先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥CONTENTS定義01病因與分類02病理生理與臨床表現(xiàn)03診斷與鑒別診斷04治療與預(yù)后051定義定義先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congentialadrenalhyperplasia,CAH）是一組由編碼皮質(zhì)激素合成必需基因突變致腎上腺皮質(zhì)類固醇合成障礙所引起得疾病，為常染色體隱性遺傳病。CAH主要病因在皮質(zhì)醇合成過程中，由于酶缺陷引起皮質(zhì)醇合成不足，繼發(fā)下丘腦和垂體ACTH代償性分泌增加，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)增生。腎上腺皮質(zhì)合成三種激素所涉及的酶17α-羥化酶（CYP17）21-羥化酶（CYP21）20，22碳裂鏈酶3β-羥類固醇脫氫酶（3β-HSD）11β-羥化酶（CYP11B）前述酶缺陷均可導(dǎo)致CAH010203臨床上，以21-羥化酶缺陷癥最常見（90%以上）CYP11缺陷癥次之（5%-8%），再其次是3β-HSD缺陷癥CYP11缺陷癥和類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白（StAR）缺陷癥非常罕見2病因與分類不同酶缺陷引起不同類型的CAH腎上腺皮質(zhì)激素的前體物質(zhì)為膽固醇，從膽固醇到皮質(zhì)醇的生物合成需要膽固醇20，22裂鏈酶、CYP21、CYP11B、3β-HSD和CYP17除了3β-HSD外，其余都屬于細(xì)胞色素氧化酶P450系編碼這些酶基因中的任何一個發(fā)生突變都可導(dǎo)致酶活性缺陷CAH各臨床類型酶的缺陷類型糖皮質(zhì)激素缺乏醛固酮缺乏性激素缺乏CYP17、3β-HSD√√√CYP21、CYP11B√√分泌增高CYP18、18氧化酶正?！陶８黝愋虲AH的遺傳原因及臨床特點3病理生理與臨床表現(xiàn)腎上腺激素合成途徑21-氫化酶缺陷癥21羥化酶基因結(jié)構(gòu)21羥化酶基因位點的結(jié)構(gòu)是人類基因中最復(fù)雜和最容易致病的一種，在6p21.1的HLA位點區(qū)21-羥化酶基因有2個位點，即一個功能基因（CYP21B，又稱CYP21A2），和一個非功能性假基因（CYP21A，又稱CYP21A1P）75%-80%的21-羥化酶缺陷癥是由于兩種基因轉(zhuǎn)位造成的，導(dǎo)致CYP21A1P假基因部分或全部替代CYP21A2，使突變基因編碼的P450c21蛋白減少或活性不足21-羥化酶缺陷癥病理生理CYP21活性降低或喪失，孕酮和12-羥孕酮不能轉(zhuǎn)化為DOC和11-去氧皮質(zhì)醇，皮質(zhì)醇合成減少123對下丘腦和腺垂體的反饋抑制作用減弱，ACTH分泌增加產(chǎn)生過量11-去氧皮質(zhì)酮和11-去氧皮質(zhì)醇部分通過17-羥孕酮/12，20裂鏈酶轉(zhuǎn)而進(jìn)入雄激素合成途徑45若CYP21完全缺乏，則皮質(zhì)醇分泌絕對不足；若缺陷不完全，則可通過ACTH分泌增加，代償性使皮質(zhì)醇分泌正常21-羥化酶缺陷癥臨床表現(xiàn)經(jīng)典失鹽型又可分為極度嚴(yán)重型、中度嚴(yán)重型和輕度型，前兩者合稱為經(jīng)典型，輕度為非經(jīng)典型17-羥孕酮是診斷21-羥化酶缺陷癥的主要指標(biāo)，一般用質(zhì)譜法測定經(jīng)典失鹽型以鹽皮質(zhì)醇缺乏/性發(fā)育障礙和雄激素增多為特征21-羥化酶缺陷癥臨床表現(xiàn)經(jīng)典失鹽型CAH，多為胎兒期起病，出生后表現(xiàn)為皮質(zhì)醇缺乏癥群，女性新生兒外生殖器男性化，并伴失鹽癥候群由于腎小管潴鈉和排鉀功能障礙，出現(xiàn)低鈉、高鉀和代謝性酸中毒；某些患者因皮質(zhì)醇缺乏出現(xiàn)低血糖甚至腎上腺危象經(jīng)典失鹽型以鹽皮質(zhì)醇缺乏/性發(fā)育障礙和雄激素增多為特征21-羥化酶缺陷癥臨床表現(xiàn)成年男性CAH患者容易發(fā)生睪丸腎上腺殘余組織腫瘤和男性不育癥。ART主要位于腎上腺附近或睪丸下降的胚胎途徑中，如腹腔血管叢、闊韌帶、精索、睪丸或卵巢及腎臟。未經(jīng)治療者睪丸ART在高ACTH血癥刺激下，容易惡變。經(jīng)典失鹽型以鹽皮質(zhì)醇缺乏/性發(fā)育障礙和雄激素增多為特征21-羥化酶缺陷癥臨床表現(xiàn)嬰幼兒期：嚴(yán)重的女性男性化在出生后常被誤認(rèn)為是男嬰。男性患兒在出生時外生殖器一般無異常，少數(shù)陰莖稍大，內(nèi)生殖器發(fā)育正常。兒童期：患兒生長加速，骨齡超前，骨骺提前融合。女性患者月經(jīng)稀發(fā)、不規(guī)則或閉經(jīng)，多數(shù)患者不育，肌肉較發(fā)達(dá)，嗓音變粗，多毛，陰毛、腋毛提前出現(xiàn)中度單純性男性化型表現(xiàn)21-羥化酶缺陷癥臨床表現(xiàn)青春期前及青春期：垂體促性腺激素對GnRH的反應(yīng)可正常。經(jīng)治療的經(jīng)典型女性患者60%有生育能力。非經(jīng)典型生育能力輕度降低。成年期：因為卵巢或睪丸發(fā)育障礙，為經(jīng)治療的男性和女性均無生育功能。成年女性閉經(jīng)、卵巢發(fā)育不全和男性化。成年男性高雄抑制LH和FSH分泌，睪丸不能發(fā)育成熟。中度單純性男性化型表現(xiàn)21-羥化酶缺陷癥臨床表現(xiàn)中度單純性男性化型表現(xiàn)盡管女性性生殖器發(fā)育有不同程度畸形，但性腺和內(nèi)生殖器發(fā)育正常，無睪丸，故稱為性發(fā)育障礙（XX-DSD，女性假兩性畸形），予適當(dāng)?shù)奶瞧べ|(zhì)激素替代治療和外生殖修復(fù)后可生育。21-羥化酶缺陷癥臨床表現(xiàn)輕型表現(xiàn)非經(jīng)典型CAH患者21-羥化酶活性保存20%-50%，發(fā)病時間較晚（多見于年長兒童或青春期），因腎上腺過度增生代償皮質(zhì)醇不足，同時出現(xiàn)輕度雄激素分泌過多。非經(jīng)典型患者癥狀較經(jīng)典型輕微，性毛早現(xiàn)可作為重要的提示癥狀。11β-羥化酶缺陷癥11β-羥化酶突變?nèi)祟怌YP11B有兩種同工酶，即CYP11B1（11β羥化酶）和CYP11B2CYP11B1基因突變引起酶蛋白的結(jié)構(gòu)和功能異常，可分為經(jīng)典型和非經(jīng)典型兩類ACTH對CYP11B1基因表達(dá)的刺激作用比AT-2強(qiáng)得多，但對CYP11B2基因的轉(zhuǎn)錄無影響11β-羥化酶缺陷癥臨床表現(xiàn)大約2/3的經(jīng)典型CYP11B缺陷癥患者有高血壓。少數(shù)患者在嬰兒期可出現(xiàn)鹽皮質(zhì)激素缺乏的癥狀，如高鉀、低鈉和低血容量等。經(jīng)典型CYP11B缺陷癥的女性男性化表現(xiàn)發(fā)生機(jī)制與CYP21缺陷癥類似，但男性化的程度與鹽皮質(zhì)激素即高血壓的程度無相關(guān)性?；颊叱錾鷷r外生殖器一般正常。高血壓伴失鹽表現(xiàn)11β-羥化酶缺陷癥臨床表現(xiàn)CYP11B缺陷癥特異性激素診斷指標(biāo)包括血漿DOC、11-去氧皮質(zhì)醇基礎(chǔ)之及ACTH興奮反應(yīng)；也可測血17-羥孕酮、DEHA和?4-A等，若在ACTH刺激下，上述激素明顯升高，應(yīng)考慮CYP11B缺陷癥的診斷。與CYP21缺陷癥不同，CYP11B缺陷癥攜帶者ACTH興奮試驗后血漿CYP11B前體物質(zhì)正常。雄激素過多伴高血壓表現(xiàn)17α-羥化酶缺陷癥17α-羥化酶突變17α羥化酶缺陷癥（CYP17A缺陷癥）極少見，屬常染色體隱性遺傳病，由編碼該酶的CYP17基因突變引起CYP17在腎上腺和性腺中均參與類固醇激素的生物合成CYP17A基因突變，引起腎上腺皮質(zhì)醇合成不足，從而使垂體分泌ACTH增多，進(jìn)而導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素特別是皮質(zhì)酮和11-去氧皮質(zhì)酮合成增加17α-羥化酶缺陷癥臨床表現(xiàn)男性多表現(xiàn)為假兩性畸形，外生殖器為幼稚女性型，有盲端陰道，而內(nèi)生殖器為男性型，睪丸小且發(fā)育不良女性患者出生時正常，出生后則表現(xiàn)為第二性征不發(fā)育或原發(fā)性閉經(jīng)男、女患者幾乎均無陰毛和腋毛生長。青春期后，血FSH和LH均明顯升高。骨齡落后，骨骺融合延遲去氧皮質(zhì)酮過度分泌的表現(xiàn)3β-羥類固醇脫氫酶缺陷癥3β-羥類固醇脫氫酶3β-HSD的作用是氧化和異構(gòu)?5-3β-羥類固醇的前體，使其轉(zhuǎn)變?yōu)?4-酮類固醇，這是形成所有活性類固醇激素的第一步3β-HSD缺陷癥為常染色體隱性遺傳病，由3β-HSD基因突變所致3β-HSD不僅存在于腎上腺皮質(zhì)和性腺，也存在于胎盤、肝臟和幾乎所有的外周組織中，但各組織中的酶活性不同3β-羥類固醇脫氫酶缺陷癥男性患者雖然腎上腺外的3β-HSD可使DHEA轉(zhuǎn)化為活性較強(qiáng)的雄激素，但其男性化不完全，為男性假兩性畸形。多數(shù)在青春期有男性乳房發(fā)育女性患者中，大量的DEHA在外周轉(zhuǎn)化為活性較強(qiáng)的雄激素，引起陰蒂肥大或陰唇陰囊皺襞融合多數(shù)3β-HSD缺陷癥患者由于醛固酮分泌不足可有失鹽表現(xiàn)，但其嚴(yán)重程度不能根據(jù)出生時外生殖器異常程度來判斷經(jīng)典型3β-HSD缺陷癥P450氧化還原酶缺陷癥P450氧化還原酶缺陷癥臨床表現(xiàn)大多數(shù)POR突變保留部分酶的功能。POR突變患者的表現(xiàn)各不相同，輕度者閉經(jīng)和多囊卵巢，男性出現(xiàn)雄激素缺乏，嚴(yán)重者也可因激素紊亂而導(dǎo)致生殖器畸形。顱縫早閉、橈尺或橈肱骨早閉等類似Antley-Bixler綜合征的骨骼表現(xiàn)也可能發(fā)生。一般來說，POR缺陷癥患者并不存在鹽皮質(zhì)激素缺乏。膽固醇碳鏈酶缺陷癥雄性類固醇激素生物合成的兩條途徑經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑將17-羥孕酮羥化為去氫異雄酮（DHEA），進(jìn)一步生成雄烯二酮或雄烯二醇，最后生成睪酮，在生殖器皮膚還進(jìn)一步形成二氫睪酮該途徑需要多種酶和輔因子的參與，如膽固醇側(cè)鏈裂解酶（P450scc）、StAR、P450c17、3β-HSD、細(xì)胞色素b、17β-HSD3、5α-R2雄性類固醇激素生物合成的兩條途徑備用途徑備用途徑將17-羥孕酮羥化為17-羥二氫孕酮、17-羥-異孕烷孕酮、雄酮、雄脘二酮，最后生成二氫睪酮除經(jīng)典途徑酶之外，還需要5α-R1、還原型/氧化型3α-羥類固醇脫氫酶膽固醇碳鏈酶缺陷癥StAR缺陷癥是CAH中最嚴(yán)重和最少見的一種類型，極罕見，為常染色體隱性遺傳性疾病StAR缺陷癥可致所有類型類固醇激素合成受阻，其特征性病理改變?yōu)槊黠@增生的腎上腺呈脂肪樣外觀，這是由于腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中膽固醇和膽固醇酯大量堆積所致膽固醇碳鏈酶缺陷癥臨床表現(xiàn)StAR缺陷癥出生時無異常，出生后第2周左右表現(xiàn)明顯，可有嚴(yán)重失鹽、拒奶、昏睡、嘔吐、腹瀉、脫水、體重下降、低血壓、高尿鈉、低鈉、高鉀和代謝性酸中毒還可有Addison病樣色素沉著，極易感染所有患者出生時均表現(xiàn)為正常女性外生殖器，出生后均有性激素缺乏表現(xiàn)B超、CT或MRI可見腎上腺明顯增大，腎臟因受壓而向下移位4診斷與鑒別診斷各類型CAH的臨床鑒別CAH類型失鹽癥群高血壓女性男性化男性女性化CYP21缺陷癥3/4典型無生長加速，青春期提前，多毛無3β-HSD缺陷癥部分典型無出生時較輕或無，伴青春期提前，生長加速，多毛典型男性CYP11B缺陷癥無多有典型女性出生時青春期提前，多毛，輕型患者月經(jīng)紊亂無CYP17缺陷癥無多有無男性（46，XY）StAR缺陷癥均有無無男性（46，XY）表觀皮質(zhì)素還原酶缺陷癥無無有-各類型CAH的實驗室鑒別CAH類型?5-17PDHEA17羥孕酮雄烯二酮睪酮DOCSCYP21缺陷癥正常/↑正常/↑↑↑↑↑↑女性↑正常/↓正常/↓3β-HSD缺陷癥正常/↑正常/↑正常/↑↑↑↑女性↑↑↑↑↑↑CYP11B缺陷癥↑↑↑↑↑正常/↑正常/↑男性↓正常/↓正常/↓CYP17缺陷癥↓↓/↓↓↓↓↓/↓↓↓/↓↓↓/↓↓↓/↑↓↓StAR缺陷癥↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓表觀皮質(zhì)素還原酶缺陷癥-↑↑--↑↑-↓性發(fā)育障礙的病因鑒別DE多囊卵巢綜合征Cushing綜合征高泌乳素血癥卵巢腫瘤特發(fā)性多毛癥ABC性發(fā)育障礙的病因鑒別DEKlinefelter綜合征5α-還原酶缺陷癥混合性性腺發(fā)育不良X-性連鎖先天性腎上腺發(fā)育不良母親妊娠期使用雌激素ABC5治療與預(yù)后CAH的治療爭議性治療藥物治療未來治療方向藥物治療糖皮質(zhì)激素替代鹽皮質(zhì)激素替代性激素替代降壓治療應(yīng)激時治療0304050102糖皮質(zhì)激素替代氫化可的松：8-15mg/m2，早晨2/3，下午1/3；應(yīng)激時劑量增大2-5倍氫化可的松：8-15mg/m2，早晨2/3，下午1/3；應(yīng)激時劑量增大2-5倍潑尼松：5-7.5mg，早晨5mg，下午2.5mg；潑尼松龍：3-7mg/qd，1-2次/天地塞米松：0.25-0.5mg/qd，1次/天應(yīng)激時劑量增大2-5倍糖皮質(zhì)激素替代治療監(jiān)測：替代過度：體重增加，向心性肥胖，皮膚紫紋，發(fā)育不良，骨密度下降替代不足：體重減輕，疲勞，高雄激素血癥，高血壓女性：監(jiān)測月經(jīng)周期，有無排卵男性：從青春期開始使用睪丸超聲監(jiān)測睪丸腎上腺組織；如果是陽性，則提供精子計數(shù)和活力評估，提出精子低溫建議鹽皮質(zhì)激素替代氟化可的松：每日50-200ug，使血漿腎素活性處在中等正常范圍內(nèi)出生后6~12個月：每日12g氯化鈉，分次隨食物服用嬰幼兒對鹽皮質(zhì)激素相對不敏感，其需要量甚至超過成人嚴(yán)重失鹽者可每日靜脈輸入氫化可