系統(tǒng)性紅斑狼瘡9

系統(tǒng)性紅斑狼瘡

(SystemicLupusErythematosus,SLE)掌握系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷；熟悉治療原則；了解病因及發(fā)病機(jī)制。重點(diǎn)是臨床表現(xiàn)、診斷。教學(xué)要求講授主要內(nèi)容概述病因發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療

SLE是表現(xiàn)有多系統(tǒng)損害癥狀的慢性系統(tǒng)性自身免疫病SLE患者血清具有以抗核抗體為主的多種自身抗體以病情緩解和急性發(fā)作交替為特點(diǎn)SLE好發(fā)于20～40歲的育齡女性我國(guó)的患病率為30-70/10萬(wàn)概述

確切病因未明，與多種因素有關(guān)1.遺傳：部分患者親屬中SLE的發(fā)病率高易感基因：如HLA-II類的DR2，DR3頻率異常，并與自身抗體種類和癥狀有關(guān)；DR4減少SLE與狼瘡腎炎的易感性等2.環(huán)境因素：日光、紫外線、藥物（異煙肼、磺胺嘧啶等）、微生物病原體等3.雌激素：發(fā)病在更年期前女性多，男:女=1:9；妊娠可誘發(fā)病因發(fā)病機(jī)制尚不明確具有本病遺傳素質(zhì)的人在上述一種或多種因素作用下，機(jī)體喪失了正常的免疫耐受性，B細(xì)胞活化，通過(guò)交叉反應(yīng)與模擬外來(lái)抗原的自身抗原相結(jié)合，并將抗原遞呈給T細(xì)胞，使之活化，在T細(xì)胞活化刺激下，B細(xì)胞產(chǎn)生大量不同類型的自身抗體，造成大量組織損傷。發(fā)病機(jī)制易感者紫外線病原體免疫耐受性減弱Th免疫異常T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能失調(diào)，B細(xì)胞持續(xù)活化多種致病性自身抗體致病性免疫復(fù)合物血細(xì)胞和組織損傷病理光鏡下病理變化：①結(jié)締組織的纖維蛋白樣變性；②結(jié)締組織基質(zhì)粘液性水腫；③壞死性血管炎SLE特征性改變是：①蘇木紫小體(細(xì)胞核受抗體作用變性為嗜酸性團(tuán)塊)；②“洋蔥皮樣”病變，即小動(dòng)脈周圍有顯著向心性纖維增生，可見于脾中央動(dòng)脈，以及心瓣膜的結(jié)締組織反復(fù)發(fā)生纖維蛋白樣變性，而形成贅生物。免疫熒光病理可見免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積。心包、心肌、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等亦可出現(xiàn)上述基本病理變化。腎臟病理改變下文詳細(xì)敘述。

WHO將狼瘡腎炎的腎小球病變分六型：正?；蜉p微病變型（I型）系膜病變型（II型）局灶增殖型（III型）彌漫增殖型（IV型）膜性病變型（V型）腎小球硬化型（VI型）臨床表現(xiàn)全身表現(xiàn)發(fā)熱：活動(dòng)期90%以上患者伴有發(fā)熱，以長(zhǎng)期低、中度熱多見。高熱也常見。應(yīng)除外感染因素,尤其是在免疫抑制治療中出現(xiàn)的發(fā)熱,更需警惕疲乏：是SLE常見但容易被忽視的癥狀,常是狼瘡活動(dòng)的先兆

臨床表現(xiàn)皮膚、粘膜鼻梁和雙顴頰部呈蝶形分布的紅斑是SLE特征性的改變其他皮膚損害：手足掌面和甲周紅斑、盤狀紅斑、斑丘疹、丘疹、紫癜、水皰和大皰、結(jié)節(jié)性紅斑、脂膜炎、網(wǎng)狀青斑、雷諾現(xiàn)象等約20%患者有口腔潰瘍或鼻粘膜糜爛、出血

蝶形紅斑掌部紅斑網(wǎng)狀青斑雷諾現(xiàn)象系統(tǒng)性紅斑狼瘡：手背和甲周紅色皮疹系統(tǒng)性紅斑狼瘡：手指壞疽系統(tǒng)性紅斑狼瘡：日曬后出現(xiàn)大皰樣皮疹雷氏現(xiàn)象臨床表現(xiàn)骨關(guān)節(jié)肌肉SLE可出現(xiàn)肌痛和肌無(wú)力,少數(shù)可有肌酶譜的增高。對(duì)于長(zhǎng)期服用激素的患者,要除外激素所致的肌病。90%以上患者常出現(xiàn)對(duì)稱性多關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，通常不引起骨質(zhì)破壞，X線片大多正常．激素治療中的SLE患者出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)區(qū)域隱痛不適,需除外無(wú)菌性股骨頭壞死。其次為肱骨頭和脛骨頭。

臨床表現(xiàn)腎約75%患者有腎損害的臨床表現(xiàn)，腎活檢顯示幾乎所有SLE均有腎臟病理學(xué)改變又稱狼瘡腎炎(LN)。以慢性腎小球腎炎和腎病綜合征較常見。早期多為無(wú)癥狀尿異常，表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、管型尿,以后隨病情發(fā)展而出現(xiàn)各種腎炎臨床表現(xiàn)，如水腫、高血壓和氮質(zhì)血癥，尿中出現(xiàn)大量蛋白、紅細(xì)胞和各種管型。晚期常發(fā)生尿毒癥，導(dǎo)致死亡。LN病理分型的預(yù)后

病理分型對(duì)于估計(jì)預(yù)后和指導(dǎo)治療有積極的意義，通常Ⅰ型和Ⅱ型的預(yù)后較好，Ⅳ型和Ⅵ型預(yù)后較差。但LN的病理類型是可以轉(zhuǎn)換的。腎臟病理還可提供LN活動(dòng)性的指標(biāo)，如腎小球細(xì)胞增生性改變、纖維素樣壞死、核碎裂、細(xì)胞性新月體、透明栓子、金屬環(huán)、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管間質(zhì)的炎癥等均提示LN活動(dòng)；而腎小球硬化、纖維性新月體、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化則是LN慢性指標(biāo)?；顒?dòng)性指標(biāo)高者，腎損害進(jìn)展較快，但積極治療仍可以逆轉(zhuǎn)；慢性指標(biāo)提示腎臟不可逆的損害程度，藥物治療只能減緩而不能逆轉(zhuǎn)慢性指數(shù)的繼續(xù)升高。病理分型的預(yù)后臨床表現(xiàn)心血管心包炎最常見，多為纖維素心包炎，也可為心包積液，但心包填塞少見可有心肌炎、心律失常,多數(shù)情況下SLE的心肌損害不太嚴(yán)重,但重癥者可伴有心功能不全,為預(yù)后不良指征可出現(xiàn)疣狀心內(nèi)膜炎,通常不引起臨床癥狀,但可脫落引起栓塞,或并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎?？梢杂泄跔顒?dòng)脈受累,表現(xiàn)為心絞痛和心電圖ＳＴ－Ｔ改變,甚至出現(xiàn)急性心肌梗死約50%患者有血管病變，如血栓性閉塞性脈管炎和血栓性靜脈炎

臨床表現(xiàn)呼吸系統(tǒng)常出現(xiàn)胸膜炎，如合并胸腔積液，其性質(zhì)多為滲出液，少數(shù)患者可發(fā)生急性狼瘡性肺炎，彌漫性出血性肺泡炎，死亡率極高。肺臟間質(zhì)性病變主要是急性和亞急性期的毛玻璃樣改變和慢性期的纖維化，表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、活動(dòng)后氣促、干咳、低氧血癥，肺功能示彌散功能下降。還可出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓、肺梗死、肺萎縮綜合征-如果SLE患者出現(xiàn)明顯的咳嗽、粘稠痰或黃痰，提示呼吸道細(xì)菌性感染結(jié)核感染在SLE表現(xiàn)常呈不典型性。對(duì)持續(xù)性發(fā)熱的患者，應(yīng)警惕血行播散性粟粒性肺結(jié)核的可能

臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，包括無(wú)菌性腦膜炎，腦血管病，脫髓鞘綜合征，頭痛，運(yùn)動(dòng)障礙，脊髓病變，癲癇發(fā)作，急性精神錯(cuò)亂，焦慮，認(rèn)知障礙，情緒失調(diào)，精神障礙周圍神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括格林－巴利綜合征，植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，單神經(jīng)病變，重癥肌無(wú)力，顱神經(jīng)病變，神經(jīng)叢病變，多發(fā)性神經(jīng)病變。

臨床表現(xiàn)消化系統(tǒng)約40%患者有不同程度的食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘,其中以腹瀉較常見,可伴有蛋白丟失性腸炎,并引起低蛋白血癥活動(dòng)期SLE可出現(xiàn)腸壞死、腸系膜血管炎,其表現(xiàn)類似急腹癥,甚至被誤診為胃穿孔、腸梗阻而手術(shù)探查。可并發(fā)急性胰腺炎。少數(shù)患者有狼瘡性肝炎臨床表現(xiàn)為肝腫大、黃疸、肝功能檢查異常，ALT、AST、γ-GT、AKP和膽紅素可高于正常值2倍以上。應(yīng)注意排除狼瘡合并藥物性肝炎的可能。

臨床表現(xiàn)血液系統(tǒng)貧血:可能為慢性病貧血或腎性貧血。短期內(nèi)出現(xiàn)重度貧血常者，是自身免疫性溶血所致,多有網(wǎng)織紅細(xì)胞升高,Cooｍb’s試驗(yàn)陽(yáng)性白細(xì)胞減少：本病所致的白細(xì)胞減少,一般發(fā)生在治療前或疾病復(fù)發(fā)時(shí),多數(shù)對(duì)激素治療敏感;而治療SLE的細(xì)胞毒藥物所致的白細(xì)胞減少,其發(fā)生與用藥相關(guān),恢復(fù)也有一定規(guī)律血小板減少：與血清中存在抗血小板抗體、抗磷脂抗體以及骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙有關(guān)。常引起女性患者月經(jīng)過(guò)多，低于20×109/L時(shí)，易出現(xiàn)皮膚粘膜及內(nèi)臟出血。淋巴結(jié)腫大和/或脾腫大：部分患者在起病初期或疾病活動(dòng)期可伴有臨床表現(xiàn)眼眼底改變：包括出血、視乳頭水腫、視網(wǎng)膜滲出等,由血管炎所致。及時(shí)治療，一般可逆視神經(jīng)病變：可以導(dǎo)致突然失明外分泌腺受累：SLE常伴有繼發(fā)性干燥綜合征,有外分泌腺受累,表現(xiàn)為口干、眼干,常有血清抗SSB、抗SSA抗體陽(yáng)性抗磷脂綜合征

(antiphospholipidantibodysyndrome,APS)

臨床表現(xiàn)為動(dòng)脈和（或）靜脈血栓形成，習(xí)慣性自發(fā)性流產(chǎn)，血小板減少，血清抗磷脂抗體陽(yáng)性

APS出現(xiàn)在SLE者為繼發(fā)性APS干燥綜合征

（Sj?gren’ssyndrome,SS）

SS主要累及外分泌腺體的慢性自身免疫性炎癥，分為原發(fā)性和繼發(fā)性約30%的SLE患者有繼發(fā)性SS，表現(xiàn)為口、眼干燥，腮腺腫大，抗SSA（+），抗SSB（+）實(shí)驗(yàn)室和其他檢查血常規(guī)異常尿常規(guī)異常：血尿、蛋白尿、管型尿等血生化指標(biāo)異常：白蛋白，球蛋白

，嚴(yán)重腎損害者尿素氮，肌酐

血沉增快（一）抗核抗體譜1.抗核抗體（antinuclearantibodies，ANA）ANA是篩選結(jié)締組織病的主要試驗(yàn),見于幾乎所有的SLE患者，特異性低2.抗dsDNA抗體診斷SLE的標(biāo)記抗體之一多出現(xiàn)在SLE的活動(dòng)期自身抗體ANA（+）均質(zhì)型ANA（+）斑點(diǎn)型

3.ENA抗體（1）抗Sm抗體：診斷SLE的標(biāo)記抗體之一。特異性99％，敏感性25％。陽(yáng)性不代表疾病活動(dòng)性（2）抗RNP抗體：陽(yáng)性率40％（3）抗SSA(Ro)抗體：往往出現(xiàn)在SCLE、SLE合并干燥綜合征及新生兒紅斑狼瘡的母親（4）抗SSB(La)抗體：其臨床意義與抗SSA抗體相同（5）抗rRNP抗體：陽(yáng)性說(shuō)明病情活動(dòng)，提示有NP狼瘡或其他重要內(nèi)臟的損害（二）抗磷脂抗體：包括抗心脂抗體、狼瘡抗凝物、梅毒血清試驗(yàn)假陽(yáng)性等（三）抗組織細(xì)胞抗體：有抗紅細(xì)胞抗體，Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性，抗血小板相關(guān)抗體抗神經(jīng)原抗體多見于NP狼瘡（四）其他：有少數(shù)的患者血清中出現(xiàn)類風(fēng)濕因子和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體p–ANCA

補(bǔ)體常用的有總補(bǔ)體（CH50）、C3、C4的檢測(cè)

C3下降是SLE活動(dòng)的指標(biāo)之一C4低下除表示SLE活動(dòng)性外，尚可能是SLE易感性（C4缺乏）的表現(xiàn)一、狼瘡帶試驗(yàn)用免疫熒光法檢測(cè)皮膚的真皮和表皮交界處有否免疫球蛋白（Ig）沉積帶

SLE的陽(yáng)性率約為50%，狼瘡帶試驗(yàn)代表SLE活動(dòng)性狼瘡帶試驗(yàn)陽(yáng)性病理檢查

二、腎活檢病理 對(duì)狼瘡腎炎的診斷、治療和預(yù)后估計(jì)均有價(jià)值LN的免疫病理表現(xiàn)

X線及影像學(xué)檢查

X線平片、MRI、CT有助于早期發(fā)現(xiàn)器官損害超聲心動(dòng)圖對(duì)心包積液、心肌、心瓣膜病變、肺動(dòng)脈高壓等有較高敏感性而有利于早期診斷多漿膜腔積液診斷 臨床上SLE的誤診率甚高，70年代美國(guó)狼瘡基金會(huì)調(diào)查的結(jié)果顯示，SLE病人從最初出現(xiàn)狼瘡樣癥狀至被確診為狼瘡的平均時(shí)間是3年。

1.顴部紅斑(Malarrash)2.盤狀紅斑(Discoidrash)3.光過(guò)敏(Photosensitivity)4.口腔潰瘍(Oralulcers)5.關(guān)節(jié)炎(Arthritis)6.漿膜炎(Serositis)7.腎病變(Renaldisorder)8.神經(jīng)系統(tǒng)病變(Neurologicdisorder)9.血液系統(tǒng)異常(Hematologicdisorder)10.免疫學(xué)異常(Immunologicdisorder)(與1982年診斷標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別是此項(xiàng)中將狼瘡細(xì)胞陽(yáng)性改為APL陽(yáng)性)11.抗核抗體陽(yáng)性(Positiveantinuclearantibodies)如果11項(xiàng)中有≥4項(xiàng)陽(yáng)性者，在除外感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后，可診斷為SLE。其特異性為85％，敏感性為95%

SLE分類標(biāo)準(zhǔn)(美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)1997年修訂）診斷標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情活動(dòng)度（SLEDAI積分表）積分：8分癲癇發(fā)作：最近開始發(fā)作的，除外代謝、感染、藥物所致

精神癥狀：嚴(yán)重紊亂干擾正?；顒?dòng)。除外尿毒癥、藥物影響器質(zhì)性腦?。褐橇Φ母淖儼槎ㄏ蛄?、記憶力或其它智力功能的損害并出現(xiàn)反復(fù)不定的臨床癥狀，至少同時(shí)有以下兩項(xiàng)：感覺紊亂、不連貫的松散語(yǔ)言、失眠或白天瞌睡、精神運(yùn)動(dòng)性活動(dòng)↑或↓。除外代謝、感染、藥物所致積分：8分視覺障礙：SLE視網(wǎng)膜病變，除外高血壓、感染、藥物所致顱神經(jīng)病變：累及顱神經(jīng)的新出現(xiàn)的感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變狼瘡性頭痛：嚴(yán)重持續(xù)性頭痛，麻醉性止痛藥無(wú)效腦血管意外：新出現(xiàn)的腦血管意外。應(yīng)除外動(dòng)脈硬化脈管炎：潰瘍、壞疽、有觸痛的手指小結(jié)節(jié)、甲周碎片狀梗塞、出血或經(jīng)活檢、血管造影證實(shí)積分：4分關(guān)節(jié)炎：2個(gè)以上關(guān)節(jié)痛和炎性體征〈壓痛、腫脹、滲出〉肌炎：近端肌痛或無(wú)力伴CPK↑，或肌電圖改變或活檢證實(shí)管型尿：HB、顆粒管型或RBC管型血尿：>5RBC/HP，除外結(jié)石、感染和其它原因積分：4分蛋白尿：>0.5g/24h,新出現(xiàn)或近期↑膿尿：>5WBC/HP，除外感染積分：2分脫發(fā)：新出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的異常斑片狀或彌散性脫發(fā)新出現(xiàn)皮疹：新出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的炎癥性皮疹粘膜潰瘍：新出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的口腔或鼻粘膜潰瘍胸膜炎：胸膜炎性胸痛伴胸膜摩擦音、滲出或胸膜肥厚積分：1分發(fā)熱：體溫大于或等于38℃，排除感染原因血小板減少：小于100x109/L白細(xì)胞減少：小于3.0x109/L，排除藥物原因SLEDAI積分對(duì)SLE病情的判斷0-4分基本無(wú)活動(dòng)5-9分輕度活動(dòng)10-14分中度活動(dòng),>=15重度活動(dòng)。SLE病情的判斷

疾病的活動(dòng)性常用SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）進(jìn)行評(píng)估疾病的嚴(yán)重性依據(jù)受累器官的部位和程度，伴心、腦、腎等主要臟器受累，發(fā)生AIHA或血小板減少伴出血傾向時(shí)表明病變嚴(yán)重感染、高血壓、糖尿病等合并癥使病情加重

鑒別診斷

需與各種皮炎、癲癇病、精神病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、原發(fā)性腎小球腎炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其他結(jié)締組織病等進(jìn)行鑒別

治療

早期診斷、早期治療，個(gè)體化治療治療原則：疾病活動(dòng)且病情重的患者，予強(qiáng)有力的藥物控制，病情緩解后，則接受維持性治療處理難控制的病例,搶救SLE危重癥處理或防治藥物副作用心理治療，使患者對(duì)疾病建立樂(lè)觀情緒急性活動(dòng)期要臥床休息避免誘發(fā)因素和刺激藥物，陽(yáng)光曝曬和紫外線照射注意避孕，防治感染1.一般治療

2.糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,GC）

根據(jù)病情以及對(duì)激素的反應(yīng)行個(gè)體化使用對(duì)不甚嚴(yán)重病例，潑尼松每日1mg/kg，晨起頓服至4～8周后逐漸減量，每1～2周減10％，減至每日0.5mg/kg，減量應(yīng)更慢，再維持量激素沖擊療法：用于急性暴發(fā)性危重SLE，甲潑尼龍l000mg/d，連用3天，接著潑尼松治療GC副作用青光眼骨質(zhì)疏松誘發(fā)或加重潰瘍病還有

……

不良反應(yīng)如向心性肥胖、血糖升高、高血壓、誘發(fā)感染、股骨頭無(wú)菌性壞死、骨質(zhì)疏松等，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)常用激素的等效劑量潑尼松5mg、甲潑尼龍4mg、地塞米松0.75mg

大劑量激素聯(lián)用免疫抑制劑治療4～12周，激素在病情允許情況下，宜盡快減小劑量3.免疫抑制劑

較嚴(yán)重的SLE，應(yīng)用大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑，更好地控制SLE活動(dòng)，減少SLE暴發(fā)，減少激素應(yīng)監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的副作用（1）環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）CTX沖擊療法，每次劑量10～16mg／kg，每2～4周1次，6次后，改為每3個(gè)月1次，至活動(dòng)靜止后1年副作用:胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝損害及骨髓抑制等，當(dāng)血白細(xì)胞<3×109／L時(shí)，暫停使用（2）硫唑嘌呤（azathioprine）療效不及CTX好，適用于中等嚴(yán)重病例，臟器功能惡化緩慢者，劑量每日口服2mg／kg（3）環(huán)孢素（cyclosporin）

大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑使用4～12周，病情仍不改善，應(yīng)加用環(huán)孢素，每日5mg／kg，分2次服，3個(gè)月后漸減量，維持治療，注意肝、腎損害（4）麥考酚嗎乙酯(mycophenolatemofetil，MMF)可與激素，或其他免疫抑制劑同時(shí)應(yīng)用

（5）羥氯喹(hydroxychlo