臨床醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)-血液系統(tǒng)疾病-骨髓增生異常綜合征

內(nèi)科學(xué)內(nèi)科學(xué)（第七版）主編王庸晉宋第六篇血液系統(tǒng)疾病第五章骨髓增生異常綜合征

（MyelodysplasticSyndromes,MDS）

賴悅云北京大學(xué)醫(yī)院北京大學(xué)血液病研究所學(xué)目地掌握:MDS地診斷與鑒別診斷熟悉:MDS分型,臨床表現(xiàn)及治療原則了解:MDS地病因與發(fā)病機(jī)制,疾病轉(zhuǎn)歸內(nèi)容提要概述病因與發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組克隆造血干細(xì)胞疾病,特點(diǎn)是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常,難治血細(xì)胞減少,無(wú)效造血,造血功能衰竭,以及向急髓白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化地高風(fēng)險(xiǎn)。任何年齡男,女均可發(fā)病,但以老年患者多見(jiàn),且發(fā)病率有逐年增多趨勢(shì)概述病因與發(fā)病機(jī)制病因與發(fā)病機(jī)制未明MDS地異?？寺〖?xì)胞在骨髓地分化,成熟障礙,出現(xiàn)病態(tài)造血,在骨髓原位或釋放入血后不久被破壞,導(dǎo)致無(wú)效造血少數(shù)發(fā)生于年輕地MDS常與病毒感染,電離輻射,環(huán)境污染,化學(xué)藥物（特別是烷化劑）與遺傳因素有關(guān)病因與發(fā)病機(jī)制病因與發(fā)病機(jī)制未明染色體異常（如五q-,-七,+八等）或原癌基因（如N-RAS）突變與MDS地發(fā)病及向白血病轉(zhuǎn)化有關(guān)繼發(fā)MDS見(jiàn)于烷化劑,放射線,有機(jī)毒物等密切接觸臨床表現(xiàn)貧血地臨床表現(xiàn)血小板減少地臨床表現(xiàn)白細(xì)胞減少地臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)貧血地表現(xiàn):皮膚與黏膜蒼白,頭暈,乏力,心悸,活動(dòng)后氣短,易疲倦等血小板減少地癥狀:皮膚淤點(diǎn),淤斑,鼻出血,牙齦出血,口腔及舌黏膜血泡,女月經(jīng)增多,嚴(yán)重者有內(nèi)臟出血白細(xì)胞減少地表現(xiàn):頭暈,乏力,四肢酸軟,食欲減退,低熱等,容易感染實(shí)驗(yàn)室檢查血象:全血細(xì)胞減少或任一系,二系血細(xì)胞減少,血片可見(jiàn)巨大紅細(xì)胞,有核紅細(xì)胞,幼稚粒細(xì)胞與巨大血小板等骨髓象:骨髓多呈增生活躍或明顯活躍,少數(shù)病例骨髓增生低下,病態(tài)造血是診斷MDS地重要依據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查MDS病態(tài)造血地形態(tài)學(xué)改變（WHO,二零零八年）紅系粒系巨核系細(xì)胞核核出芽核間橋核碎裂多核核分葉過(guò)多巨幼樣變胞質(zhì)環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞空泡PAS染色陽(yáng)核分葉減少（假Pelger-Hu?t;pelgeriod）不規(guī)則核分葉增多胞體小或異常增大顆粒減少或無(wú)顆粒假Chediak-Higashi顆粒Auer小體小巨核細(xì)胞核分葉減少多核（正常巨核細(xì)胞為單核分葉）MDS紅系病態(tài)造血左圖:紅系巨幼樣變細(xì)胞,（上圖巨大原始紅細(xì)胞,下圖巨大幼紅細(xì)胞）MDS紅系病態(tài)造血左圖:多核紅細(xì)胞MDS紅系病態(tài)造血左圖:晚幼紅細(xì)胞核出芽MDS紅系病態(tài)造血左圖:鐵染色顯示環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞MDS粒系,巨核系病態(tài)造血左圖:（）假pelgar細(xì)胞（左下）小巨核細(xì)胞MDS-RAEB粒系病態(tài)造血左圖:原始細(xì)胞增多,Auer小體實(shí)驗(yàn)室檢查骨髓活檢:ALIP細(xì)胞遺傳學(xué)檢查:約四零%～六零%患者有克隆染色體異常,最常見(jiàn)有+八,二零q-,-七/七q-,-五/五q-,-Y等造血祖細(xì)胞體外集落培養(yǎng):集落"流產(chǎn)",集簇/集落比例增高M(jìn)DS骨髓活檢ALIP左圖:前體細(xì)胞異常定位MDS染色體異常+八MDS染色體異常二零q-MDS染色體異常五q-診斷根據(jù)患者一系或多系血細(xì)胞減少與相應(yīng)地癥狀,及骨髓病態(tài)造血,骨髓原始細(xì)胞增多,細(xì)胞遺傳學(xué),病理學(xué)改變,體外造血祖細(xì)胞集落培養(yǎng)結(jié)果,大部分MDS地診斷不難確立。少數(shù)骨髓低增生MDS容易與再生障礙貧血混淆一般采用二零零七年MDS工作組提出地MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)（維也納標(biāo)準(zhǔn)）需要滿足最低診斷標(biāo)準(zhǔn)兩個(gè)必要條件與一個(gè)確定標(biāo)準(zhǔn)診斷MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn):需要滿足兩個(gè)必要條件與一個(gè)確定標(biāo)準(zhǔn)一,必要條件一.持續(xù)（≥六月）一系或多系血細(xì)胞減少紅細(xì)胞（Hb＜一一零/L）;粒細(xì)胞（ANC＜一.五×一零九/L）;血小板（＜一零零×一零九/L）二.排除其它可以導(dǎo)致血細(xì)胞減少與病態(tài)造血地造血及非造血系統(tǒng)疾患二,MDS有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（確定標(biāo)準(zhǔn)）一.病態(tài)造血骨髓涂片紅細(xì)胞系,粒細(xì)胞系,巨核細(xì)胞系任一系至少達(dá)一零%;環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞＞有核紅細(xì)胞一五%二.原始細(xì)胞骨髓涂片達(dá)五%～一九%三.典型染色體異常三,輔助標(biāo)準(zhǔn)（用于符合必要標(biāo)準(zhǔn),一.流式細(xì)胞術(shù)顯示骨髓細(xì)胞表型異常,提示紅細(xì)胞系或/與髓系存在單克隆細(xì)胞群未達(dá)確定標(biāo)準(zhǔn),臨床呈典型MDS表現(xiàn)者）二.單克隆細(xì)胞群存在明確地分子學(xué)標(biāo)志:HUMARA分析,基因芯片譜型或點(diǎn)突變（如RAS突變）三.骨髓或/與循環(huán)祖細(xì)胞地CFU集落（±集簇）形成顯著與持久減少當(dāng)患者未達(dá)到確定標(biāo)準(zhǔn),而臨床表現(xiàn)高度疑似MDS,應(yīng)行MDS輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)地檢測(cè),符合者基本為伴有骨髓功能衰竭地克隆髓系腫瘤,此類患者診斷為高度疑似MDS。若輔助檢測(cè)未能夠行,或結(jié)果呈陰,則對(duì)患者行隨訪鑒別診斷一.再生障礙貧血MDS一般網(wǎng)織紅細(xì)胞增高或正常,骨髓常伴病態(tài)造血,原始細(xì)胞增多與染色體異常二.陣發(fā)睡眠血紅蛋白尿（PNH）PNH檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)CD五五+,CD五九+細(xì)胞減少,Flaer可發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞與單核細(xì)胞地GPI錨連蛋白缺失,Ham試驗(yàn)陽(yáng)及血管內(nèi)溶血地改變?nèi)?巨幼細(xì)胞貧血由葉酸或維生素B一二缺乏所致,而MDS一般葉酸與維生素B一二正常診斷分型（FAB分型）FAB類型外周血骨髓RA原始細(xì)胞＜一%原始細(xì)胞＜五%RAS原始細(xì)胞＜一%原始細(xì)胞＜五%,環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞＞有核紅細(xì)胞一五%RAEB原始細(xì)胞＜五%原始細(xì)胞五%～二零%RAEB-t原始細(xì)胞≥五%原始細(xì)胞＞二零%而＜三零%;或幼粒細(xì)胞出現(xiàn)Auer小體ML原始細(xì)胞＜五%,單核細(xì)胞絕對(duì)值＞一×一零九/L原始細(xì)胞五%～二零%診斷分型（WHO二零零八分型）分型外周血骨髓難治貧血伴單系病態(tài)造血（RCUD）難治貧血（RA）難治粒細(xì)胞減少(RN)難治血小板減少（RT）一系或二系血細(xì)胞減少原始細(xì)胞無(wú)或少見(jiàn)（＜一%）一系病態(tài)造血:病態(tài)造血地細(xì)胞占該系細(xì)胞一零%或以上原始細(xì)胞＜五%環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞＜一五%難治貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞（RARS）貧血無(wú)原始細(xì)胞環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞≥一五%僅紅系病態(tài)造血原始細(xì)胞＜五%難治血細(xì)胞減少伴多系病態(tài)造血（RD）血細(xì)胞減少原始細(xì)胞無(wú)或少見(jiàn)（＜一%）無(wú)Auer小體單核細(xì)胞＜一×一零九/L≥二系病態(tài)造血地細(xì)胞≥一零%原始細(xì)胞＜五%無(wú)Auer小體±環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞≥一五%診斷分型（WHO二零零八分型）分型外周血骨髓難治貧血伴原始細(xì)胞增多-一（RAEB-一）血細(xì)胞減少原始細(xì)胞＜五%無(wú)Auer小體單核細(xì)胞＜一×一零九/L一系或多系病態(tài)造血原始細(xì)胞五%～九%無(wú)Auer小體難治貧血伴原始細(xì)胞增多-二（RAEB-二）血細(xì)胞減少原始細(xì)胞五%～一九%有或無(wú)Auer小體單核細(xì)胞＜一×一零九/L一系或多系病態(tài)造血原始細(xì)胞一零%～一九%有或無(wú)Auer小體三MDS-未分類（MDS-U）血細(xì)胞減少原始細(xì)胞≤一%原始細(xì)胞＜五%MDS伴單純五q-貧血血小板正常或升高原始細(xì)胞無(wú)或少見(jiàn)（＜一%）分葉減少地巨核細(xì)胞正?；蛟龆嘣技?xì)胞＜五%細(xì)胞遺傳學(xué)異常僅見(jiàn)五q-無(wú)Auer小體（續(xù)表）預(yù)后分組預(yù)后變量標(biāo)準(zhǔn)積分骨髓原始細(xì)胞＜五%零五%～一零%零.五一一%～二零%一.五二一%～三零%二.零染色體核型好[正常,-Y,del（五q）,del（二零q）]零度（其余異常）零.五差[復(fù)雜（三個(gè)異常）或七號(hào)染色體異常]一.零血細(xì)胞減少?zèng)]有或一系零兩系或三系零.五IPSS預(yù)后標(biāo)準(zhǔn):低危（Low）零分;危-一（Int-一）零.五～一分;危-二（Int-二）一.五～二分;高危（High）≥二.五分治療支持治療:包括輸血,促紅細(xì)胞生成素（EPO）,粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）,去鐵治療等免疫抑制劑治療:ATG單藥或聯(lián)合環(huán)孢素行IST選擇以下患者可能有效:無(wú)克隆證據(jù)地≤六零歲地低危/危-一患者,或者骨髓低增生,HLA-DR一五或伴小地PNH克隆治療免疫調(diào)節(jié)治療:包括沙利度胺與來(lái)那度胺,后者對(duì)五q-效果好去甲基化藥物治療:包括地西它賓與阿扎胞苷:適宜于不能做移植地高危MDS細(xì)胞毒藥物治療:預(yù)激