心血管領(lǐng)域重回主賽道小核酸藥物表現(xiàn)搶眼

心血管領(lǐng)域藥物重回主賽道小核酸藥物表現(xiàn)搶眼2024.052024.05目目錄01心血管領(lǐng)域投資交易事件交易趨勢、管線交易特征、重大交易事件02心血管領(lǐng)域藥物研發(fā)趨勢全球首次獲批新藥、全球藥物研發(fā)情況、國內(nèi)藥物研發(fā)情況03小核酸在心血管領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)展及挑戰(zhàn)發(fā)展歷程/研發(fā)趨勢、心血管領(lǐng)域研發(fā)重點、挑戰(zhàn)及代表企業(yè)04總結(jié)與展望數(shù)據(jù)范圍l報告中「心血管病」納入主要依據(jù)為國家心血管病中心《心血管病健康與疾病報告》中納入疾病以及高脂血癥等l數(shù)據(jù)來源：除外特殊說明，數(shù)據(jù)主要來源為Insight數(shù)據(jù)庫，截止時間：2024.4.30心臟疾病：如冠心病、心律失常、瓣膜性心臟病、心肌病、心力衰竭、先心病等腦血管?。喝缛毖宰渲?、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等肺血管病：如肺動脈高壓、肺血栓栓塞心血管病其他血管相關(guān)：如主動脈疾病、外周動脈疾病、深靜脈血栓形成等血壓相關(guān)：高血壓、低血壓血脂相關(guān)：高脂血癥等2Source：國家心血管病中心《中國心血管2Source：國家心血管病中心《中國心血管中國心血管病（CVD）流行病學(xué)數(shù)據(jù)ll2020年，心血管病是我國城鄉(xiāng)居民的首要死亡原因，分別占農(nóng)村、城市死因的48.00%和45.86%。由于我國居民中不健康飲食、身體活動不足和吸煙等與CVD密切相關(guān)的不良生活方式流行，有心血管危險因素的人群巨大，人口老齡化加速，我國CVD發(fā)病率和死亡率仍在升高，疾病負(fù)擔(dān)下降拐點尚未出現(xiàn)。l心血管病給居民和社會帶來的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)日漸加重，已成為重大的公共衛(wèi)生問題。 肺源性心臟病500萬人，心房顫動487萬人，風(fēng)濕人，外周動脈疾病4530萬人，高血壓2.45億人33目目錄0101020203030404心血管領(lǐng)域投資交易事件交易趨勢、管線交易特征、重大交易事件心血管領(lǐng)域藥物研發(fā)趨勢全球首次獲批新藥、全球藥物研發(fā)情況、國內(nèi)藥物研發(fā)情況小核酸在心血管領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)展及挑戰(zhàn)發(fā)展歷程/研發(fā)趨勢、心血管領(lǐng)域研發(fā)重點、挑戰(zhàn)及代表企業(yè)總結(jié)與展望歷經(jīng)多年「沉寂」，隨著多款大筆收購，投資趨勢重回心血管領(lǐng)域l從2019年開始，心血管領(lǐng)域交易金額有了大幅提升，投資趨勢重回心血管領(lǐng)域l從交易類型占比看，大額金額交易主要來源于企業(yè)并購：2019年諾華以97億美元收購TheMedicinesCompany；2020年BMS以131億美元收購MyoKardia；2021年默沙東以115億美元收購Acceleronl布局已取得成果：諾華收購獲得的樂可為、BMS收購獲得的瑪伐凱泰、默沙東收購獲得的Winrevair分別在2021年、2022年、2024年上市，并擁有20多億美元的的潛力銷售峰值交易金額占比交易數(shù)量占比交易金額占比交易數(shù)量占比00交易總金額統(tǒng)計交易總金額數(shù)量注：企業(yè)并購指收購某企業(yè)；管線交易指雙方企業(yè)針對某藥品的權(quán)益/許可進(jìn)交易總金額統(tǒng)計交易總金額數(shù)量聚焦心血管領(lǐng)域管線交易，大手筆布局集中在大型MNC企業(yè) 交易金額占比交易數(shù)量占比442427171371471216335注：數(shù)據(jù)僅包含管線交易，雙方企業(yè)針對某藥品的權(quán)益/許可進(jìn)行交易；不包含企業(yè)并購指收購、某企業(yè)技術(shù)/工具平0未包含其它大型收購交易：如未包含其它大型收購交易：如2021年，默沙東以總價值約合115億美元收購Acceleron制藥公司，加強心血管領(lǐng)域管線；2020年，BMS以131億美元收購MyoKardia，加速擴展百時美施貴寶的心血管產(chǎn)品組合等0箕星藥業(yè)海森生物康哲藥業(yè)云頂新耀聯(lián)注：僅部分交易公示交易金額，交易總額僅統(tǒng)計有公布交易金額6從2019年起，除外醫(yī)藥行業(yè)整體交易下滑的2022年，非化藥管線交易金額占比大幅提升；核酸藥物交易量在2023年提升迅猛；交易品種靶點聚焦在高脂血通路重要的PCSK9，以及心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用的PPAR靶點2016-2023年全球心血管領(lǐng)域管2016-2023年全球心血管領(lǐng)域管2016-2023年全球心血管領(lǐng)域管線2016-2023年全球心血管領(lǐng)域管線單抗單抗62核酸73細(xì)胞療法基因療法43218877666666655555444444 FactorXa 222210042222210042 4449 /977從心血管領(lǐng)域全球重磅交易事件看，投資聚焦在FIC、對因治療、技術(shù)突破等未滿足需求高價值領(lǐng)域成分類別交易時間項目名稱加速擴展百時美施貴寶的心血管產(chǎn)品組合成分類別交易時間項目名稱加速擴展百時美施貴寶的心血管產(chǎn)品組合FIC療法：瑪伐凱泰依據(jù)肥厚性心肌?。℉CM）的致病機理開發(fā)，可通過抑制肌鈣-肌球蛋白結(jié)合，阻止肌橋形成，從而改善HCM患者的心肌收縮功能亢進(jìn)，進(jìn)而改善患者心肌舒張功能化藥2020-10-05加強心血管領(lǐng)域管線化藥2020-10-05加強心血管領(lǐng)域管線轉(zhuǎn)讓/收購此次收購將把樂可為添加到諾華的產(chǎn)品線中轉(zhuǎn)讓/收購此次收購將把樂可為添加到諾華的產(chǎn)品線中對因治療：對因治療：Winrevair成為第一個可以改變治療肺動脈高壓（PAH）疾病進(jìn)程的治療打開阻塞或狹窄的血管，讓更多的氧氣流通Winrevair被證明可以調(diào)節(jié)血管細(xì)胞增殖，逆轉(zhuǎn)血管和右心室重授權(quán)/許可4165上海舶望制藥諾華授權(quán)/許可4165上海舶望制藥諾華ziltivekimab抗體寡核苷酸偶聯(lián)技術(shù)突破：樂可為基于獨特的小干擾核酸（siRNA）技術(shù)，樂可為能從源頭上阻斷3700ChemoCentryx安進(jìn)制藥轉(zhuǎn)讓/收購TAVNEOS?授權(quán)/許可轉(zhuǎn)讓/收購轉(zhuǎn)讓/收購1700IonisAkcea89國內(nèi)交易聚焦心血管領(lǐng)域企業(yè)：技術(shù)平臺、心血管垂直領(lǐng)域成分類別交易時間項目名稱授權(quán)/許可授權(quán)/許可成分類別交易時間項目名稱授權(quán)/許可授權(quán)/許可4165477.5400Cytokinetics箕星藥業(yè)授權(quán)/許可omecamt舶望制藥專注于siRNA藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，行業(yè)領(lǐng)先的siRNA平臺技術(shù)RADS，基于這個平臺，藥物在某些適應(yīng)癥上可以實現(xiàn)臨床上一年給藥一次的預(yù)期效果。與諾作，將加強和擴展諾華在心血管和代謝疾?。–VM）合作金額達(dá)41億美元授權(quán)/許可轉(zhuǎn)讓/收購授權(quán)/許可授權(quán)/許可箕星藥業(yè)轉(zhuǎn)讓/收購授權(quán)/許可箕星為中國心血管和眼科患者提供一流的創(chuàng)新療法的海森生物和LIBTherapeutics達(dá)成開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成戰(zhàn)略合作，制藥公司，致力于為數(shù)百萬心血管疾病患者和3000萬家族性高膽固醇血癥(FH)患者提供新型、安全、方便的皮下和口服PCSK9抑制劑新療法目目錄0101020203030404心血管領(lǐng)域投資交易事件交易趨勢、管線交易特征、重大交易事件心血管領(lǐng)域藥物研發(fā)趨勢全球首次獲批新藥、全球藥物研發(fā)情況、國內(nèi)藥物研發(fā)情況小核酸在心血管領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)展及挑戰(zhàn)發(fā)展歷程/研發(fā)趨勢、心血管領(lǐng)域研發(fā)重點、挑戰(zhàn)及代表企業(yè)總結(jié)與展望近5年首次獲批心血管新藥中，適應(yīng)癥集中在高脂血癥，在肺動脈高壓、高血壓、心肌病有多款FIC藥物上市高血壓高血壓IDORSIA腦血管病JPIDORSIA心衰US默沙東制藥心衰US默沙東制藥Minnebro?Esaxerenone高血壓JP第一三共高脂血癥USEsperion高脂血癥再生元制藥肥厚性心肌病US肥厚性心肌病US肺動脈高壓默沙東家族性乳糜微粒血癥綜合征高脂血癥USEsperion高脂血癥諾華賽斯美賽斯美?海博麥布高脂血癥海正信必樂?托萊西單抗注射劑信必樂?托萊西單抗注射劑高脂血癥信達(dá)國內(nèi)先必新?依達(dá)拉奉+右旋莰醇缺血性卒中先聲近5年，全球在研心血管領(lǐng)域管線總體呈現(xiàn)上升趨勢，肺動脈高壓管線數(shù)量在2019年開始激增2021年達(dá)到峰值；高脂血癥以及高血壓管線則出現(xiàn)持續(xù)增長趨勢2019年~2023歷年相關(guān)管線數(shù)量2019年~2023歷年相關(guān)管線數(shù)量—心血管疾病6698u臨床早期u臨床中后期0 u臨床早期n臨床中后期u506515555250111167228380 2828 850 7 8近5年，全球在研心血管領(lǐng)域趨勢及類型分布，在高脂血癥藥物中有超一半的管線為非化藥類別的品種，以核酸藥物最為突出11心臟病腦血管肺血管高脂血癥22近5年，國內(nèi)在研心血管領(lǐng)域管線總體呈現(xiàn)上升趨勢，高脂血癥以及抗血栓形成管線則出現(xiàn)持續(xù)增長趨勢，高脂血癥管線數(shù)超越腦卒中2019年~2023歷年相關(guān)管線數(shù)量2019年~2023歷年相關(guān)管線數(shù)量—心血管疾病4242321950心臟疾病國內(nèi)管線數(shù)/全球管線0 9530肺血管疾病5051521250 8 444513671450214502302254近5年，國內(nèi)在研心血管領(lǐng)域趨勢及類型分布，在高脂血癥藥物中核酸藥物管線比例遠(yuǎn)超與其他藥物，且高于全球管線比例173.3%血壓心臟病腦血管血壓ANGPTL3ANGPTL32未來值得期待的心血管病藥物及創(chuàng)新療法心臟相關(guān)疾病心臟相關(guān)疾病Aficamten(Cytokinetics）癥狀性梗阻性肥厚型心肌病(HCM)的突破性治療藥，潛在新一代心肌肌球蛋白抑制劑用于治療急性心肌梗死（AMI）。速效、可逆、高選擇性的P2Y12抑制劑，患者可自行注射，有可能成為首個治療復(fù)發(fā)性急性心肌梗死的自控藥物Apabetalone(Resverlogix，海普瑞參股企業(yè)）ee一種具有表觀遺傳作用機制的小分子治療候選藥物，是同類療法中第一個獲得FDA針對心血管適應(yīng)癥的突破性療法認(rèn)定的療法。Apabetalone可以預(yù)防患有2型糖尿病的高危心血管疾病患者的主要不良心臟事件高血脂高血脂APOC3：經(jīng)基因驗證的降低甘油三酯的靶點針對載脂蛋白APOC3信使核糖核酸的反義寡核苷酸，能顯著降低甘油三酯、載脂蛋白B和non-HDL-C水平Plozasiran(Arrowhead）以APOC3為靶標(biāo)的小干擾核糖核酸（siRNA）藥物，其通過沉默APOC3促進(jìn)TRL分解代謝和肝臟清除，從而靶點脂蛋白(a)Lp(a)水平受后天因素影響較小，靶向Lp(a)降脂療法成為心血管疾病防治的重要突破點之一作為針對心血管疾病潛在Lp(a)的反義寡核苷酸類藥物擬用于治療動脈粥樣硬化性心血管疾病成人患者，以降低冠狀動脈心臟病死亡、心肌梗死和緊急冠狀動脈血運重建的風(fēng)險高血壓高血壓一種皮下注射用RNA干擾治療藥物，靶向肝臟合成的血管緊張素原探索了長效降壓藥物臨床應(yīng)用的可能性。目前高血壓的治療仍以口服用藥為主血栓形成血栓形成FXIa抑制劑能夠降低靜脈血栓的發(fā)病率而對出血并沒有明顯影響，是一種新型的抗血栓藥物新一代口服凝血因子XIa抑制劑，有望成為重磅抗凝血療法。3期研究項目評估的所有三種適應(yīng)癥：缺血性卒中、急性冠狀動脈綜合征和心房顫動Abelacimab（Anthos，黑石、諾華合辦相比于抗凝藥物利伐沙班Abelacimab表現(xiàn)出了降低患者出血事件發(fā)生率的壓倒性優(yōu)勢。Abelacimab是一種新型、高選擇性的全人源單克隆抗體，可將凝血因子XI鎖定在非活性狀態(tài)，從而對FXI及其活化形式FXIa產(chǎn)生雙重抑制活性其他研究：近期不及預(yù)期的研究ACC2024ACC2024，EMPACT-MI研究結(jié)果公布，該研究顯示，相比安慰劑，在心梗后2周內(nèi)給予SGLT2抑制劑恩格列凈10mg/日，不能降低首次心衰住院或全因死亡的復(fù)合終點風(fēng)險。SGLT2抑制劑已被證明對慢性心衰和其他高危人群有明顯的獲益，因此研究其在心梗后早期的作用備受關(guān)注。盡管EMPACT-MI的主要終點為陰性，但對心衰住院的探索性分析結(jié)果仍取了寶貴經(jīng)驗ACC2024，AEGIS-II試驗的完整結(jié)果公布，結(jié)果顯示CSL112相較安慰劑未顯著降低CV死亡、MI或卒中的發(fā)生風(fēng)ACC2024，AEGIS-II試驗的完整結(jié)果公布，結(jié)果顯示CSL112相較安慰劑未顯著降低CV死亡、MI或卒中的發(fā)生風(fēng)險，但其發(fā)生率在數(shù)據(jù)上均較低。急性心肌梗死后早期復(fù)發(fā)心血管（CV）事件發(fā)生率高，尤其是冠狀動脈多支病變患者。載脂蛋白A-I（ApoA-I）介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞膽固醇外排是膽固醇逆向運輸?shù)牡谝徊?，動脈粥樣硬化斑塊中的膽固醇被轉(zhuǎn)運到肝臟排泄。CSL112是一種血漿來源的人ApoA-I靜脈制劑，可增加膽固醇外排能力（CEC）。雖然該研究未能到達(dá)主要終點，但其數(shù)據(jù)支持以下假設(shè)：HDL-C通過增強膽固醇外排在減少隨后的冠狀動脈斑塊破壞事件（如心臟病發(fā)作）中發(fā)揮作用2023年11月19日，拜耳宣布將提前終止asundexian用于預(yù)防有卒中風(fēng)險的房顫患者發(fā)生卒中或體循環(huán)栓塞的III期OCEANIC-AF研究，研究期間發(fā)現(xiàn)，asundexian與阿哌沙班相比「療效較差」。公司將「繼續(xù)在OCEANIC-STROKE研究中研究asundexian」。早期停止OCEANIC-AF的決定不會影響卒中試驗的設(shè)計和Asundexian是一種新型口服抗凝FXIa抑制劑，通過抑制XIa因子，預(yù)防病理性血栓形成，進(jìn)而防止缺血性事件復(fù)發(fā)。拜耳將asundexian視為公司的下一代重磅抗凝藥物期試驗中期數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，中期療效未能達(dá)到主要終點的三項指標(biāo)。CardiAMP是首個利用患者自身細(xì)胞治療心衰的綜合治療手段，在治療時首先進(jìn)行確認(rèn)。然后通過一種專有的干細(xì)胞導(dǎo)管介入微創(chuàng)手術(shù)，將患者的自體骨髓干細(xì)胞輸送到患者的心臟，從而刺激患者自身的愈合，實現(xiàn)治療心衰。CardiAMP被認(rèn)為是第一個獲得美國食品和藥物管理局突破性設(shè)備地位的心臟細(xì)胞療法，旨在刺激身體的自然愈合反應(yīng)，激起有益的旁分泌反應(yīng)，可以修復(fù)受損的心臟Source：心力衰竭細(xì)胞療法CardiAMP未達(dá)臨床3期主要終點；EMPACT-MI研究：SGLT2i未能降低急性心梗后心衰住院和死亡風(fēng)險；AEGIS-II試驗：急性心肌梗死后使用ApoA-I提高HDL無濟于事；拜耳宣布提前終止口服Xia因子抑制劑asundexian國內(nèi)預(yù)計在2024年獲批的心血管領(lǐng)域新藥集中在高脂血癥，國外已經(jīng)獲批的梗阻性肥厚型心肌病新藥瑪伐凱泰已獲批，此外還有2款高血壓藥物、1款抗血栓形成藥物預(yù)計獲批企業(yè)梗阻性肥厚型心肌病全球上市狀態(tài)企業(yè)梗阻性肥厚型心肌病全球上市狀態(tài)美國：批準(zhǔn)上市2022-04-28瑞卡西單抗原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓原發(fā)性高膽固醇血癥混合型高脂血癥原發(fā)性高膽固醇血癥混合型高脂血癥伊努西單抗伊努西單抗原發(fā)性高血壓目目錄0101020203030404心血管領(lǐng)域投資交易事件交易趨勢、管線交易特征、重大交易事件心血管領(lǐng)域藥物研發(fā)趨勢全球首次獲批新藥、全球藥物研發(fā)情況、國內(nèi)藥物研發(fā)情況小核酸在心血管領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)展及挑戰(zhàn)發(fā)展歷程/研發(fā)趨勢、心血管領(lǐng)域研發(fā)重點、挑戰(zhàn)及代表企業(yè)總結(jié)與展望小核酸藥物在近40年的發(fā)展中，經(jīng)歷過高開低走，最終通過迭代核酸化學(xué)修飾和遞送技術(shù)，已上市產(chǎn)品在多領(lǐng)域展現(xiàn)極佳療效負(fù)面事件期試驗因免疫毒性終負(fù)面事件期試驗因免疫毒性終止負(fù)面事件硫代膦酸修飾，大幅活性和遞送效率修飾/遞送獎負(fù)面事件ASOASO發(fā)現(xiàn)ASO現(xiàn)象用于治療巨細(xì)胞病毒ASO20102002200320062009201020022003200620092023.08201920182016201320122011202020142023.082019201820162013201220112020發(fā)性高膽固醇血癥或混合性血脂異常于治療純合子家族性Waylivra上市，用于治療家族性乳糜發(fā)性高膽固醇血癥或混合性血脂異常于治療純合子家族性Waylivra上市，用于治療家族性乳糜輝瑞和雅培終止ASO負(fù)面事件ASO修飾/遞送ASOASOASO修飾/遞送治療急性肝卟啉癥負(fù)面事件負(fù)面事件治療高膽固醇血癥及混合性血脂異常Source：Insight數(shù)據(jù)庫；https:飾的產(chǎn)品亡而終止小核酸療法的治療領(lǐng)域集中在罕見病，用于心血管領(lǐng)域的治療初見曙光企業(yè)獲批地區(qū)Eplontersen企業(yè)獲批地區(qū)EplontersenTTRASO-GalNAc遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變性美阿爾尼拉姆|諾和諾德NedosiransiRNA-GalNAc1型原發(fā)性高草酸尿癥美Archemix|安斯泰來Izervay適配體地圖狀萎縮美托夫生SOD1ASO脊髓性肌萎縮癥美阿爾尼拉姆|賽諾菲*VutrisiranTTRsiRNA-GalNAc遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變性美日歐SareptaTherapeuticsCasimersenASO杜氏肌營養(yǎng)不良癥美諾華|阿爾尼拉姆英克司蘭鈉PCSK9siRNA-GalNAc高膽固醇血癥@中美日歐阿爾尼拉姆|DicernaLumasiranHAO1siRNA-GalNAc1型原發(fā)性高草酸尿癥美歐日本新藥株式會社維托拉生ASO杜氏肌營養(yǎng)不良癥美日SareptaTherapeuticsGolodirsenASO杜氏肌營養(yǎng)不良癥美企業(yè)獲批地區(qū)阿爾尼拉姆GivosiranALAS1siRNA-GalNAc肝卟啉癥美日歐Ionis|PTCTherapeuticsVolanesorsenAPOC3ASO-GalNAc家族性高乳糜微粒血癥@歐阿爾尼拉姆|GENESIS|賽諾菲*帕替司蘭TTRsiRNA-LNP遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變性美日歐Ionis|PTCTherapeutics|葛蘭素史克*InotersenTTRASO遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變性美歐諾西那生SMN2ASO脊髓性肌萎縮癥中美日歐SareptaTherapeutics依特立生ASO杜氏肌營養(yǎng)不良癥美AIMImmunoTechRintatolimodTLR3雙鏈RNA慢性疲勞綜合征阿根廷b賈茲制藥|日本新藥株式會社去纖苷/核酸混合物肝靜脈阻塞癥美日歐Ionis|Kastle|賽諾菲*米泊美生aApoBASO純合子型家族性高膽固醇血癥@美Nektar|輝瑞|辰巳化學(xué)|安斯泰來|PRPharmaceuticals培加尼布VEGFA適配體年齡相關(guān)性黃斑變性美日歐福米韋生aCMVASO巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎美歐*交易終止，a已撤市，b美國不批準(zhǔn)，@全球心血管領(lǐng)域小核酸研發(fā)的適應(yīng)癥集中于高脂血癥，靶點集中于PCSK9、AGT和APOC3ll小核酸在心血管領(lǐng)域的應(yīng)用中，適應(yīng)癥集中于高脂血癥，以高甘油三酯和高膽固醇血癥為重點，中國企業(yè)的布局與全球發(fā)展趨勢一致，但都集中在早期臨床階段l中國企業(yè)在研管線49個，TOP10靶點的集中度為71%；境外企業(yè)在研管線106個，TOP10靶點的集中度為36%全球心血管領(lǐng)域小核酸療法所有適應(yīng)癥的研發(fā)階段分布全球心血管領(lǐng)域小核酸療法所有適應(yīng)癥的研發(fā)階段分布3341421235329351 7臨床前早期臨床階段.臨床II期11631321221321213652PCSK9降脂通路，首款siRNA藥物英克司蘭鈉（樂可為）首破局llPCSK9的失活可促進(jìn)LDL-C的溶酶體內(nèi)降解，使在不影響mRNA表達(dá)的情況下降低LDL-C蛋白水平。因此，PCSK9是脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶，也是高膽固醇血癥及其相關(guān)心血管疾病的革命性治療靶點lPCSK9單抗因半衰期短，所以給藥頻率高，患者依從性低；首款獲批的siRNA藥物樂可為，半年一次的給藥頻率，有效改善了PCSK9單抗的依從性低問題ll英克司蘭鈉是一種長效、皮下注射的合成藥物siRNA，針對與三觸角GalNAc綴合的PCSK9l三項大型臨床試驗ORION-9/10/11臨床結(jié)果顯示，英克司蘭鈉可長時效下實現(xiàn)LDL-C的降低效果，對高血脂患者的心血管事件一級和二級預(yù)防都起到很好的效果ORION-10PCSK9在siRNA展現(xiàn)出明顯的降LDL-C療效，其他小核酸是否能延續(xù)該效果還有待確認(rèn)項目依洛尤單抗阿利西尤單抗托萊西單抗英克司蘭鈉 (n=27564)TERM(n=2341) l據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)全球共計55個靶向PCSK9的項目在研，依舊是以抗體類為主l小核酸相關(guān)研究聚焦在siRNA，ASO、肽核酸技術(shù)也有涉及，但療效待確認(rèn)類別類別項目企業(yè)全球研發(fā)進(jìn)度特點未達(dá)預(yù)設(shè)的-70%AT04A、FB6001溶酶體靶向嵌合體：CFHR3/AT04A、FB6001溶酶體靶向嵌合體：CFHR3/PCSK9靶向LYTACAPOC3/ANGPTL3抑制劑直擊TRLs代謝，多種臨床應(yīng)用放光彩APOC3/ANGPTL3抑制劑臨床應(yīng)用統(tǒng)計APOC3/ANGPTL3抑制劑臨床應(yīng)用統(tǒng)計APOC3/ANGPTL3機制介紹APOC3/ANGPTL3機制介紹ll根據(jù)在研臨床試驗統(tǒng)計，APOC3/ANGPTL3抑制劑都可以有效改善混合性高脂血癥、胰島素抵抗/糖尿病、代謝相關(guān)脂肪性肝病、乳糜微粒血癥綜合癥和高甘油三酯血癥性lANGPTL3抑制劑有效性覆蓋更多，可更有效降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，在混合性動脈粥樣硬化性血脂異常癥和更嚴(yán)重的家族性高膽固醇血癥中有更廣泛的應(yīng)用l在抑制ANGPTL3和APOC3方面，核酸可能比單抗療法更有效，siRNA通過RISC的內(nèi)在作用模式，皮下給藥的頻率更低，也可能比ASO更具價格優(yōu)勢l甘油三酯脂蛋白（TRLs）增加可導(dǎo)致高甘油三酯血癥和增加動脈粥樣硬化性等心血管疾病的風(fēng)險，另外嚴(yán)重的乳糜微粒血癥還可引起急性胰腺炎l載脂蛋白C-III(APOC3)主要在肝中合成，少量在腸中合成，通過抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）以及低密度脂蛋白受體（LDLR）的活性來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝l血管生成素樣蛋白3(ANGPTL3)僅在肝臟中合成，可以通過抑制LPL活性而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝；研究表明，抑制APOC3、ANGPTL3基因表達(dá)，可顯著降低TRLs水平，減少心血管疾病風(fēng)險，是改善TRLs代謝新靶點圖APOC3和ANGPTL3抑制體循全球首款A(yù)POC3抑制劑藥物Volanesorsen批準(zhǔn)上市，為全球FCS患者提供生存希望APOC3競爭格局APOC3競爭格局全球首款A(yù)POC3抑制劑-Volanesorsen全球首款A(yù)POC3抑制劑-Volanesorsenll共4款進(jìn)入臨床的積極項目，目前進(jìn)展最快項目為GalNAc-ASO，Ionis于2024/5/7日向FDA提交上市申請用于治療FCSl另外三款皆為GalNAc-siRNA，其中僅Plozasiran布局國內(nèi)市場l家族性乳糜微粒血癥綜合征(FCS)是一種由LPL功能受損引起的罕見疾病，以嚴(yán)重高甘油三酯血企業(yè)OlezarsenGalNAc-ASOIoPlozasiranGalNAc-siRAPOC3siRNAGalNAc-siRNAlVolanesorsen是Ionis開發(fā)的GalNAc-ASO藥物，用于抑制APOC3生成，于2019年5月被企業(yè)OlezarsenGalNAc-ASOIoPlozasiranGalNAc-siRAPOC3siRNAGalNAc-siRNAll維亞臻2023/7/25宣布完成國內(nèi)III期臨床試驗首l2024/4/7，SHASTA2試驗結(jié)果公布lPlozasiran在SHTG患者可以安全有效降低TG和APOC3的水平，有望成為治療SHTG的新選擇，也進(jìn)一步為III期臨床提供指導(dǎo)l需要進(jìn)一步的研究來確定Plozasiran是否有利于調(diào)節(jié)SHTG相關(guān)并發(fā)癥臨床代號APPROACHCOMPASS干預(yù)藥Volanesorsen安慰劑Volanesorsen安慰劑家族性高乳糜微粒血癥家族性高乳糜微粒血癥家族性高乳糜微粒血癥ANGPTL3抑制劑可有效降低LDL-C，其中小核酸藥物更具優(yōu)勢全球首款靶向ANGPTL3單抗-依維蘇單抗全球首款靶向ANGPTL3單抗-依維蘇單抗再生元制藥的依維蘇單抗再生元制藥的依維蘇單抗evinacumab-dgnb早在2021年獲FDA批準(zhǔn)上市，作為其他低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低療法的輔助療法，用于治療12歲及以上純合子家族性高膽固醇血癥的成人和兒童患者依維蘇單抗關(guān)鍵臨床結(jié)果依維蘇單抗關(guān)鍵臨床結(jié)果登記號登記號NCT03399786干預(yù)藥依維蘇單抗安慰劑依維蘇單抗適應(yīng)癥純合子型家族性高膽固醇血癥適應(yīng)癥純合子型家族性高膽固醇血癥lsiRNA可顯著降低ANGPTL3和TGs水平，更低的皮下給藥的頻率和價格，提供了后期優(yōu)勢l靶向ANGPTL3的ASO藥物Vupanorsen因為non-HDL-C和TG降低幅度不支持其繼續(xù)進(jìn)行高甘油三酯血癥的開發(fā)有效降低LDL-CSolbinsiranZodasiranSHR-1918混合型高脂血癥混合型高脂血癥不穩(wěn)定性、遞送效率低小核酸技術(shù)極大填補高脂蛋白(a)血癥市場空缺，為治療帶來希望l現(xiàn)有針對高l現(xiàn)有針對高Lp(a)血癥的研究僅有9項，無獲批藥物可用，存在極大的市場空缺l現(xiàn)有研究集中在小核酸領(lǐng)域的研發(fā)，進(jìn)展較快的兩項III期研究為高脂蛋白(a)血癥的治療帶來希望企業(yè)lLp(a)由含有載脂蛋白B的LDL樣顆粒組成，與纖溶酶原樣共價連接糖蛋白載脂蛋白(a)(apo(a))l以他汀類、PCSK9為代表的大部分藥物均是對LDL-C效果更好，而Lp(a)效果不佳；血漿分離術(shù)也僅僅只能實現(xiàn)最多70%的降Lp(a)效果l新興的Apo(a)反義療法通過聚焦Lp(a)通路，可將治療上限提升至80%以上廈門甘寶利生物上海舶望制藥Zerlasiran基因編輯:ASO-GalNAcASO-GalNAcI期II期II期II期多款小核酸項目布局高Lp(a)血癥，Olpasiran展現(xiàn)出明顯的長期有效性，ASO有效性有待觀察l相比于小分子化藥Muvalaplin的降Lp(a)水平：-65%(14-day)，小核酸在該疾病上的治療效果更顯著l基于現(xiàn)有已發(fā)布的有效性結(jié)果，ASO相關(guān)項目的短期有效性呈現(xiàn)出明顯的降Lp(a)效果，但長期有效性還需要觀察ASO-ASO-GalNAc代號/登記號分期（N)ZerlasiranALPACAR-36036-week:-97.4%/-101.1%/-10036-week:-97.4%/-101.1%/-100靶向AGT的高血壓療法革命，藍(lán)海搶占各顯神通SBP1l核心優(yōu)勢：Alnylam的(ESC+)GalNAc偶聯(lián)技術(shù)實現(xiàn)不頻繁的皮下給藥，具有更高的選擇性，可能實現(xiàn)強直性血壓控制，顯示出在整個24小時內(nèi)持續(xù)持久的血壓降低效果，持續(xù)長達(dá)l目前市場上大多數(shù)抗血壓藥物作用在腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS皆以口服用藥為主，當(dāng)大量失血或血壓下降時，這個系統(tǒng)會被啟動，用以協(xié)助調(diào)節(jié)體內(nèi)的長期血壓與細(xì)胞外液量，過度激活的RAS是產(chǎn)生高血壓的原因之一l高血壓耐藥（TRH）是一種難治性高血壓，即盡管使用了3-4種降壓藥，但血壓仍BP≥140和≥90mmHg。其中，每5個高血壓患者中就有1名TRHl血管緊張素原（AGT）是腎素的底物，是RAS系統(tǒng)中最上游的激素，研究表明，抑制AGT的生成可抑制下游血管緊張素II的表達(dá)，從而達(dá)到降低血壓的效果。AGT被認(rèn)為是直擊源頭的高血壓療法，目前無上市藥物推測六個月。推測 l2024/1上海舶望宣布與諾華公司達(dá)成兩個心血管領(lǐng)域兩個RNAi項目的許可和戰(zhàn)略合作，交易總額高達(dá)4165百萬美元l據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫推測，交易項目包括BW-00163，補充了諾華AGT靶點產(chǎn)品線圖腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)l下一代LICA藥物lION904與第一代IONIS-AGT-LRx相比，其給藥頻率較低小核酸藥物研發(fā)面臨多項挑戰(zhàn)，創(chuàng)新遞送技術(shù)成主要研發(fā)思路，國內(nèi)多家企業(yè)緊跟全球前沿進(jìn)度l小核酸藥物的研發(fā)需要經(jīng)過適應(yīng)癥和靶點篩選、序列設(shè)計、化學(xué)修飾、藥物遞送、工藝放大等過程，其中化學(xué)修飾和藥物遞送是該限制該技術(shù)應(yīng)用和發(fā)展的關(guān)鍵l目前，核酸類藥物存在的主要問題是體內(nèi)穩(wěn)定性差、難以跨越屏障或跨膜和體內(nèi)的靶向性弱，現(xiàn)有研發(fā)思路主要通過改善藥物遞送系統(tǒng)來解決l我國小核酸藥物行業(yè)起步較晚，尚無國產(chǎn)小核酸藥物上市，國內(nèi)存在明顯的生產(chǎn)壁壘，但已有多家企業(yè)從多角度布局小核酸研發(fā)，緊跟全球前沿進(jìn)度下游適應(yīng)癥和靶點篩選序列設(shè)計化學(xué)修飾藥物遞送核酸單體和試劑：下游適應(yīng)癥和靶點篩選序列設(shè)計化學(xué)修飾藥物遞送核酸單體和試劑：新藥研發(fā)與藥品生產(chǎn)："eogen要工藝放大第三方研發(fā)、生產(chǎn)服務(wù)提供商：工藝放大第三方研發(fā)、生產(chǎn)服務(wù)提供商：靶向遞送技術(shù)的快速迭代，助力小核酸的快速發(fā)展l藥物遞送系統(tǒng)是小核酸藥物研發(fā)企業(yè)的核心壁壘之一l其中目前已上市的小核酸藥物遞送系統(tǒng)有脂質(zhì)納米顆粒（LipidNanoparticle，LNP）遞送系統(tǒng)和N-乙?；陌肴樘前罚℅alNac）綴合遞送系統(tǒng)。但LNP和GalNac技術(shù)都已被專利保護(hù)，突破專利具有較大的壁壘，而開發(fā)新的遞送系統(tǒng)有很高的技術(shù)門檻，導(dǎo)致很多核酸藥物廠商傾向于去取得已有遞送系統(tǒng)的專利授權(quán)包封效果、體內(nèi)外表達(dá)效果好，體內(nèi)安全性高現(xiàn)多應(yīng)用于mRNA疫苗領(lǐng)域作用時間長；肝臟靶向性高效局限性：僅能用于靶向肝臟細(xì)胞 R ofsiRNAoverextendedReceptorrecyclingbacktocellperiodAlnylam公司擁有GalNAc技術(shù)的專利權(quán)抗體偶聯(lián)核酸：可實現(xiàn)主動靶向性Source：Insight數(shù)據(jù)庫，企業(yè)官網(wǎng)，https:Ionis-ASO領(lǐng)域龍頭企業(yè)，核酸化學(xué)修飾領(lǐng)導(dǎo)者lIonis成立于1989年，作為ASO藥物研發(fā)龍頭企業(yè)，有5種已上市藥物和10多種處于中期或后期開發(fā)的藥物l核苷酸化學(xué)修飾技術(shù)平臺：Ionis公司在ASO藥物的開發(fā)取得了非常多的進(jìn)展，并且布局了較為完善的專利保護(hù)，并且繼第二代的2'-MOE修飾技術(shù)之后，Ionis公司還開發(fā)了2.5代的cEt技術(shù)和配體共軛反義LICA技術(shù)，不斷優(yōu)化藥物分子l在ASO的修飾位點用MsPA骨架取代，可以通過增加穩(wěn)定性從而改善作用時間lIonis早在探究siRNA機制,并得到幾項重點修飾結(jié)構(gòu)，如MOEVP和2'-F,2'OMe,MOE,DNA,FHNA，并且個性化打造每個項目，評估多種方法并提出最佳分子lsiRNA優(yōu)化策略：最大限度地提高效力，增加穩(wěn)定性和減少2'-F核苷含量增強對特定目標(biāo)的效力擴展到肝臟以外l限制性多肽提供抗體樣結(jié)合位點和小型藥物支架結(jié)合組成「自行車」結(jié)構(gòu)，用于藥物運輸載體優(yōu)勢：低分子量更小，易簡化生產(chǎn)將ASO和siRNA更有效地遞送到骨骼肌和心肌通過血腦屏障的潛能，使得未來神經(jīng)學(xué)藥物能夠通過血腦屏障輸送Alnylam-siRNA龍頭企業(yè)，GalNAc遞送系統(tǒng)重要突破lAlnylam成立于2002