【環(huán)狀RNA在骨肉瘤中的探究進(jìn)展綜述5100字】

環(huán)狀RNA在骨肉瘤中的研究進(jìn)展綜述目錄TOC\o"1-2"\h\u32441環(huán)狀RNA在骨肉瘤中的研究進(jìn)展綜述 13815前言 1270551CircRNAs的分類(lèi)及特征 2325952CircRNAs的生物學(xué)功能 313472目前對(duì)于circRNAs功能研究較多的是競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA（complitingendo 3147123CircRNAs在肉瘤中的作用 326212regulatingmiR-936/HMGB1axis 4287243.1CircRNAs作為致癌分子促進(jìn)骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展 562013.2CircRNAs作為抑癌分子抑制骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展 6108153.3CircRNAs作為骨肉瘤的診斷標(biāo)志物 616953.4CircRNAs作為骨肉瘤的預(yù)后標(biāo)志物 7266463.5CircRNAs參與骨肉瘤耐藥機(jī)制 856584總結(jié)與展望 8摘要：骨肉瘤是最常見(jiàn)的惡性骨腫瘤，對(duì)兒童和青少年危害大，其惡性程度高，死亡率高。骨肉瘤傳統(tǒng)治療方式以手術(shù)為主，5年生存率低；隨著現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生的發(fā)展，手術(shù)為主的“新輔助治療”給患者帶來(lái)了希望，但近20年來(lái)生存率始終低于70％。環(huán)狀RNA具有結(jié)構(gòu)保守、序列穩(wěn)定、組織表達(dá)量豐富等特點(diǎn)，對(duì)基因表達(dá)、轉(zhuǎn)錄具有重要的調(diào)控作用。環(huán)狀RNA在調(diào)控骨肉瘤的發(fā)生與發(fā)展方面和轉(zhuǎn)移耐藥過(guò)程中都起到重要作用。本文就環(huán)狀RNA在骨肉瘤中的研究進(jìn)展作一綜述，以期為骨肉瘤臨床診療和發(fā)病機(jī)制研究提供新的思路。關(guān)鍵詞：環(huán)狀RNA；骨肉瘤；生物標(biāo)志物前言骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是起源于間葉組織的惡性骨腫瘤，好發(fā)于長(zhǎng)骨干骺端，主要發(fā)病人群是20歲以下的青少年和兒童，在我國(guó)OS的發(fā)病率為3/100萬(wàn)，占惡性腫瘤的0.2%ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}61[1]。OS早期癥狀主要是局部腫塊和疼痛ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}2[2]，早期轉(zhuǎn)移率高，復(fù)發(fā)率高。OS的治療也是一大世界難題，傳統(tǒng)的骨肉瘤治療方式以手術(shù)治療為主，多需要行截肢手術(shù)，患者術(shù)后致殘率高，生活質(zhì)量低，給患者的家庭和社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。由于OS常常在發(fā)現(xiàn)之前就已經(jīng)轉(zhuǎn)移，其生存率低于20%，隨著化療藥物的出現(xiàn)，國(guó)內(nèi)外骨肉瘤的治療方式演變?yōu)椤靶螺o助治療”，因其極易產(chǎn)生耐藥性及早期肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，預(yù)后差，骨肉瘤患者總體生存率低于70%ADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}3[3]。因此，突破骨肉瘤治療進(jìn)展的瓶頸迫在眉睫。環(huán)狀RNA（CircularRNAs，circRNAs）屬于非編碼RNA，在人體細(xì)胞廣泛表達(dá)，在轉(zhuǎn)錄后水平具有調(diào)控基因表達(dá)的重要功能，與人類(lèi)疾病發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系A(chǔ)DDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}47[4]。CircRNAs參與多種腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，如肝癌、胃癌、宮頸癌、直腸癌等ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}4[5]。研究發(fā)現(xiàn)，circRNAs在OS中表達(dá)異常，對(duì)OS基因表達(dá)具有重要的調(diào)控作用。CircRNAs有望成為OS治療研究的重要突破口、診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。本文總結(jié)了CircRNAs在骨肉瘤中的研究進(jìn)展。1CircRNAs的分類(lèi)及特征CircRNAs是繼微小RNA（microRNA,miRNA）、長(zhǎng)鏈非編碼RNA（longnoncodingRNA,lncRNA）發(fā)現(xiàn)后的一個(gè)新的非編碼RNA（non-codingRNA,ncRNA），與普通線性RNA不同，circRNAs為單鏈非線性結(jié)構(gòu)，不含5'端帽和3'端多聚腺苷尾，呈閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}49[6]。最早于1976年被發(fā)現(xiàn)存在于植物病毒中ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}50[7]。最開(kāi)始的研究認(rèn)為，circRNAs是基因錯(cuò)誤剪切的產(chǎn)物，然而，在1993年，研究者在小鼠睪丸中發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)正常剪切的circRNAs可能具有重要作用ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}53[8]。這時(shí)cirRNAs才開(kāi)始引起各位學(xué)者的關(guān)注，隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，近十年來(lái)關(guān)于circRNAs的研究異?；馃帷ircRNAs主要可分為三種類(lèi)型，即外顯子circRNAs、內(nèi)含子circRNAs和外顯子-內(nèi)含子circRNAs；外顯子circRNAs主要存于細(xì)胞質(zhì)中，也是目前研究最多的一種circRNA，已被證明參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}54[9]。關(guān)于circRNAs的模型形成機(jī)制仍不明確，目前主流的是三種：1）內(nèi)含子配對(duì)驅(qū)動(dòng)環(huán)化模型，pre-mRNA中環(huán)化外顯子兩側(cè)的內(nèi)含子配對(duì)組成套索，切除內(nèi)含子形成circRNAsADDINNE.Ref.{32133373-DC07-4DC1-85CD-536DABC2391D}ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}55[10]；2）套索驅(qū)動(dòng)環(huán)化模型，在pre-mRNA剪切過(guò)程中，下游外顯子跳讀，與上游顯子形成套索中間體，剪切內(nèi)含子形成circRNAsADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}57[11]；3）反向剪切模型；RBPs可通過(guò)結(jié)合到可環(huán)化外顯子的側(cè)翼內(nèi)含子上來(lái)促進(jìn)環(huán)化ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}56[12]。隨著研究的不斷深入，circRNAs的一些特征逐漸被人們熟知：1）穩(wěn)定性強(qiáng)，circRNAs無(wú)5'端帽子和3'端多聚腺苷尾，故不易受到RNA酶降解；2）分布特異性強(qiáng)，circRNAs主要存在于真核細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，少部分存在于細(xì)胞核內(nèi)，且在不同疾病或者相同疾病的不同時(shí)期組織內(nèi)circRNAs在種類(lèi)上和表達(dá)量上呈現(xiàn)出明顯的差異性；3）高度物種保守性，除少部分circRNA外，大部分circRNAs具有高度保守序列；4）表達(dá)量豐富，circRNAs在在人體內(nèi)的數(shù)量比相應(yīng)線性RNA高出10余倍ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}549[13]，在真核細(xì)胞中廣泛表達(dá)。2CircRNAs的生物學(xué)功能目前對(duì)于circRNAs功能研究較多的是競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA（complitingendo-genousRNA,ceRNA）或miRNA海綿樣作用。CeRNA（lncRNA、circRNA）存在miRNA反應(yīng)元件，可與miRNA結(jié)合，抑制其調(diào)節(jié)下游基因，從而負(fù)性調(diào)節(jié)該miRNA的生物學(xué)功能，以此調(diào)節(jié)相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。Cirs-7（circ_CDR1s）是目前研究較為透徹的circRNA，具有70余個(gè)miR-7結(jié)合位點(diǎn)，通過(guò)海綿吸附miR-7抑制其結(jié)合小腦變性相關(guān)蛋白1。LiuADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}550[14]發(fā)現(xiàn)，胰腺癌中circ_CDR1s呈高表達(dá)，低表達(dá)circ_CDR1s引起miR-7高表達(dá)，從而抑制表皮生長(zhǎng)因子受體和轉(zhuǎn)錄激活因子，circ_CDR1s是潛在的致癌分子。ZhangADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}78[15]研究發(fā)現(xiàn)，circ_CMTM3通過(guò)海綿吸附miR-588來(lái)調(diào)控骨肉瘤的增殖與凋亡；據(jù)LiADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}64[16]報(bào)道，circ_0001785作為miR-1200的海綿，上調(diào)HOXB2來(lái)調(diào)控骨肉瘤的增殖與凋亡。CircRNAs的另一個(gè)功能是直接調(diào)控親本基因的表達(dá)，如circ_ITCH在食管鱗狀細(xì)胞癌中下調(diào)，miR-214、miR-17和miR-7可相互作用促進(jìn)circ-ITCH通過(guò)與其親本基因itchyE3泛素蛋白配體（ITCH）結(jié)合上調(diào)circ_ITCHADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}765[17]；此外，circRNAs還能與RBPs結(jié)合，通過(guò)耗竭RBPs從而抑制其結(jié)合下游基因參與基因轉(zhuǎn)錄。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)circRNAs可直接編碼蛋白質(zhì)，將circ_GFP轉(zhuǎn)入細(xì)胞可轉(zhuǎn)錄翻譯出GFP蛋白ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}552[18]。目前對(duì)于circRNAs研究并不十分透徹，主要通過(guò)以上功能調(diào)控疾病的病理進(jìn)程。3CircRNAs在肉瘤中的作用骨肉瘤的具體發(fā)病機(jī)制尚未研究透徹，且尚無(wú)徹底治愈骨肉瘤的療法。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，“術(shù)前新輔助化療聯(lián)合腫瘤切除腫瘤”成為OS公認(rèn)的治療模式，但化療耐藥等新問(wèn)題出現(xiàn)阻礙了OS治療的進(jìn)展，為有效治療OS，迫切需要尋找新的突破口。越來(lái)越多的證據(jù)表明circRNAs作為致癌或抑癌分子參與OS發(fā)生與發(fā)展，circRNAs或可成為OS治療的突破口。下表列舉了OS中部分失調(diào)circRNAs的表達(dá)和功能（表3.1）。表3.1OS中失調(diào)circRNAs的表達(dá)和功能CircRNAsChangeFunctionPossibleMechanismReferencescirc_CDR1asup-regulationoncogenemiR-7spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}62[19]circ_0001564up-regulationoncogenemiR-29c-3pspongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}63[20]circ-0016347up-regulationoncogenemiR-214/caspase-1ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}65[21]circ_001621up-regulationoncogenemiR-578spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}66[22]circTADA2Aup-regulationoncogenemiR-203a-3pspongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}575[23]circ_FAT1(e2)up-regulationoncogeneregulatingmiR-181b/HK2pathwaysADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}68[24]續(xù)表3.1OS中失調(diào)circRNAs的表達(dá)和功能CircRNAsChangeFunctionPossibleMechanismReferencescirc_CNSTup-regulationoncogenemiR-421spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}69[25]circ_0032462up-regulationoncogenemiRNAspongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}70[26]circ_0028173up-regulationoncogenemiRNAspongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}70[26]circ_0005909up-regulationoncogenemiRNAspongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}70[26]circ_EIF4G2up-regulationoncogenemiR-218spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}71[27]circ_100876up-regulationoncogenemiR-136spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}486[28]circ_LRP6up-regulationoncogeneregulatingLSD1,EZH2/KLF2,APCaxisADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}73[29]circ_0002052up-regulationoncogeneregulatingmiR-382/STX6/WntaxiscateninpathwaysADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}75[30]circ_CMTM3up-regulationoncogenemiR-588spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}78[15]circ_NT5C2up-regulationoncogenenotinvestigatedADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}79[31]circ_UBAP2up-regulationoncogeneregulatingmiR-641/YAP1axisADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}80[32]circ_0005909up-regulationoncogeneregulatingmiR-936/HMGB1axisADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}81[33]circ_TUBGCP3up-regulationoncogenemiR-30bspongeADDINNE.Ref.{350C9865-34D0-484E-9051-FC743C30C1FD}ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}82[34]circ_PVT1up-regulationoncogeneregulatingmiR-205-5p/c-FLIPaxisADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}561[35]circ_0000337up-regulationoncogeneregulatingmiR-4458/

BACH1pathwaysADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}85[36]circ_0060428up-regulationoncogenemiR-375spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}86[37]circ_ITCHup-regulationoncogeneregulatingmiR-7/EGFRaxisADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}87[38]circ_0000885up-regulationoncogenenotinvestigatedADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}88[39]circ_0001785up-regulationoncogenemiR-1200spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}64[16]circ_0000502up-regulationoncogenemiR-1238spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}90[40]circ_SAMD4Aup-regulationoncogenemiR-1244spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}91[41]circ_MYO10up-regulationoncogeneregulatingmiR-370-3p/RUVBL1axisADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}92[42]circ_MMP9up-regulationoncogeneregulatingmiR-1265/CHI3L1axis.ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}93[43]circ_0032462up-regulationoncogenepromotingKIF3BExpressionADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}576[44]circ_0001146up-regulationoncogeneregulatingmiR-26a-5p/MNAT1axisADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}558[45]circ_0003732up-regulationoncogeneregulatingmiR-545/CCNA2axisADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}577[46]circ_HIPK3down-regulationanti-oncogenenotinvestigatedADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}94[47]circ_0021347down-regulationanti-oncogeneregulatedbyB7-H3ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}95[48]Circ_000190down-regulationanti-oncogenenotinvestigatedADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}98[49]circ_0000658down-regulationanti-oncogenemiR-1227/IRF2ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}556[50]circ_0002052down-regulationanti-oncogeneregulatingmiR-1205/APC2/Wntaxisβ-cateninADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}555[51]3.1CircRNAs作為致癌分子促進(jìn)骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展多數(shù)circRNAs在骨肉瘤中高表達(dá)，通過(guò)miRNA海綿作用及其他調(diào)控方式對(duì)OS的基因表達(dá)起促進(jìn)作用。XuADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}62[19]研究顯示，在OS細(xì)胞中高表達(dá)的circ_CDR1as，可與miR-7競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，通過(guò)調(diào)控下游基因，增強(qiáng)OS細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移能力，抑制細(xì)胞凋亡等。JiADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}63[20]探索了circ_0001564的作用，發(fā)現(xiàn)其在OS中上調(diào)，轉(zhuǎn)染siRNA至細(xì)胞后，細(xì)胞周期發(fā)生阻滯，增殖受抑制，且凋亡細(xì)胞數(shù)增加；而miR-29c-3p在OS的表達(dá)被下調(diào)，可以消除circ_0001564對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡的抑制作用，促進(jìn)OS細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，circ_0001564充當(dāng)miR-29c-3p海綿發(fā)揮促癌因子的作用。JinADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}65[21]等以O(shè)S患者的腫瘤組織及癌旁組織作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)circ_0016347在OS組織中高表達(dá)，同時(shí)在OS細(xì)胞系中也佐證了這一現(xiàn)象；低表達(dá)circ_0016347，OS細(xì)胞的增殖及侵襲被抑制；高表達(dá)circ_0016347，動(dòng)物模型中OS的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移增強(qiáng)；證實(shí)了circ_0016347對(duì)OS的增殖、轉(zhuǎn)移具有正向調(diào)節(jié)作用。此外，circ_0016347通過(guò)miRNA海綿作用抑制miR-214的活性，促進(jìn)下游靶基因caspase-1在OS細(xì)胞中的表達(dá)。JiADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}66[22]通過(guò)基因芯片技術(shù)篩選了30例OS中的circRNAs，發(fā)現(xiàn)有10個(gè)circRNA與成對(duì)鄰近組織的circRNAs表達(dá)存在差異，其中circ_001621的差異最為顯著；隨后驗(yàn)證circ_001621在多種OS細(xì)胞中的表達(dá)水平高于正常成骨細(xì)胞；體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)circ_001621通過(guò)減弱miR-578對(duì)CDK4和MMP9的抑制作用促進(jìn)OS的增殖和轉(zhuǎn)移，并且通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明了circ_001621促進(jìn)OS轉(zhuǎn)移。以上研究提示，這些高表達(dá)的circRNAs可能起致癌作用，參與OS的發(fā)生與發(fā)展；抑制這些circRNAs，可能抑制OS進(jìn)展。3.2CircRNAs作為抑癌分子抑制骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展在OS中，部分circRNAs低表達(dá)，作為抑制癌分子抑制OS的發(fā)生發(fā)展。LiADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}98[49]等人發(fā)現(xiàn)了在OS中低表達(dá)的circ_0000190，circ0000190主要存在于細(xì)胞外囊泡中（EVs），經(jīng)研究證實(shí)circ_0000190EVs可抑制OS細(xì)胞侵襲。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)circ_0002052在OS中顯著下調(diào)，過(guò)表達(dá)circ_0002052抑制OS細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，circ_0002052通過(guò)miR-1205/APC2/Wnt/β-catenin途徑抑制OS的惡性生物學(xué)行為ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}555[51]。JiangADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}556[50]研究發(fā)現(xiàn)，在OS中circ_0000658呈低表達(dá)，高表達(dá)的circ_0000658促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，抑制OS細(xì)胞增殖、侵襲和集落形成；機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，circ_0000658通過(guò)海綿功能作用于miR-1227增強(qiáng)其靶基因IRF2的表達(dá)，從而抑制miR-1227/IRF2信號(hào)通路抑制OS發(fā)展，這項(xiàng)研究首次揭示了參與OS進(jìn)展的抑癌因子circ_0000658，也表明circ_0000-658/miR-1227/IRF2信號(hào)通路可能是OS治療的潛在靶點(diǎn)。JieADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}557[52]研究發(fā)現(xiàn)，circ_0001105在OS中低表達(dá)，高表達(dá)circ_0001105可通過(guò)調(diào)控miR-766顯著抑制OS細(xì)胞活力和侵襲能力，并抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。以上研究提示，這些低表達(dá)的circRNAs可能起抑癌分子的作用，通過(guò)相應(yīng)的機(jī)制抑制骨肉瘤細(xì)胞的增值、侵襲和轉(zhuǎn)移，抑制骨肉瘤的發(fā)生與發(fā)展。3.3CircRNAs作為骨肉瘤的診斷標(biāo)志物OS惡性程度高，早期轉(zhuǎn)移率高，5年生存率低，且預(yù)后差，早期診斷對(duì)于OS的治療和預(yù)后十分有利。然而OS患者早期臨床癥狀不明顯，初次就診的OS患者中發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移約20％ADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}35[53]?，F(xiàn)有針對(duì)OS的診斷主要是影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查，具有一定的創(chuàng)傷性，因此迫切需要新的腫瘤標(biāo)記物來(lái)提高早期診斷率。研究者檢測(cè)了48例OS患者的臨床樣本（OS組織及鄰近組織）發(fā)現(xiàn)circ_100876呈差異性高表達(dá)，占總樣本量的83.30％ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}486[28]，提示circ_100876可能是OS患者診斷的潛在靶標(biāo)。ZhuADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}84[54]通過(guò)大樣本檢測(cè)發(fā)現(xiàn)OS患者癌組織中circ_PVT1明顯于癌旁組織；以良性骨腫瘤患者和健康個(gè)體的血清樣本作對(duì)照組，檢測(cè)了circ_PVT1，發(fā)現(xiàn)OS患者血清中circ_PVT1顯著高表達(dá)；同時(shí)比較了circ_PVT1與堿性磷酸酶（ALP）和乳酸脫氫酶(LDH)這兩種臨床常用的OS診斷生物標(biāo)志物的有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)circ_PVT1較ALP(AUC0.673,P=0.026)能更可靠地分離OS和健康個(gè)體(AUC0.871，P＜0.001)，因此血漿中circ_PVT1表達(dá)水平可用于篩查骨肉瘤，相比于ALP、LDH特異性更強(qiáng)。為了評(píng)估circ_HIPK3是否可以作為診斷骨肉瘤的指標(biāo)，MaADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}94[47]構(gòu)建了ROC曲線(AUC為0.783，敏感性和特異性分別為0.56和0.84)，提示circ_HIPK3可作為OS早期診斷生物標(biāo)志物。這些數(shù)據(jù)提示，circRNAs是OS潛在的診斷標(biāo)志物。3.4CircRNAs作為骨肉瘤的預(yù)后標(biāo)志物在臨床上，預(yù)測(cè)OS患者預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)是腫瘤的分期分級(jí)，目前的研究表明，circRNAs可用于判斷OS患者的預(yù)后。NieADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}79[31]發(fā)現(xiàn)在OS中高表達(dá)的circ_NT5C2與OS患者分期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，分析得出circ_NT5C2高表達(dá)可能預(yù)示著不良預(yù)后，提示circ_NT5C2可作為OS預(yù)后的一種潛在的新生物標(biāo)志物。ZhangADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}80[32]通過(guò)檢測(cè)92例OS患者臨床樣本（OS組織及其鄰近組織）發(fā)現(xiàn)circ_UBAP2在OS中高表達(dá)，且在OS細(xì)胞中也佐證了這一現(xiàn)象；經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)circ_UBAP2相對(duì)含量與OS的生存率呈反比，與OS的腫瘤分期呈正比，circUBAP2與OS進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)；MaADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}94[47]等學(xué)者發(fā)現(xiàn)circ_HIPK3在OS中呈低表達(dá)，預(yù)示預(yù)后不良及低生存率；ZhuADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}84[54]等人發(fā)現(xiàn)circ_PVT1在OS組織中表達(dá)量高，探究了circ_PVT1表達(dá)量與腫瘤患者臨床病理參數(shù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)circ_PVT1表達(dá)越高，OS患者生存期越短、肺轉(zhuǎn)移概率越大，這提示circ_PVT1或可作為OS預(yù)后的標(biāo)志物。也有學(xué)者在OS患者組織及血清中標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的circ_0000885，與腫瘤分期密切相關(guān)，然而circ_0000885在良性骨腫瘤和健康對(duì)照者中呈相對(duì)低水平表達(dá)，circ_0000885可能作為OS預(yù)后不良的良好生物標(biāo)志物ADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}88[39]；此外，據(jù)報(bào)道circ_0000502ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}499[55]、circ_0001721ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}386[56]、circ-0008717ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}560[57]有成為OS預(yù)后標(biāo)志物的潛能。上述研究表明，在OS組織或OS患者血漿中異常表達(dá)的circRNAs，或可成為OS獨(dú)立預(yù)后因素，預(yù)測(cè)OS預(yù)后情況。3.5CircRNAs參與骨肉瘤耐藥機(jī)制“新輔助化療”技術(shù)的廣泛開(kāi)展使OS患者的生存率提高至60％-70％，隨著生存期的延長(zhǎng)，化療耐藥的問(wèn)題逐漸顯露，嚴(yán)重影響OS治療效果及患者的生活質(zhì)量，攻克OS耐藥問(wèn)題迫在眉睫，大量研究提示circRNAs參與OS耐藥機(jī)制。circ_001569可激活Wnt/β-catenin軸增強(qiáng)OS對(duì)化療藥物的耐藥性ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}562[58]。ZhuADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}84[54]檢測(cè)了80例術(shù)前化療的OS患者的癌組織及其鄰近組織，發(fā)現(xiàn)circ_PVT1在OS組織中顯著上調(diào)，隨后檢測(cè)了3個(gè)配對(duì)的化療耐受、化