【大黃素藥理作用探究新進(jìn)展綜述13000字】

大黃素藥理作用研究新進(jìn)展綜述摘要大黃素作為一種抗菌藥物，由于其抗菌范圍廣，具有多種生理醫(yī)藥作用，可用于多種疾病治療，在臨床上被廣泛應(yīng)用。大黃素還能有效抑制體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，通過抗炎性腎間質(zhì)細(xì)胞纖維化和利尿保護(hù)人的腎臟，預(yù)防慢性脂肪肝，保護(hù)心血管循環(huán)系統(tǒng)。近年來研究發(fā)現(xiàn)大黃素對(duì)肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等多種腫瘤細(xì)胞有明顯的抑制作用，其機(jī)制與抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗血管生成等途徑有關(guān)。本文首先介紹了大黃的藥理作用、大黃中的蒽醌類物質(zhì)，其次介紹大黃素的化學(xué)成分及其提取方法；通過閱讀相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)大黃素的藥理作用主要有抗癌抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、消炎、保護(hù)器官、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)及治療心血管疾病的藥理作用；最后以牙周治療為例，分析了大黃素應(yīng)用于臨床治療的作用。通過對(duì)大黃素的藥理作用研究，為臨床治療提供依據(jù)。關(guān)鍵詞大黃大黃素藥理作用目錄TOC\o"1-2"\h\u15300摘要 三、大黃素藥理作用3.1抗癌抗腫瘤以前的研究表明，大黃素可以通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生抗腫瘤作用[20]。同時(shí)，大黃素有很強(qiáng)的潛力與G-四鏈的端粒（端粒G4）結(jié)合，造成端粒破壞和腫瘤抑制。目前，使用大黃素的癌癥和腫瘤控制研究主要集中在五個(gè)方面，包括結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌、肺癌和乳腺癌[21]。3.1.1結(jié)腸癌結(jié)腸癌是全球威脅人類的第三大常見惡性腫瘤，在城市地區(qū)發(fā)病率高，且有上升趨勢(shì)，常表現(xiàn)為腹痛、腹脹、虛弱、貧血、便血和黑便等癥狀[22]。王海英用流式細(xì)胞儀測(cè)定腫瘤部位Treg細(xì)胞的比例，用免疫組化法檢測(cè)腫瘤組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C（VEGF-C）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（VEGF-C）。我們發(fā)現(xiàn)，CT26結(jié)腸癌小鼠模型在荷瘤素干預(yù)14天后，可以明顯抑制Treg細(xì)胞的局部遷移，打破免疫逃逸機(jī)制，進(jìn)而降低腫瘤組織中VEGF-C和MMP-9的表達(dá)。在腫瘤組織中的表達(dá)，產(chǎn)生抗癌效果。它還能顯著降低血清中癌胚抗原（CEA）和CD44的水平，以及與癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)的CAⅨ蛋白的正表達(dá)。在一項(xiàng)研究中，也發(fā)現(xiàn)大黃素以劑量依賴的方式誘導(dǎo)癌細(xì)胞SW48024中活性氧（ROS）的表達(dá)，進(jìn)而激活促凋亡基因p53，最終抑制了癌細(xì)胞的增殖[23]。3.1.2胰腺癌大黃素可以單獨(dú)發(fā)揮抑制胰腺癌的作用，但大多數(shù)研究都集中在大黃素和化學(xué)制劑的結(jié)合，以抑制胰腺癌[24]。研究表明，在人類胰腺癌細(xì)胞系PANC-1的小鼠模型中，大黃素可以通過抑制Stat3途徑，在體外抑制p-Stat3水平和胰腺癌細(xì)胞增殖，而且還發(fā)現(xiàn)胰腺癌EGFR抑制劑與大黃素聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)治療胰腺癌有效。表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑與大黃素的組合也被證明對(duì)治療胰腺癌有效，可能代表一種新的治療選擇[25]。此外，馬曉等人發(fā)現(xiàn)，在體外由遞增濃度的吉西他濱誘導(dǎo)的人胰腺癌細(xì)胞系SW1990/GEM中，大黃素能夠通過抑制多藥耐藥基因1（MDR-1）的表達(dá)，使癌細(xì)胞膜上的P-gp蛋白表達(dá)減少，從而減少吉西他濱的外流，增加對(duì)化療的抵抗力。對(duì)化療藥物的抵抗[26]。3.1.3肝癌在一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)大黃素的抗癌作用與抑制甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2（SREBP-2）轉(zhuǎn)錄、破壞膽固醇生物合成、抑制致癌蛋白激酶B（AKT）信號(hào)、有效延長(zhǎng)G1期和加速癌細(xì)胞凋亡有關(guān)（P<0.05）[27]。此外，羅紅霉素與索拉非尼聯(lián)合使用可有效抑制Hep-G2或SK-HEP-1細(xì)胞異種移植動(dòng)物模型中的腫瘤細(xì)胞增殖，并能夠改善索拉非尼較低的臨床療效。將肝癌Bel-7402細(xì)胞暴露于大黃素，可降低甘油三酯水平和脂肪酸脫飽和度，減少SREBP1蛋白和脂肪酸代謝相關(guān)蛋白（FASN等）的表達(dá)，限制癌細(xì)胞Bel-7402的脂質(zhì)代謝，進(jìn)而加速癌細(xì)胞的凋亡過程[28]。3.1.4肺癌骨髓來源的中性粒細(xì)胞具有吞噬和殺菌作用，在肺部癌前腫瘤的發(fā)展中起著重要作用；反過來，炎癥因素引發(fā)的中性粒細(xì)胞的N2極化也可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[29]。在一項(xiàng)研究中，在潰瘍性肺癌模型中觀察到高凝狀態(tài)和中性粒細(xì)胞增多，但在用荷葉蛋白治療后，ELISA結(jié)果顯示肺泡腔內(nèi)的IFN-γ、IL-12和ROS水平增加，N2中性粒細(xì)胞（CD66b+）減少。結(jié)果顯示，大黃通過免疫組化和免疫熒光抑制了腫瘤的生長(zhǎng)，并減少了路易斯肺癌異種移植模型的高凝狀態(tài)和N2中性粒細(xì)胞。同樣，在這個(gè)模型中，大黃素顯著抑制了肺組織中中性粒細(xì)胞CD66b、PAD4和Cit-H3的表達(dá)，增加了肺泡中γ-干擾素、白細(xì)胞介素-12和ROS的水平，并減少了白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β。白細(xì)胞介素-12和ROS水平，白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）水平下降，選擇性地抑制了N2中性粒細(xì)胞的激活[30]。3.1.5乳腺癌乳腺癌是最重要的惡性腫瘤之一。近年來，城市婦女的乳腺癌發(fā)病率高于農(nóng)村婦女，在城市地區(qū)保持穩(wěn)定，而在農(nóng)村婦女則有所上升。由精氨酸-8-甘氨酸天冬氨酸（R8GD）修飾的羅丹蛋白脂可下調(diào)浸潤(rùn)性乳腺癌MDA-MB-435S細(xì)胞的MMP-2、VE-cad、TGF和TGF。它還能抑制血管生成模擬（VM）通道的形成，防止癌細(xì)胞再增殖和轉(zhuǎn)移，這可能為浸潤(rùn)性乳腺癌提供一個(gè)潛在的治療途徑。大黃素和生存素短發(fā)夾RNA（shRNA）的組合也能顯著抑制人類乳腺癌細(xì)胞系MCF-7的增殖[31]。3.2鎮(zhèn)痛、抗炎作用3.2.1鎮(zhèn)痛作用由于中草藥大黃的功效，大黃已被廣泛用于便秘或疼痛相關(guān)疾病的研究，雖然研究數(shù)量有限，但已取得了一些進(jìn)展。南昌大學(xué)生理學(xué)系多年來一直在研究大黃素對(duì)NP的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)大黃素可以抑制三叉神經(jīng)節(jié)中嘌呤受體（嘌呤2X3、P2X3）和CGRP的表達(dá)和激活，從而減輕三叉神經(jīng)痛。而在調(diào)查納米顆粒包裹的荷包蛋白對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)痛（DNP）的影響時(shí)，大鼠DRG中ERK1/2的磷酸化和激活被降低。而在轉(zhuǎn)染了P2X3受體的HEK293細(xì)胞中，P2X3激動(dòng)劑α,β-meATP激活的電流被明顯抑制，降低了神經(jīng)元的興奮性以減輕DNP的影響[147]。黃體素能夠通過調(diào)節(jié)NF-κB和有絲分裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路來抑制炎癥反應(yīng)，從而減少鉤端螺旋體引起的肌肉疼痛[32]。3.2.2抗炎作用抗炎作用是大黃素在各種病理情況下發(fā)揮治療作用的一個(gè)重要原因。在角膜炎、心肌炎、急性腎損傷、急性肝損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、腎炎和肝炎的動(dòng)物模型中，大黃素可抑制炎癥反應(yīng)并減少組織損傷[33]。一些研究已經(jīng)證實(shí)了大黃素在小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞中的抗炎作用。因此，大黃素已被推薦為抗炎治療的候選藥物。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，大黃素的潛在治療機(jī)制還沒有被闡明[34]。近年來，高紅剛等人發(fā)現(xiàn)，大黃素通過抑制mTOR/HIF-1α/VEGF信號(hào)通路，減少脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的大鼠RAW264.7細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，改善LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷（ALI）的病理變化和炎癥細(xì)胞，對(duì)急性肺損傷有治療作用，同時(shí)顯著降低BALF中TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥因子的表達(dá)，并下調(diào)肺組織中p-mTOR、HIF-1α和VEGF蛋白的表達(dá)。此外，大黃素通過Nrf2/HO-1途徑抑制了NLRP3炎癥小泡的激活，減輕了急性胰腺炎（AP）和肺部損傷，抑制了促炎癥因子的產(chǎn)生，下調(diào)了NLRP3、ASC和caspase-1的表達(dá)，并抑制了肺部NF-κB。在肺部積累，增加Nrf2核轉(zhuǎn)位和增強(qiáng)HO-1表達(dá)[35]。曹春浩等基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，運(yùn)用在線數(shù)據(jù)庫研究大黃素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制，并在成纖維樣滑膜細(xì)胞細(xì)胞系中進(jìn)行驗(yàn)證。通過Targetnet、SwissTargetPrediction、Genecards、DisGeNET和OMIM數(shù)據(jù)庫，分別獲得大黃素作用靶點(diǎn)及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)基因，并構(gòu)建靶點(diǎn)蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)（PPI），對(duì)交集基因進(jìn)行GeneOntology與KEGG通路富集分析。運(yùn)用AutoDock4.2.6軟件模擬分子對(duì)接。將大黃素與經(jīng)TNF-α誘導(dǎo)的MH7A細(xì)胞共同培養(yǎng)，培養(yǎng)分組情況：空白對(duì)照組、模型組（TNF-α組，10ng/mL）、藥物干預(yù)組（TNF-α10ng/mL+Emodin20、40、60、80、100μmol/L）。采用CCK-8法、細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)及流式細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)探究大黃素對(duì)MH7A細(xì)胞增殖的抑制作用。通過Westernblot觀察其NF-κB通路蛋白表達(dá)情況，通過Rt-PCR實(shí)驗(yàn)分析CAPS3、PTGS2（COX2）、MAPK14基因的表達(dá)。獲得大黃素和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎交集基因32個(gè)，其中心節(jié)點(diǎn)為CAPS3、ESR1、MAPK14等，主要涉及NF-κB信號(hào)通路等。分子對(duì)接提示大黃素與核心靶點(diǎn)能較好的結(jié)合。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，大黃素能明顯抑制MH7A細(xì)胞過度增殖（P<0.05）。Westernblot結(jié)果顯示，TNF-α誘導(dǎo)的MH7A細(xì)胞NF-κB蛋白表達(dá)水平升高（P<0.01），而予以大黃素80μmol/L干預(yù)后IκBα、p-NF-κB表達(dá)水平均有所降低（P<0.01）。Rt-PCR結(jié)果顯示，TNF-a組COX2、P38MAPK（MAPK14）核心基因的表達(dá)量明顯上調(diào)，而大黃素（80μmol/L）處理后各組COX2、P38MAPK14的mRNA表達(dá)下降mRNA的表達(dá)下降（P<0.01），凋亡相關(guān)基因CASP3上調(diào)。結(jié)論大黃素通過調(diào)控細(xì)胞增殖凋亡，調(diào)節(jié)NF-κB等信號(hào)通路等發(fā)揮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作用[36]。3.3保護(hù)器官3.3.1對(duì)肝的保護(hù)作用王浩澤等通過對(duì)大鼠皮下注射質(zhì)量比為40%的CCl4制備了肝纖維化模型，并對(duì)大鼠進(jìn)行了小、中、大劑量的大黃素處理，用放射免疫法測(cè)定血清透明質(zhì)酸。與肝纖維化模型組相比，大黃素治療組大鼠血清中ALT和AKP水平下降（P<0.05-0.01），TP和ALB上升（P<0.05-0.01），形態(tài)學(xué)檢查也證實(shí)大黃素組肝細(xì)胞損傷明顯減輕，說明大黃素對(duì)CCl4肝損傷有保護(hù)作用[37]。劉家驥等人發(fā)現(xiàn)大黃素甲醚，是分布最廣泛的一種蒽醌類物質(zhì)，廣泛分布于大黃、虎杖、何首烏和決明子等中藥中。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，大黃素甲醚具有抗炎、抗氧化、抗癌以及抗白血病等多種藥理活性，大黃素甲醚可通過沉默信息調(diào)節(jié)因子蛋白1-腺苷酸活化蛋白激酶信號(hào)通路改善酒精性脂肪變性損傷和炎癥水平，對(duì)肝臟具有一定的保護(hù)作用，但大黃素甲醚對(duì)藥物性肝損傷的作用還有待進(jìn)一步研究[38]。3.3.2對(duì)腎臟的保護(hù)作用一些研究人員已經(jīng)調(diào)查了荷爾蒙對(duì)狼瘡性腎炎（LN）的腎間質(zhì)纖維細(xì)胞的增殖和凋亡的影響。從LN患者的腎臟活檢中分離出成纖維細(xì)胞，用3H-TdR參考方法和流式細(xì)胞儀研究了不同荷爾蒙濃度下人腎臟成纖維細(xì)胞的增殖和凋亡情況。結(jié)果顯示，荷包牡丹素可以有效地抑制人腎臟成纖維細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，兩者都是以劑量依賴的方式進(jìn)行的[39]。季文英等研究表明，大黃通過上調(diào)成纖維細(xì)胞中c-myc基因的表達(dá)，抑制了人狼瘡性腎炎成纖維細(xì)胞的增殖，促進(jìn)了細(xì)胞凋亡，并認(rèn)為大黃有助于改善狼瘡性腎炎患者的預(yù)后。大黃通過抑制DNA合成酶和減慢細(xì)胞周期來抑制人腎臟成纖維細(xì)胞的增殖，為大黃的臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。采用單側(cè)腎切除法觀察了大黃對(duì)術(shù)后對(duì)側(cè)腎臟代償性肥大的影響。然而，在實(shí)驗(yàn)過程中，腎臟重量與體重的比例保持不變，盡管腎臟仍然明顯增大?；羝娼鹬委熀螅I臟重量明顯低于未治療組，腎臟重量與體重之比和腎臟代償性肥大率均低于未治療組。單側(cè)腎切除后，尿液中的表皮生長(zhǎng)因子（EGF）的排泄量也有所增加。尿液中EGF的排泄量被荷葉堿顯著減少。這項(xiàng)研究還證實(shí)，用蘆薈素治療的大鼠，其菊粉的排泄量明顯低于未治療組。假設(shè)在腎切除術(shù)的初始階段發(fā)生了代償性腎肥大，荷包牡丹素明顯抑制了代償性腎肥大，這伴隨著尿液中EGF排泄的減少[40]。高巖松的研究結(jié)果表明，大黃治療大鼠的尿量、尿蛋白、甘油三酯、尿ET-1、尿TNF-α和內(nèi)生肌酐清除率的增加均低于糖尿病模型組，基底膜/腸道表面比率明顯低于糖尿病模型組?；啄?腸道表面的比率明顯小于糖尿病模型組，而毛細(xì)血管環(huán)/腸道表面的比率則大于糖尿病模型組。蘆薈素對(duì)糖尿病大鼠早期腎損傷的影響與抑制ET-1和TNF-α在腎臟的合成和釋放有關(guān)[41]。3.3.3對(duì)胃腸道的作用研究表明，大黃酸聯(lián)合用藥導(dǎo)致體內(nèi)生物利用度降低，這種聯(lián)合用藥所產(chǎn)生的變化可能是由于藥物相互作用所導(dǎo)致[42]。由于腸道中與吸收相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分為攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體，藥物相互競(jìng)爭(zhēng)、抑制或誘導(dǎo)影響轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而影響藥物的吸收。聯(lián)合用藥可能會(huì)影響藥物的體內(nèi)吸收，不過在菌群的介導(dǎo)作用下這種影響會(huì)相對(duì)減弱。大黃素屬于酚酸類物質(zhì)，在體內(nèi)經(jīng)歷廣泛的II相代謝，尤其是葡糖糖醛酸代謝，以形成葡糖糖醛酸結(jié)合物等，而在腸道中這些結(jié)合物又會(huì)被腸道菌群所產(chǎn)生的葡萄糖醛酸苷酶等水解酶水解，釋放出原型藥物，進(jìn)而被小腸重新吸收入體循環(huán)[43]。由于抗生素的干擾，導(dǎo)致腸道菌群的種類和數(shù)量被抑制，進(jìn)一步抑制了菌群活性，抑制水解酶活性，導(dǎo)致藥物的重吸收相對(duì)減弱，結(jié)果提示在使用抗生素的情況下，若同時(shí)服用酚酸類藥物，往往需要考慮菌群介導(dǎo)的單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥產(chǎn)生藥物相互作用對(duì)藥物在體內(nèi)吸收的影響[44。大黃酸和大黃素是大黃中游離蒽醌類成分，近年來在治療潰瘍性結(jié)腸炎中各顯出特別優(yōu)勢(shì)。前期研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸可趨向正常小鼠有效調(diào)節(jié)UC小鼠腸道菌群豐度及比例，緩解潰瘍性結(jié)腸炎癥狀。此外，大黃酸可顯著提高潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸道內(nèi)乳酸桿菌數(shù)量，進(jìn)而影響腸道內(nèi)嘌呤代謝，促進(jìn)腸黏膜修復(fù)。大黃素作為一種有潛力的免疫抑制小分子,近年來受到免疫學(xué)家的特別關(guān)注。大黃素體外可直接抑制樹突3514狀細(xì)胞(DCs)的分化和成熟,促進(jìn)Treg的增加；在體內(nèi)，通過促進(jìn)Treg/Th17平衡，緩解潰瘍性結(jié)腸炎病情。因此，根據(jù)大黃酸和大黃素在潰瘍性結(jié)腸炎中不同的作用優(yōu)勢(shì)，并依據(jù)“組分中藥”理論,探索2種藥物聯(lián)合治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用及機(jī)制[45]。3.4調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)研究表明，大黃具有雙向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，且對(duì)炎癥細(xì)胞因子也有一定的抑制作用．有學(xué)者研究了大黃素對(duì)正常小鼠與環(huán)磷酰胺免疫抑制小鼠的免疫調(diào)節(jié)作用，結(jié)果表明大黃素能夠提高免疫功能，并具有一定的抗炎活性．對(duì)大黃素改善膿毒癥小鼠腸功能進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)大黃素能夠減輕膿毒癥小鼠回腸腸道屏障受損，降低促炎細(xì)胞因子水平，恢復(fù)腸道菌群微生態(tài)平衡，其主要調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子有IL-1β、IL-6、IL-4、IL-10和TNF-α，主要參與的信號(hào)通路為IL-17信號(hào)通路、趨化因子信號(hào)通路、細(xì)胞因子—細(xì)胞因子—受體相互作用、炎癥性腸病(IBD)與T細(xì)胞受體信號(hào)通路等[46]。已有研究表明，大黃素通過抑制LPS刺激的大鼠腹腔巨噬細(xì)胞分泌TNF-α來抑制過度的炎癥反應(yīng)，而大黃素可以促進(jìn)非LPS刺激的大鼠分泌TNF-α。此外，在炎癥反應(yīng)期間，大黃素也能夠抑制大量NO的合成和釋放，這表明大黃素可能對(duì)人體免疫功能有雙向作用。這表明，大黃素可能對(duì)身體的免疫功能有雙向影響。體外實(shí)驗(yàn)表明，大黃素能明顯抑制脂多糖刺激的單核細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，還能抑制內(nèi)毒素引起的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1、6和8（IL-1、IL-6和IL-8）和其他炎癥因子的釋放。6，IL-8）和其他炎癥細(xì)胞因子，這進(jìn)一步影響了免疫激活的后續(xù)方面。此外，大黃素對(duì)T淋巴細(xì)胞增殖有強(qiáng)烈的抑制作用，可能是通過減少炎癥介質(zhì)IL-2mRNA的表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)Ca濃度來實(shí)現(xiàn)的[47]。3.5治療心血管疾病隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展以及人民生活水平的提高，我國(guó)心血管疾病的發(fā)病率和死亡率不斷升高，已成為重要的公共衛(wèi)生問題。心血管疾病的發(fā)生與多種因素有關(guān)，雖然臨床上已有多種治療藥物，但西藥的價(jià)格高，且可能有一定的毒副作用；而中草藥應(yīng)用廣泛，毒副作用較少，可作為治療心血管疾病的理想藥物之一。大黃素是中成藥大黃的重要活性成分，是一種天然的蒽醌衍生物，具有多種藥理作用，如抗炎、抗腫瘤、抗心肌缺血、降血壓和保護(hù)胃腸道等。研究表明，大黃對(duì)一些心血管疾病可能起到一定的治療作用，如減少心肌細(xì)胞損傷，抑制心肌缺氧，抑制血管炎癥以防止血管內(nèi)皮和血管平滑肌的動(dòng)脈硬化和血管舒張。大黃素也被證明可以保護(hù)糖尿病心肌病和病毒性心肌炎[48]。有報(bào)道，中藥大黃能夠有效降低血液中膽固醇含量．有學(xué)者基于藥理藥效學(xué)與模糊物元模型評(píng)價(jià)了大黃不同提取部位對(duì)高脂血癥大鼠模型的治療作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大黃水提部位能夠有效降低模型大鼠血脂含量。大黃的抗動(dòng)脈硬化作用與調(diào)節(jié)血脂、清除自由基和抑制血管生成有關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，大黃對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和頸動(dòng)脈狹窄引起的心血管疾病有良好的預(yù)防和治療作用。大黃通過下調(diào)活性氧（ROS）的表達(dá)，抑制了新內(nèi)膜中血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的過度增殖。這反過來又阻斷了MAPK-ERK途徑的激活，降低了核轉(zhuǎn)錄因子c-myc和增殖蛋白Ki67的表達(dá)，從而減少了頸動(dòng)脈損傷后新內(nèi)膜的形成，最終改善了大鼠的頸動(dòng)脈狹窄。大黃提取物對(duì)預(yù)防和治療大鼠頸總動(dòng)脈擠壓后的內(nèi)膜增生的作用。與模型組相比，給藥后血管腔明顯擴(kuò)大，管壁變薄，結(jié)構(gòu)清晰；膜層結(jié)構(gòu)的破壞比較明顯[49]。四、大黃素臨床治療案例分析——以牙周治療為例4.1牙周病概述牙周病是一種由牙菌斑微生物引起的疾病，其特征是牙齒支持組織逐漸破壞[50]。對(duì)于成人牙周病患者，在所有可檢測(cè)到的與細(xì)菌相關(guān)的臨床表現(xiàn)中，牙周袋持久性是最重要的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素。牙周病可以引起牙周損傷、牙周組織炎癥、腫脹疼痛、牙周附著喪失、根分叉病變、冠根比差、牙齒松動(dòng)、移位甚至缺牙[51]。牙周病其主要臨床特征是牙周膿腫和牙齒松動(dòng)，嚴(yán)重甚至可能成為危害人類健康的傳染病。牙周病會(huì)引起牙齒紅腫和牙周組織破壞，進(jìn)一步發(fā)展會(huì)導(dǎo)致咬合不穩(wěn)和牙齒移位。咬合力不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致咬合關(guān)系紊亂，牙槽骨破壞會(huì)導(dǎo)致冠根比失衡，造成二次咬合損傷[52]。4.2大黃素應(yīng)用于牙周治療4.2.1抗菌作用牙菌斑是牙周病發(fā)展的誘發(fā)因素。其中，厭氧菌如牙齦卟啉菌、中間普雷沃特菌、牙結(jié)石的密螺旋體、放線菌和核梭菌在牙周病的發(fā)展中起著重要作用。大黃具有廣泛的抗菌活性，可以抑制多種厭氧菌的生長(zhǎng)，其中蒽醌是具有抗菌活性的主要活性化合物[53]。鄧麗紅等人用大黃的蒽醌衍生物、大黃醇提取物和大黃水煎劑對(duì)臨床上常見的100種厭氧細(xì)菌菌株進(jìn)行了抑制和滅菌。此外，大黃的最低殺菌濃度（MBC）比最低抑制濃度（MIC）高幾倍，這表明大黃主要是抑菌而不是殺菌的。研究表明，在蒽醌類化合物中，來自蘆薈的大黃素和大黃酸對(duì)牙齦卟啉菌的增殖有明顯的抑制作用。此外，大黃素還能抑制一些牙周致病菌[54]。劉學(xué)偉等人制備了大黃素和殼聚糖的緩釋膜，并選擇了牙周和齲齒的致病菌，采用杯盤法進(jìn)行細(xì)菌敏感性測(cè)試。結(jié)果顯示，該薄膜對(duì)幾種牙周致病菌如Pg、Pi、Aa和Fn有明顯的抑制作用[55]。在聯(lián)合使用方面，有研究者利用黃連、黃芩和大黃的不同提取物和組合，觀察了三種中藥對(duì)主要牙周致病菌的抗菌作用，發(fā)現(xiàn)大黃和黃連組合對(duì)Pg、Aa和Fn的抑制作用比單獨(dú)使用強(qiáng)，說明聯(lián)合使用的合理性。大黃蒽醌可以通過多種途徑達(dá)到抗菌效果，包括損害細(xì)菌細(xì)胞壁的形成和細(xì)胞膜的通透性，抑制細(xì)菌的糖代謝及其中間產(chǎn)物的氧化和脫水，阻礙蛋白質(zhì)和核酸的合成，以及抑制細(xì)菌的呼吸代謝[56]。4.2.2抗炎作用柴紅波等觀察到大黃素能下調(diào)NF-κB的表達(dá)，抑制IL-1β、IL-4和IL-6的合成和釋放，表現(xiàn)為觀察組治療后PPAR-γ高表達(dá)，NF-κB低表達(dá)，IL-1β、IL-4和IL-6的水平明顯降低，與治療前和對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究表明，細(xì)胞因子如IL-1β、IL-4和IL-6是慢性牙周炎發(fā)展的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，大黃素對(duì)NF-κB途徑的傳遞和轉(zhuǎn)錄有明顯的抑制作用，這可能是IL-1β、IL-4和IL-6減少的主要原因，其合成和釋放可以減少牙周組織損傷，改善細(xì)胞增殖和牙周膜的粘附。PPAR-γ是核激素受體家族的重要成員，當(dāng)與配體結(jié)合時(shí)，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞核中眾多靶基因的轉(zhuǎn)錄，并通過調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)來抑制細(xì)胞因子IL-1β、IL-4和IL-6的產(chǎn)生，在細(xì)胞分化和細(xì)胞程序性死亡中起調(diào)節(jié)作用。因此，牙周組織中PPAR-γ表達(dá)的增加也可能影響IL-1β、IL-4和IL-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)大黃素可以上調(diào)PPAR-γ的表達(dá)，從而間接抑制細(xì)胞因子的合成和釋放，對(duì)炎癥反應(yīng)有調(diào)節(jié)作用，這可能是治療慢性牙周炎的途徑之一，對(duì)治療中度和重度慢性牙周炎有重要意義[57]。4.2.3抗氧化作用劉冰等研究了杜鵑花對(duì)實(shí)驗(yàn)性牙周炎大鼠牙周組織的抗氧化作用，認(rèn)為杜鵑花能明顯提高SOD活性，降低血清MDA含量，提高GSH-Px活性，從而起到自由基清除劑的作用[58]。一些研究者認(rèn)為，荷花素是一種醌和強(qiáng)電子接受體，它與分子氧相互作用，在細(xì)胞中產(chǎn)生超氧離子，從而具有抗氧化作用[59]。目前還不清楚荷葉蛋白以何種方式發(fā)揮其抗氧化作用，但它已被證明具有一些抗氧化能力[60]。在對(duì)大黃酸、大黃蘆薈、大黃素、大黃甲醚和大黃酚這五種大黃成分的超氧陰離子的自由基清除活性的ESR研究中，也發(fā)現(xiàn)這五種成分都有清除氧自由基的能力。大黃酸＞大黃酚＞大黃＞大黃甲醚＞蘆薈大黃，大黃的自由基清除能力較強(qiáng)，其對(duì)超氧陰離子自由基的清除率高于大黃。超氧陰離子自由基的清除率在數(shù)量上取決于濃度。可以得出結(jié)論，荷葉蛋白的抗氧化作用對(duì)恢復(fù)牙周組織健康是有效的[61]。4.2.4抑制牙槽骨吸收和促進(jìn)牙周再生牙周炎的發(fā)展往往與不可逆轉(zhuǎn)的牙周附著物的喪失和牙槽骨的吸收有關(guān)，牙周治療的最終目標(biāo)是牙周組織的再生和新牙周附著物的形成。一些研究報(bào)道，大黃中的蒽醌化合物大黃素可減少牙周組織的破壞，促進(jìn)牙周再生。首先，減少破骨細(xì)胞的生成，促進(jìn)破骨細(xì)胞的活性大黃素同時(shí)作用于破骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，影響牙槽骨的吸收和再生過程。有研究者發(fā)現(xiàn)，給牙周炎大鼠服用大黃素可明顯減少牙根分叉區(qū)的附著物損失和骨吸收面積，并明顯減少牙周組織中單核細(xì)胞和破骨細(xì)胞的數(shù)量，也有研究報(bào)道。在長(zhǎng)期給藥的情況下，牙周炎大鼠牙齦溝的上皮和固有層下的炎癥逐漸減少，牙槽嵴和牙槽骨表面的成骨細(xì)胞和新骨質(zhì)也逐漸增加。其次，細(xì)胞保護(hù)作用。大黃素對(duì)人類牙周韌帶細(xì)胞（PDLC）有保護(hù)作用。PDLC）。大黃素不僅能有效阻斷LPS對(duì)動(dòng)物和人PDLC牙周組織的毒性，還能在一定程度上促進(jìn)人PDLC的生長(zhǎng)，而不會(huì)引起細(xì)胞形態(tài)的明顯變化，說明大黃素對(duì)人PDLC沒有明顯毒性，可能在牙周組織再生和修復(fù)中發(fā)揮作用。有研究者用四甲基偶氮唑鹽（MTT）比色法證明，大黃素-殼聚糖水凝膠是大黃素材料的產(chǎn)物，對(duì)牙周細(xì)胞沒有毒性，具有促進(jìn)牙周細(xì)胞增殖的功能。除了增加牙周細(xì)胞的增殖活性外，大黃素還被證明可以通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成和堿性磷酸酶（ALP）活性來增加牙周組織中的骨玻璃蛋白（BGP）數(shù)量，從而促進(jìn)牙周組織再生和骨形成[62]。五、結(jié)果與討論大黃素是中藥大黃的主要有效成分，其藥理作用與大黃有許多相似之處。雖然大黃在臨床上被廣泛使用，特別是在治療急性胰腺炎等危重疾病方面，但大黃素的臨床應(yīng)用尚未有報(bào)道。隨著對(duì)大黃素藥理作用的進(jìn)一步探索，大黃素的臨床應(yīng)用潛力將開始變得明顯。本文通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的分析發(fā)現(xiàn)，大黃素具有抗癌抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、消炎、保護(hù)器官、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)及治療心血管疾病的藥理作用；將大黃素應(yīng)用于牙周治療中，具有抗菌、抗炎、抗氧化及抑制牙槽骨吸收和促進(jìn)牙周再生的作用。參考文獻(xiàn)[1]何元松,李焐儀,孟保華.大黃的研究現(xiàn)狀[J].成都大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2022,41(02):113-118.[2]張開弦,姚秋陽,吳發(fā)明,劉莎.大黃屬藥用植物化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2022,31(06):555-566.[3]張文廣,王丹,賈春艷,張?jiān)弃Q,苗小樓,李秀娟,李蕓.大黃非藥用部位化學(xué)成分、藥理作用及資源利用研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2022,29(09):139-144.[4]潘玉霞.大黃的藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生,2021,36(06):20-22.[5]Graebe,C.;Liebermann,C.Ueberalizarinundanthracen.EuropeanJournalofInorganicChemistry,2010,1(1):49-51.[6]Huang,Q.;Lu,G.;Shen,H.M.;Chung,M.;Ong,C.N.AnticancerpropertiesofanthraquinonesfromRhubarb.MedicinalResearchReviews,2007,27(5):609-630.[7]Khan,K.;Karodi,R.;Siddiqui,A.;Thube,S.;Rub,R.A.Developmentofanti-acnegelformulationofanthraquinonesrichfractionfromRubiacordifolia(Rubiaceae).InternationalJournalofAppliedResearchinNaturalProducts,2012,4(4):28-36.[8]Sule,W.F.;Okonko,I.O.;Joseph,T.A.;Ojezele,M.O.;Adewale,O.G.InvitroantifungalactivityofSennaalatalinn.crudeleafextract.ResearchJournalofBiologicalSciences,2010,5(3):275-284.[9]Fosso,M.Y.;Chan,K.Y.;Gregory,R.;Chang,C.W.T.Librarysynthesisandantibacterialinvestigationofcationicanthraquinoneanalogs.AcsCombinatorialScience,2012,14(3):231-235.[10]Siddamurthi,S.;Gutti,G.;Jana,S.;Kumar,A.;Singh,S.K.Anthraquinone:apromisingscaffoldforthediscoveryanddevelopmentoftherapeuticagentsincancertherapy.FutureMedicinalChemistry,2020,12(11):1037-1069.[11]Diaz,G.;Miranda,I.;Sartori,S.K.;Rezende,D.;Diaz,M.Anthraquinones:anoverview.StudiesinNaturalProductsChemistry,2018,58:313-338.[12]原鳳蕉.蘆薈大黃素衍生物的合成及其抗腫瘤活性的研究[D].沈陽化工大學(xué),2021.[13]程凱,周潔,陳宣,許涵潔,明瀾,陳鈺,陳道楨.大黃素靶向CD44腫瘤標(biāo)志物對(duì)人乳腺癌231細(xì)胞的體外殺傷作用研究[C]//.2019年中國(guó)腫瘤標(biāo)志物學(xué)術(shù)大會(huì)暨第十三屆腫瘤標(biāo)志物青年科學(xué)家論壇論文集.[出版者不詳],2019:98.[14]吳桂玲,周麗,鄧維先.虎杖有效成分的提取方法研究進(jìn)展[J].糧食與油脂,2022,35(06):16-18+29.[15]王丹丹,卞理,張?chǎng)?姜浩.正交試驗(yàn)法改進(jìn)大黃游離蒽醌提取方法的研究[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2022,24(02):42-45.[16]鐘惠蘋,陳曉暉,孫曉波,藍(lán)峻峰,郭松.響應(yīng)曲面法優(yōu)化紫九牛中大黃素的提取工藝[J].山東化工,2022,51(06):82-89+93.[17]都麗娜,孟永梅.大黃-3顆粒水提工藝的優(yōu)化[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2021,43(06):570-573+579.[18]馬雪萍,石憲銘,張勇洪,游磊.大黃素抗腫瘤的表觀遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展[J].湖北醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào),2022,41(02):199-203.[19]林青偉,曾慶波,宋景春.大黃素治療膿毒癥性凝血功能紊亂的研究進(jìn)展[J].實(shí)用休克雜志(中英文),2018,2(05):301-304.[20]陳山林,劉川玉,肖勝軍,唐建紅.蘆薈大黃素抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2022,37(05):1150-1155.[21]馬雪萍,石憲銘,張勇洪,游磊.大黃素抗腫瘤的表觀遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展[J].湖北醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào),2022,41(02):199-203.[22]王日瑋,廖強(qiáng)明,萬焱華,鮑新民.大黃素聯(lián)合5-氟尿嘧啶對(duì)結(jié)腸癌荷瘤小鼠免疫功能及移植瘤生長(zhǎng)的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2020,36(22):3773-3777.[23]王海英.大黃素對(duì)CT26結(jié)腸癌小鼠的作用研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2018,34(12):1463-1465+1469.[24]周蕊,張健,黃娜,陳海燕,譚婷,朱建宏,張愛軍,楊軍,李君,李宗芳.復(fù)