后負(fù)荷↓3.預(yù)防急性腎衰：腎血流量↑、腎小球?yàn)V過率↑4.加速毒物排泄：如苯巴比妥、水楊酸類、溴化物等5.急性高血鉀癥高血鈣癥不良反應(yīng)：1.水、電解質(zhì)紊亂低血容量，低血K+、低血Na+、低氯堿血癥、低血鎂；高尿酸血癥、高氮質(zhì)血癥故心衰病人應(yīng)用強(qiáng)心苷時以及易發(fā)生肝昏迷患者，在合并應(yīng)用高效利尿藥時，要特別注意補(bǔ)鉀。2．耳毒性：可能與藥物引起內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)成分改變而損傷耳蝸管基底膜毛細(xì)胞有關(guān)，呈劑量依賴性。應(yīng)避免和其他具有耳毒性的藥物合用。依他尼酸最甚，故少用。布美他尼的耳毒性最小。耳毒性、眩暈、耳鳴、聽力↓原因：內(nèi)耳淋巴電解質(zhì)成份改變致耳蝸外毛細(xì)胞損傷，微音器變化。3.胃腸道反應(yīng)。肝硬變、肝昏迷、糖尿病、痛風(fēng)、磺胺過敏及無尿腎衰禁用藥物相互作用：氨基甙類、頭孢霉素增強(qiáng)耳毒性；阿司匹林、雙香豆素、華法令、氯貝丁酯競爭血漿蛋白結(jié)合部位；非甾體抗炎藥消炎痛、減弱其利尿作用（抑制排Na+）；強(qiáng)心苷、糖皮質(zhì)激素合用低血鉀。（二）中效利尿藥

噻嗪類：氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide），作用部位：遠(yuǎn)曲小管近端作用機(jī)制：抑制遠(yuǎn)曲小管Na+/Cl－同向轉(zhuǎn)運(yùn)

NaCl

reabsorption

尿排Na+、Cl－、水、*K+

藥動學(xué)：口服易吸收,口服吸收迅速,1-2小時起效.

肝中不代謝、原形腎排泄。藥理作用：1.利尿：溫和而持久尿量增加，Na+、Cl－、K+、Mg2+排泄增加，但Ca2+排泄減少。抑制H+-Na+交換，促進(jìn)K+-Na+交換。2.抗尿崩癥⑴排出Na+、Cl-→血漿滲透壓↓→口渴減輕→飲水減少，血容量↓→尿量↓氫氯噻嗪的抗尿崩癥作用是在用藥兩天排除大量NaCl后開始出現(xiàn)。⑵抑制PDE（磷酸二酯酶）→細(xì)胞內(nèi)cAMP增加→遠(yuǎn)曲小管、集合管對水的通過性↑→重吸收↑、尿量↓3.降壓作用早期：血容量下降；長期：排鈉，降低兒茶酚胺敏感性臨床應(yīng)用：1.水腫：(1)為輕、中度心性水腫的首選藥。與強(qiáng)心苷合用注意補(bǔ)鉀(2)腎性水腫：血容量↓，心輸出量↓，腎小球?yàn)V過率↓腎功能不全者慎用(3)肝性水腫：與螺內(nèi)酯合用，易血氨升高，應(yīng)慎用。2.高血壓3.尿崩癥4.高尿鈣癥不良反應(yīng)：低血K+、低血Na+、低血氯、低血鎂；高鈣血癥、高尿酸尿素氮血癥、高氮質(zhì)血癥、高血糖及高血脂：抑制胰島素分泌→血糖↑；升高血脂和LDL，減少HDL肝硬變、肝昏迷、腎衰、AMI、心律失常、糖尿病、痛風(fēng)禁用。（三）低效利尿藥一、醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯（spironolactone

安體舒通)

螺內(nèi)酯醛固酮作用機(jī)制：競爭性拮抗遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞內(nèi)Ald受體

保K+排Na+水藥理作用：1.利尿作用弱、慢、久2.其利尿作用和體內(nèi)醛固酮的濃度有關(guān)。體內(nèi)Ald水平

時，作用明顯臨床應(yīng)用1.各種與Ald升高有關(guān)的水腫(肝、腎、心）。2.CHF不良反應(yīng)：低鈉血癥、高鉀血癥氨苯蝶啶（triamterene,三氨蝶啶）阿米洛利（amiloride）二者化學(xué)結(jié)構(gòu)不同,但作用相似作用機(jī)制:直接抑制Na+-K+交換。其利尿作用和體內(nèi)醛固酮的濃度無關(guān)。藥理作用：保K+排Na+利尿，作用較弱，常與噻嗪類合用。不良反應(yīng)：長期應(yīng)用易致高血鉀，氨苯蝶啶抑制二氫葉酸還原酶。碳酸酐酶分布:眼睛睫狀體上皮細(xì)胞、腎臟腎小管上皮細(xì)胞、胃粘膜上皮細(xì)胞和大腦細(xì)胞等.乙酰唑胺:碳酸酐酶（CA）抑制劑藥理作用：1、抑制腎小管上皮細(xì)胞中碳酸酐酶的活性

CA

近曲小管上皮細(xì)胞H+的產(chǎn)生

H+-Na+交換

Na+、水重吸收

2、抑制眼睫狀體上皮細(xì)胞中碳酸酐酶的活性房水的產(chǎn)生

3、抑制大腦細(xì)胞中碳酸酐酶的活性腦脊液的產(chǎn)生

。臨床應(yīng)用：1.青光眼(glaucoma)2.高山反應(yīng)中的腦水腫3.癲癇小發(fā)作(epilepsy)利尿效能與藥物作用部位有關(guān)Na+再吸收效能近曲小管60-65%低,why?髓袢升支髓、皮質(zhì)部30-35%高髓袢升支皮質(zhì)部10-15%中遠(yuǎn)曲小管和集合管5-10%低

分類藥物尿電解質(zhì)排泄排鈉力作用部位

Na＋K＋

CI－

高效類

+++

+++++

～23％

髓袢升支

呋塞米

粗段髓質(zhì)

和皮質(zhì)部

中效類噻嗪類+++++～8％遠(yuǎn)曲小管

（氫氯噻嗪)

低效類螺內(nèi)酯+-+～2％遠(yuǎn)曲小管

氨苯喋啶+-+～2％和集合管

利尿藥的臨床應(yīng)用原則合理應(yīng)用利尿藥：消除水腫避免利尿藥所致水鹽電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂第二節(jié)脫水藥

（滲透性利尿藥Osmoticdiuretics）甘露醇（20%mannitol）口服給藥:不吸收，導(dǎo)瀉靜脈給藥（大量）：在體內(nèi)不被代謝，脫水、利尿1．脫水：不易通過毛細(xì)血管進(jìn)入組織，提高血漿滲透壓，發(fā)揮脫水作用。2．利尿①脫水、稀釋血液→循環(huán)血容量↑→腎小球?yàn)V過率↑→尿量↑②易經(jīng)腎小球?yàn)V過，不易被腎小管重吸收→腎小管腔液滲透壓↑→尿量↑；③抑制髓袢升支對NaCl的重吸收/擴(kuò)張腎血管，腎髓質(zhì)血流量↑→髓