反應(yīng)多樣性治療個體化 －抗血小板藥物治療的新時代到來了

個體化抗血小板治療

還有多遠(yuǎn)？解放軍總醫(yī)院陳韻岱教授抗血小板藥物的反應(yīng)多樣性是個體化治療的關(guān)鍵關(guān)于血小板反應(yīng)多樣性和個體化抗血小板治療的

關(guān)鍵問題有哪些？抗血小板藥物的反應(yīng)多樣性：確切含義？反應(yīng)多樣性與臨床結(jié)局之間的相關(guān)性？－血小板“功能”檢測－遺傳藥理學(xué)證據(jù)？待解決的問題和未來治療方向1、關(guān)于血小板反應(yīng)多樣性？VariabilityOfResponse(VOR)VOR的含義血小板反應(yīng)多樣性（VOR）：通常指的是同一種抗血小板藥物所產(chǎn)生的不同抗血小板效應(yīng)低反應(yīng)者(血小板聚集抑制率下降)可能會發(fā)生較高的血栓性事件高反應(yīng)者(血小板聚集抑制率升高)

可能引發(fā)高出血風(fēng)險(xiǎn)目前尚缺乏統(tǒng)一的評價VPR的定義AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505–16AngiolilloDJetal.AmJCardiol.2009;103(suppl):27A–34A氯吡格雷存在血小板反應(yīng)多樣性分布Δ5μMADP-誘導(dǎo)的血小板聚集率

(%)≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]患者數(shù)低反應(yīng)者缺血性事件率更高?高反應(yīng)者出血風(fēng)險(xiǎn)更高?Adaptedfrom:SerebruanyVetal.JAmCollCardiol.2005;45:246–51細(xì)胞因素

COX-1抑制不充分（ASA）

COX-2mRNA過度表達(dá)（ASA）

血小板更新加速

CYP3A代謝活性降低

ADP暴露增加

P2Y12/P2Y1旁路上調(diào)

臨床因素

依從性差

劑量不足

吸收差

藥物間相互作用

其他：糖尿病/胰島素抵抗、BMI指數(shù)、吸煙AngiolilloDJetal.JAmColl

Cardiol.2007;49:1505-1516.血小板反應(yīng)多樣性的可能機(jī)制BhattDL.JAmerCollCardiol2004遺傳因素

CYP基因多態(tài)性

GPIa基因多態(tài)性

P2Y12基因多態(tài)性

GPIIIa基因多態(tài)性

COX-1基因多態(tài)性血小板反應(yīng)多樣性2、血小板反應(yīng)多樣性與臨床結(jié)局相關(guān)性？血小板功能檢測遺傳藥理學(xué)證據(jù)Patti,G.etal.JAmColl

Cardiol.2008;52:1128-1133ARMYDA-PRO:

反應(yīng)多樣性與圍手術(shù)期心血管事件率終點(diǎn):30天心血管死亡，心梗

(任一CKMB升高),目標(biāo)靶血管血運(yùn)重建VerifyNow檢測：PRU（P2Y12reactionunit）最佳診斷閾值:>240PRU敏感性81%特異性53%N=160ADP受體(P2RY12)各種影響細(xì)胞色素P450(CYP2C19)代謝氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成減少血小板聚集率

心血管事件率

ABCB1調(diào)控藥物吸收分布肝臟細(xì)胞色素P450代謝酶

(CYP3A4,CYP2C19)氯吡格雷的反應(yīng)多樣性－多因素共同作用PPICYP2C19TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-75CYP2C19不同代謝類型患者氯吡格雷反應(yīng)多樣性需要解決的問題:純合子(*2/*2)還是雜合子heterozygotes(*1/*2)缺血事件風(fēng)險(xiǎn)更高?不同基因型患者的臨床結(jié)局與治療藥物的相關(guān)性?現(xiàn)有的數(shù)據(jù)多缺乏RCT試驗(yàn)證據(jù)缺乏中國人研究證據(jù)PrimaryEfficacyOutcome(%)SimonetalNEJM2009*1/*2*1/*1*2/*2PrimaryEfficacyOutcome(%)隨機(jī)入組時間（天）MegaetalNEJM2009*1/*1*1/*2&*2/*2*Megaetal.NEJM2009;36010.1056/NEJMoa0809171Simonetal.NEJM2009;36010.1056/NEJMoa0808227

Colletetal.Lancet2008DecDOI:10.1016/S0140-6736(08)61845-0隨機(jī)入組時間（天）CHARISMA遺傳學(xué):

2C19純合子*2/*2攜帶者具有更高的缺血風(fēng)險(xiǎn)Uncorrectedp-valuefortestingthedifferenceoftimetoprimaryeventbetweengenotypegroups,fromthelog-ranktest:0.166Uncorrectedp-valuefortestingthedifferenceoftimetoprimaryeventbetweengenotypegroups,fromthelog-ranktest:0.162DataonfilefromCHARISMAgenomicanalysisESC2010大會揭曉CUREACTIVE遺傳學(xué)研究：CUREACTIVE遺傳學(xué)：慢代謝型患者人群分布比例約2％CUREACTIVEA

CUREtotaln=5059,ACTIVEtotaln=1156總體受試人群中，慢代謝型(poormetabolizers)患者占1.9%-2.3%ParéGetal.EffectsofCYP2C19GenotypeonOutcomesofClopidogrelTreatment.NEJM2010;29thAugonlinepubulication1stEP

氯吡格雷獲益在不同2C19基因型分布患者間是一致的無論功能缺失型(LOF)或功能完整型(GOF)患者：氯吡格雷治療組的一級療效終點(diǎn)，在攜帶者與非攜帶者之間無顯著差異同CURE總體受試人群結(jié)果相一致，氯吡格雷治療組較安慰劑組有顯著獲益ParéGetal.EffectsofCYP2C19GenotypeonOutcomesofClopidogrelTreatment.NEJM2010;29thAugonlinepubulication2ndEP：

氯吡格雷治療組的臨床獲益在快代謝型更顯著

氯吡格雷治療組的臨床獲益，在LOF攜帶者與非攜帶者之間無顯著差異

GOF攜帶者與非攜帶者相比，氯吡格雷治療后的缺血性事件率顯著降低，說明在快代謝型患者，氯吡格雷治療組較安慰劑組有更明顯的臨床獲益ParéGetal.EffectsofCYP2C19GenotypeonOutcomesofClopidogrelTreatment.NEJM2010;29thAugonlinepubulication氯吡格雷與安慰劑治療組的出血風(fēng)險(xiǎn)與基因型無關(guān)無論功能缺失型(LOF)或功能完整型(GOF)患者：氯吡格雷vs.安慰劑的安全性終點(diǎn)，在攜帶者與非攜帶者之間無顯著差異同CURE總體受試人群結(jié)果相一致，氯吡格雷治療組較安慰劑組有顯著臨床獲益ParéGetal.EffectsofCYP2C19GenotypeonOutcomesofClopidogrelTreatment.NEJM2010;29thAugonlinepubulication研究分類結(jié)局相關(guān)性支持證據(jù)結(jié)局相關(guān)性不支持證據(jù)RegistrytrialsFAST-MI,N=2,208Simonetal.2009Colletetal.2009,N=259RCTsTRITONTIMI38,N=1,477,Megaetal,2009CHARISMA,N=4,294,2009CLARITY,N=465ACTIVEA,N=1,214CURE,N=5,3832C19基因多態(tài)性與臨床結(jié)局相關(guān)性

重要試驗(yàn)一覽總結(jié)CUREACTIVE遺傳學(xué)研究結(jié)果表明，CYP2C19功能缺失型等位基因型及表型的不同分布狀況，對接受氯吡格雷治療的ACS和房顫患者療效和安全性無顯著影響；在上述人群中，無需進(jìn)行CYP2C19基因型檢測；CURE遺傳學(xué)研究結(jié)果提示：CYP2C19快代謝型患者，接受氯吡格雷治療后臨床獲益更為顯著。需要更為縝密的研究…未來的方向…血小板功能檢測指導(dǎo)下，充分個體化抗血小板治療？Bonelloetal.JAmColl

Cardiol2008MACE:CVdeath,MI,revascularizationLogrankp=0.007PCI患者給予600mg氯吡格雷負(fù)荷劑量后，血小板低反應(yīng)者(VASP指數(shù)≥

50%)追加負(fù)荷劑量（最大2400mg）直到達(dá)到目標(biāo).VASP指導(dǎo)組術(shù)后30天支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)顯著低于對照組，同時并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)血小板反應(yīng)個體化調(diào)整氯吡格雷劑量，

有助臨床獲益最大化VASP=vasodilator-associatedstimulatedphosphoprotein（血管舒張劑刺激磷蛋白），VASP指數(shù)≥50%稱為氯吡格雷抵抗“StandardTherapy”placeboloadingdoseclopidogrel75mg+placebo/day“StandardTherapy”placeboloadingdose,thenclopidogrel75mg+placebo/day“TailoredTherapy”clopidogrel600-mg*,thenclopidogrel150-mg/daySuccessfulPCIwithDESwithoutmajorcomplicationorGPIIb/IIIauseVerifyNowP2Y12Assay12-24hourspost-PCIPRU≥230?Non-ResponderClinicalFollow-upAndPlateletFunctionAssessmentat30days,6MPrimaryEndpoint:6monthCVDeath,Non-FatalMI,ARCdefinite/probSTYesNoN=1100N=583ResponderABCRandomSelectionN=1100SafetyEndpoint:GUSTOModerateorSevereBleedingACSCost-EffectivenessAnalysisRGRAVTASPriceMJ,BergerPB,AngiolilloDJ,etal.AmHeartJ2009GRAVITAS:主要終點(diǎn)Endpoint=CVdeath,MI,orstentthrombosisPriceMJ.HotlinepresentationatAHA2010,13–17November,ChicagoGRAVITAS：可能原因和臨床意義GRAVITAS結(jié)果的可能原因低臨床效度：入選患者中60％以上為低危：穩(wěn)定性CAD低樣本量且事件率低于預(yù)先的期望值，GRAVITAS可能尚缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)效力；單一的血小板聚集功能檢測方法，有一定的局限性未來的方向:研究更多有效的抗血小板治療策略有統(tǒng)計(jì)效度的樣本量、更高危受試者的前瞻性隊(duì)列研究；研究中納入更多的血小板檢測方法綜合分析（TRIGGER-PCI,ARCTIC,TARGET-PCI）值得我們關(guān)注的因素是多方面的：

遺傳學(xué)因素導(dǎo)致的變異性只占15％遺傳學(xué)因素:在氯吡格雷反應(yīng)多樣性變化中只占15%!VerstuyftC,SimonT,KimT.Eur

HeartJ2009;30:1943-63還需要考慮多種風(fēng)險(xiǎn)因素的共同作用：合并癥、服藥依從性、吸煙、環(huán)境、飲食及生活方式個體化治療策略之一：高劑量氯吡格雷？個體化治療策略探討：增加氯吡格雷劑量？“抵抗”=28%(300mg)“抵抗”=8%(600mg)24小時血小板聚集率(5mMADP誘導(dǎo)的血小板聚集)GurbelPAetal.JAmColl

Cardiol2005;451382

(n=194)3633302724211815129630≤-30-30,-20-20,-10-10,00,1010,2020,3030,4040,5050,6060,7070,8080,9090,100氯吡格雷300mg氯吡格雷600mg患者(%)A年齡(yrs±SD)64.2男性74.4%糖尿病28.1%吸煙

26.1%白種人95.8%PCI91.3%ACS54.5%MegaetalJAMA.2010;304(16):1821-1830CYP2C19多態(tài)性分析納入患者的基線情況:

PCI患者為主，Non-PCI患者占比例少研究設(shè)計(jì)、流程和依從性MehtaSRetal.LancetPublishedonlineSeptember1,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4基于假設(shè)：本研究中PCI受試人群接受加倍劑量的氯吡格雷治療較非PCI治療人群有更高獲益，故CURRENTOASIS7研究預(yù)先設(shè)立了PCI受試人群隊(duì)列，單獨(dú)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析RRR14％P=0.039加倍劑量氯吡格雷顯著降低30天一級療效終點(diǎn)事件率，RRR達(dá)14％MehtaSRetal.LancetPublishedonlineSeptember1,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4高劑量氯吡格雷(600mg/150mg)對PCI患者可實(shí)現(xiàn)顯著獲益RRR31％P=0.001加倍劑量氯吡格雷顯著降低疑似或確診的支架血栓形成率，RRR達(dá)31％Dataonfile.2010MarCYP2C19慢代謝型受試者，增大氯吡格雷劑量可獲得更強(qiáng)的抗血小板聚集抑制作用有沒有其他的治療策略，更換抗血小板藥？TRITONTIMI38Double-blindACS(STEMIorUA/NSTEMI)&PlannedPCIASAPRASUGREL60mgLD/10mgMDCLOPIDOGREL300mgLD/75mgMD1oendpoint: CVdeath,MI,stroke2oendpoints: CVdeath,MI,Stroke,Rehosp-Rec

Isch CVdeath,MI,UTVR

Stentthrombosis(ARCdefinite/prob.)

Safetyendpoints: TIMImajorbleeds,Life-threatening bleeds

Keysubstudies: Pharmacokinetic,genomicMediandurationoftherapy–12monthsN=13,600

0510150306090180270360450HR0.81

(0.73-0.90)

P=0.0004Prasugrel

ClopidogrelDaysEndpoint(%)12.19.9HR1.32

(1.03-1.68)

P=0.03Prasugrel

Clopidogrel1.82.4138

events35

events普拉格雷：更強(qiáng)療效帶來出血風(fēng)險(xiǎn)升高的代價CVDeath/MI/StrokeTIMIMajor

NonCABGBleedsNNT=46NNH=167高出血風(fēng)險(xiǎn)的特殊患者個體化治療：

既往有卒中/TIA、高齡、低體重患者：普拉格雷無獲益危險(xiǎn)比WiviottSDetalNEJM357:2001,2007Prasugrel更優(yōu)氯吡格雷更優(yōu)

合計(jì)≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲否是0.512有卒中/TIA病史年齡體重危險(xiǎn)(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36＜75歲≥75歲＜60kg＜75歲≥75歲≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲合計(jì)≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲*全因死亡、MI、卒中和非CABG相關(guān)的TIMI嚴(yán)重出血的復(fù)合終點(diǎn)*全因死亡、MI、卒中和非致命性、非CABG相關(guān)的TIMI嚴(yán)重出血的復(fù)合終點(diǎn)糖尿病亞組分析：普拉格雷vs.氯吡格雷

糖尿病患者服用普拉格雷有臨床獲益1.WiviottSDetal.Circulation2008;118:1626–1636.替格瑞洛：

雖顯著降低主要終點(diǎn)事件，

但真實(shí)臨床實(shí)踐中的出血風(fēng)險(xiǎn)（如Non-CABG）顯著增加有沒有其他的解決策略，更換抗血小板藥？替格瑞洛：在不穩(wěn)定心絞痛患者獲益不明顯

HR0.96(95%CI0.75,1.22)Source:FDA’sboardadvisorymeetingdocumentsUM220193p9Source:FDA’sboardadvisorymeetingdocumentsUM220193p9替格瑞洛:治療起始7天內(nèi)藥物治療ACS患者獲益不明顯1stEP:CVdeath/MI/strokeHR0.8(95%CI0.73-1.01),p=0.074嚴(yán)重腎功能衰竭患者：替格瑞洛療效受限TheFDAreviewerscametoadifferentconclusionthantheAZteamwithrespecttothedataonRenalfailure.TheyfeltthatindividualswithaneGFRof<30ml/minareatgreaterriskfordeathandmajorbleedinganddonotappeartoreceivebenefitfromticagrelorasevidencedbyanHRof0.97.Theyfeltthatconsiderationshouldbegiventocontraindicatingagainstorwarningagainstusingticagrelorinthispopulation(patientswitheGFR<30ml/min).Source:FDA’sboar