神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)進(jìn)展及靶點(diǎn)

神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)進(jìn)展及熱門靶點(diǎn)張瓊斯博士高級(jí)產(chǎn)品經(jīng)理北京義翹神州科技股份有限公司（美國子公司）DrugDevelopmentProgressandHotTargetsforNeurodegenerativeDiseases義翹神州主要內(nèi)容神經(jīng)退行性疾病全球藥物研發(fā)進(jìn)展1神經(jīng)退行性疾病主要病理機(jī)制及相關(guān)通路2重要在研靶點(diǎn)及其應(yīng)用案例3義翹神州神經(jīng)退行性疾病全球藥物研發(fā)進(jìn)展01義翹神州義翹神州研究時(shí)期2018-2028市場(chǎng)規(guī)模（2023）514.5億美元市場(chǎng)規(guī)模（2028）726.3億美元CAGR(2023-2028)7.14%增長最快的市場(chǎng)亞太最大的市場(chǎng)北美洲/zh-CN/industry-reports/neurodegenerative-disease-market神經(jīng)退行性疾病市場(chǎng)NeurodegenerativeDiseaseMarket

MarketSizeinUSDBillionCAGR7.14%NeurodegenerativeDiseaseMarket-GrowthRatebyRegionSource:MordorIntelligenceSource:MordorIntelligence義翹神州神經(jīng)退行性疾病市場(chǎng)AD

和PD患者數(shù)隨著年齡的增長而急劇增加，是成人神經(jīng)系統(tǒng)疾病負(fù)擔(dān)的主要原因。DALYRateper10,000BertramL,TanziRE.Thegeneticepidemiologyofneurodegenerativedisease.JClinInvest.2005.doi:10.1172/JCI24761WangY,etal.BurdenofCommonNeurologicDiseasesinAsianCountries,1990-2019:AnAnalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2019.Neurology.2023.doi:10.1212/WNL.0000000000207218義翹神州神經(jīng)退行性疾病市場(chǎng)AD

和PD患者數(shù)隨著年齡的增長而急劇增加，是成人神經(jīng)系統(tǒng)疾病負(fù)擔(dān)的主要原因。DALYRateper10,000BertramL,TanziRE.Thegeneticepidemiologyofneurodegenerativedisease.JClinInvest.2005.doi:10.1172/JCI24761WangY,etal.BurdenofCommonNeurologicDiseasesinAsianCountries,1990-2019:AnAnalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2019.Neurology.2023.doi:10.1212/WNL.0000000000207218義翹神州BertramL,TanziRE.Thegeneticepidemiologyofneurodegenerativedisease.JClinInvest.2005.doi:10.1172/JCI24761WangY,etal.BurdenofCommonNeurologicDiseasesinAsianCountries,1990-2019:AnAnalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2019.Neurology.2023.doi:10.1212/WNL.0000000000207218神經(jīng)退行性疾病市場(chǎng)針對(duì)AD

和PD的在研新藥數(shù)目分別占2021年神經(jīng)退行性疾病藥物總數(shù)的33%和25%神經(jīng)退行性疾病在研藥物（2021）一期臨床二期臨床三期臨床申請(qǐng)?zhí)峤簧窠?jīng)退行性疾病主要病理機(jī)制及相關(guān)通路02義翹神州義翹神州炎癥反應(yīng)神經(jīng)元細(xì)胞死亡DNA和RNA損傷能量代謝失衡細(xì)胞骨架異常蛋白穩(wěn)態(tài)異常突觸和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷病理性蛋白聚合神經(jīng)退行性疾病特征WilsonDM3rd,etal.Hallmarksofneurodegenerativediseases.Cell.2023.doi:10.1016/j.cell.2022.12.032.病理性蛋白聚合神經(jīng)炎癥反應(yīng)突觸和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷獲得性衰老和細(xì)胞死亡…神經(jīng)元神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞…義翹神州阿爾茲海默癥（AD）：病理性蛋白聚合、突觸和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷、蛋白穩(wěn)態(tài)異常、細(xì)胞骨架異常、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元細(xì)胞死亡帕金森癥（PD）：病理性蛋白聚合、突觸和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷、蛋白穩(wěn)態(tài)異常、能量代謝失衡、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元細(xì)胞死亡·病理性蛋白聚合·突觸和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷·蛋白穩(wěn)態(tài)異?！ぜ?xì)胞骨架異?！つ芰看x失衡·DNA和RNA損傷·炎癥反應(yīng)·神經(jīng)元細(xì)胞死亡神經(jīng)退行性疾病特征：AD和PD義翹神州HouY,etal.Ageingasariskfactorforneurodegenerativedisease.NatRevNeurol.2019.doi:10.1038/s41582-019-0244-7基因組不穩(wěn)定性增加（Genomicinstability）表觀遺傳學(xué)改變（Epigeneticalterations）細(xì)胞間信息傳遞改變（Alteredintercellularcommunication）干細(xì)胞枯竭（Stemcellexhaustion）細(xì)胞衰老（Cellularsenescence）線粒體功能異常（Mitochondrialdysfunction）營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（Deregulatednutrientsensing）蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)喪失（Lossofproteostasis）端?？s短（Telomereattrition）神經(jīng)退行性疾病主要致病因素：義翹神州WilsonDM3rd,etal.Hallmarksofneurodegenerativediseases.Cell.2023.doi:10.1016/j.cell.2022.12.032.阿爾茲海默癥主要聚合蛋白：tau,Aβ其他熱門靶點(diǎn)：PSEN1和PSEN2等帕金森癥主要聚合蛋白：α-synuclein其他熱門靶點(diǎn)：PINK1,

PARK7/DJ1,

PRKN/Parkin,ATP13A2等漸凍癥主要聚合蛋白：TDP43,tau,SOD1,FUS和DPRs其他熱門靶點(diǎn)：UBQLN2,VCP,TBK1,ANXA11,SQSTM1等亨廷頓綜合征主要聚合蛋白：Huntingtin,

PolyQ神經(jīng)退行性疾病相關(guān)靶點(diǎn)義翹神州CanterRG,PenneyJ,TsaiLH.TheroadtorestoringneuralcircuitsforthetreatmentofAlzheimer'sdisease.Nature,2016.病理性蛋白聚合、突觸和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷、蛋白穩(wěn)態(tài)異常、細(xì)胞骨架異常、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元細(xì)胞死亡與阿爾茲海默癥的發(fā)展高度相關(guān)正常腦組織中：神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞亞群通過突觸連接形成功能性通路。阿爾茲海默癥初始期：淀粉樣β纖維開始在細(xì)胞外形成，可能促使早期神經(jīng)通路功能障礙、突觸損傷和初步的炎癥反應(yīng)。阿爾茲海默癥晚期：淀粉樣β斑塊生成速率超過清除速率，出現(xiàn)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（由超磷酸化tau蛋白形成的成對(duì)螺旋絲結(jié)構(gòu)組成），自噬及其他途徑的缺陷導(dǎo)致神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)。阿爾茲海默癥病理機(jī)制義翹神州阿爾茲海默癥治療策略JeffreyCummings,etal.Alzheimer'sdiseasedrugdevelopmentpipeline:2022.Alzheimer’sandDementia,2022.

主要通過靶向amyloid、Tau蛋白、炎癥免疫反應(yīng)和突觸來抑制病情發(fā)展。義翹神州病理性蛋白聚合、突觸和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷、蛋白穩(wěn)態(tài)異常、能量代謝失衡、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元細(xì)胞死亡Dong-Chen,X.,etal.SignalingpathwaysinParkinson’sdisease:molecularmechanismsandtherapeuticinterventions.Signaltransductionandtargetedtherapy,2023.帕金森癥病理機(jī)制義翹神州細(xì)胞器線粒體、溶酶體蛋白質(zhì)β-葡萄糖酸?；?、LRRK2Vijiaratnam,N.,etal.ProgresstowardstherapiesfordiseasemodificationinParkinson'sdisease.

TheLancetNeurology,

2021.帕金森癥治療策略廣泛型治療策略：精確型治療策略：α-突觸核蛋白β2-上腺素受體、反義寡核苷酸策略細(xì)胞間傳遞神經(jīng)元存活GLP-1、鈣、鐵離子相關(guān)通路、神經(jīng)炎癥義翹神州Vijiaratnam,N.,etal.ProgresstowardstherapiesfordiseasemodificationinParkinson'sdisease.

TheLancetNeurology,

2021.帕金森癥治療策略Anle138b（臨床Ⅰ）NPT200-11（臨床Ⅰ）抑制α-synuclein聚合DNL201（臨床Ⅰ）BIIB094（臨床Ⅰ）抑制LRRK2功能PRX002（臨床Ⅱ）BIIB054（臨床Ⅱ）α-synuclein抗體Ambroxol§（臨床Ⅱ）Pioglitazone（臨床Ⅱ）靶向線粒體和溶酶體Exenatide（臨床Ⅱ）Liraglutide（臨床Ⅱ）靶向GLP-1Isradipine（臨床Ⅲ）Deferiprone（臨床Ⅱ）靶向鈣、鐵通路重要在研靶點(diǎn)及其應(yīng)用案例03義翹神州文章：IcarisideII,aphosphodiesterase5inhibitor,attenuatescerebralischaemia/reperfusioninjurybyinhibitingglycogensynthasekinase-3β-mediatedactivationofautophagy靶點(diǎn)：GSK-3β義翹神州產(chǎn)品：重組人GSK-3β蛋白（Cat:10044-H07B）案例展示義翹神州Gao等人發(fā)現(xiàn)PKG介導(dǎo)的GSK-3β磷酸化參與了IcarisideII對(duì)腦缺血再灌注誘導(dǎo)的過度自噬的神經(jīng)保護(hù)作用。Gao,J.etal.IcarisideII,aphosphodiesterase5inhibitor,attenuatescerebralischaemia/reperfusioninjurybyinhibitingglycogensynthasekinase-3β-mediatedactivationofautophagy.BrJPharmacol,2020.PKG是否且如何與GSK-3β相互作用？通過ZDOCK和RDOCK工具預(yù)測(cè)GSK-3β與PKG間的相互作用實(shí)驗(yàn)步驟：重組人GSK-3β蛋白（義翹神州，Cat:10044-H07B）通過氨基偶聯(lián)方式固定，隨后進(jìn)行親和力檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)中加入梯度濃度的重組PKG進(jìn)行表面等離子共振評(píng)估來檢測(cè)GSK-3β與PKG間的相互作用義翹神州案例展示通過SPR評(píng)估GSK-3β與PKG間的相互作用Gao,J.etal.IcarisideII,aphosphodiesterase5inhibitor,attenuatescerebralischaemia/reperfusioninjurybyinhibitingglycogensynthasekinase-3β-mediatedactivationofautophagy.BrJPharmacol,2020.義翹神州EndicottSJ,etal.InhibitionofclassIPI3Kenhanceschaperone-mediatedautophagy.JCellBiol.2020.

文章：InhibitionofclassIPI3Kenhanceschaperone-mediatedautophagy靶點(diǎn)：

Tau義翹神州產(chǎn)品：重組人Tau蛋白（Cat:10058-H07E）Endicott等人發(fā)現(xiàn)抑制classIPI3K活性可加強(qiáng)分子伴侶介導(dǎo)的自噬反應(yīng)，并進(jìn)一步降低受其下游通路影響的分子的蛋白水平（CIP2A，ACACA，IDH1等）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中分子伴侶介導(dǎo)的自噬反應(yīng)是否也受classIPI3K活性所調(diào)控？案例展示義翹神州實(shí)驗(yàn)步驟：重組人Tau蛋白（義翹神州，Cat:10058-H07E）與大鼠組織中分離出的溶酶體在有或無蛋白酶抑制劑的條件下室溫孵育，隨后進(jìn)行WB檢測(cè)分析。蛋白酶抑制劑處理的溶酶體中Tau積累與未處理溶酶體中Tau積累的比率代表Tau“底物攝取量”，進(jìn)而推斷自噬活性。通過底物（Tau）結(jié)合與攝入實(shí)驗(yàn)來評(píng)估大鼠組織中分子伴侶介導(dǎo)的自噬活性案例展示EndicottSJ,etal.InhibitionofclassIPI3Kenhanceschaperone-mediatedautophagy.JCellBiol.2020.

義翹神州ZhangJ,etal.Grapheneoxideimprovespostoperativecognitivedysfunctionbymaximallyalleviatingamyloidbetaburdeninmice.Theranostics.2020.文章：Grapheneoxideimprovespostoperativecognitivedysfunctionbymaximallyalleviatingamyloidbetaburdeninmice靶點(diǎn)：

APP，BACE1義翹神州產(chǎn)品：重組人APP蛋白和重組人BACE1蛋白β-剪切的抑制導(dǎo)致GO介導(dǎo)的Aβ降低Zhang和Liu等人，研究了氧化石墨烯(GO)納米粒子與純化的APP或BACE1蛋白的相互作用測(cè)定，發(fā)現(xiàn)GO治療可降低Aβ水平并改善小鼠的記憶力。蛋白與納米分子的分子相互作用測(cè)試案例展示義翹神州實(shí)驗(yàn)步驟：重組人APP和BACE1蛋白（義翹神州）與納米分子GO或BSA-GO孵育并收集上清（S）和沉淀（P），隨后進(jìn)行WB檢測(cè)分析。在GO沉淀中檢測(cè)到大量APP，而BACE1僅在上清液中檢測(cè)到，表明GO僅與APP相互作用。同樣，BSA對(duì)GO親和性的抑制導(dǎo)致APP在沉淀檢測(cè)中的消失進(jìn)一步確認(rèn)GO和APP的相互作用。通過蛋白（APP和BACE1）與納米分子的分子相互作用來評(píng)估GO對(duì)Aβ的調(diào)控案例展示ZhangJ,etal.Grapheneoxideimprovespostoperativecognitivedysfunctionbymaximallyalleviatingamyloidbetaburdeninmice.Theranostics.2020.神經(jīng)退行性疾病研究相關(guān)靶點(diǎn)蛋白及抗體義翹神州GDNF及其受體系列產(chǎn)品：HumanGDNFProteinCat:10561-HNCH2CitationAnti-GDNFRabbitPolyclonalAntibodyCat:207160-T02BindingabilitybyELISA.ImmobilizedhumanGFRA1(Cat:10330-H02H)at10μg/mL(100μL/well)canbindGDNF.ImmunofluorescenceStainingofGDNFinU251MGCellsHumanNGFProteinCat:11050-HNAC3CitationHuman

NGFR/p75NTRProteinCat:13184-H08H6CitationCellproliferationassayusingTF-1humanerythroleukemiccellsPurity:>95%ExpressedHost:HEK293CellCitation:Citedby26687096(PubMedID)Neurotrophins及其受體系列產(chǎn)品：HumanEphrinB2ProteinCat:10881-HCCH1CitationAnti-EphrinA3AntibodyRabbitPabCat:50594-T24ImmobilizedhumanEFNB2canbindhumanEphB4-Fc.ImmunochemicalstainingofmouseEFNA3inmousebrain.HumanIL6ProteinCat:10395-HNAE6CitationAnti-IL-6Antibody,RabbitPabCat:90197-RP02CellproliferationassayusingTF-1humanerythroleukemiccells.ImmunochemicalstainingofrhesusIL6i