遺傳性耳聾基因檢測(初稿)

遺傳性基因檢測耳聾定義聽覺系統(tǒng)中傳音、感音及其聽覺傳導(dǎo)通路中的聽神經(jīng)和各級中樞發(fā)生病變，引起聽功能障礙，產(chǎn)生不同程度的聽力減退，統(tǒng)稱為耳聾。一般認(rèn)為語言頻率平均聽閾在26dB以上時稱之為聽力減退或聽力障礙。根據(jù)聽力減退的程度不同，又稱之為重聽、聽力障礙、聽力減退、聽力下降等。2耳聾分類傳導(dǎo)性耳聾：任何導(dǎo)致聲音傳導(dǎo)異常的外耳或中耳問題都稱為傳導(dǎo)性耳聾。傳導(dǎo)性耳聾通常為輕度或中度的耳聾,聽閾從25到

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分貝。神經(jīng)性耳聾:感音神經(jīng)性耳聾是由于耳蝸內(nèi)感音細(xì)胞（毛細(xì)胞）的缺少或者損傷，而且通常這種缺失和損傷是永久性的。也常被稱為“神經(jīng)性耳聾”,感音神經(jīng)性耳聾可以是輕度的、中度的、重度的或者極重度的?；旌闲远@:是指既有感音神經(jīng)性耳聾又有傳導(dǎo)性耳聾。它通常源于內(nèi)耳和外耳或者內(nèi)耳和中耳問題同時存在。3耳朵結(jié)構(gòu)4人體的外周聽覺系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)上分為外耳(externalear)、中耳

(middleear)、內(nèi)耳

(innerear)，三個部分各司其職。

外耳外耳包括耳廓

(pinna)

和外耳道

(earcanal)。耳廓的形狀有助于收集聲音，外耳道如同一根管子，能夠傳導(dǎo)聲波。外耳和中耳之間是鼓膜(tympanicmembrane)，響應(yīng)來自外耳道的聲波信號，并將信號傳遞給中耳。

中耳中耳是一個充滿空氣的鼓室，與鼻咽(nasopharynx)

通過咽鼓管(eustachiantube)

相連接。中耳主要由三塊聽小骨構(gòu)成聽骨鏈(ossicularchain)，能將聲音傳遞至充滿淋巴液的內(nèi)耳；還有一些肌肉，稍能起到保護(hù)內(nèi)耳的作用。中耳的主要功能是匹配外耳與內(nèi)耳的聲學(xué)阻抗(impedancematch)

以及通過杠桿原理放大聲音的強(qiáng)度。

內(nèi)耳內(nèi)耳在結(jié)構(gòu)上分為三個半規(guī)管(semicircularcanals)

和耳蝸(cochlea)，兩者是相通的。前者是維持人體平衡的器官，后者是將聲學(xué)信號轉(zhuǎn)化為電信號的器官。耳蝸相當(dāng)于一個精致的頻率分析儀，在空間上從底部到頂部逐步解析高頻到低頻的信號；聲電轉(zhuǎn)換是通過耳蝸內(nèi)的毛細(xì)胞(haircells)

實現(xiàn)的。遺傳性耳聾遺傳性耳聾指的是由于基因和染色體異常所致的耳聾。這種疾病是由父母的遺傳物質(zhì)發(fā)生了改變傳給后代而引起的耳聾，并且在子孫后代中以一定數(shù)量出現(xiàn)。遺傳性耳聾分為非綜合征型耳聾（Nonsyndromichearingimpairment,NSHI）[2]和綜合征型耳聾（Syndromichearingimpairment,SHI）56非綜合征型耳聾70%常染色體隱性遺傳常染色體顯性遺傳X連鎖線粒體綜合征型耳聾30%常染色體隱性遺傳常染色體顯性遺傳X連鎖線粒體遺傳因素遺傳因素常見遺傳性耳聾基因7GJB2GJB312SrRNASLC26A4GJB2（gapjunctionproteinbeta2）8

編碼蛋白:編碼縫隙連接蛋白家族成員connexin26;Cx是一大蛋白質(zhì)家族,分為A、B兩型,Cx26是一種B型連接蛋白。這些蛋白質(zhì)都具有四個跨膜區(qū),以連接小體的形式構(gòu)成縫隙連接，介導(dǎo)相鄰細(xì)胞之間離子、小分子營養(yǎng)物質(zhì)交換及信號分子傳播參與細(xì)胞間通訊。通道在靜息狀態(tài)下是開放的，但在低Ph值、細(xì)胞內(nèi)高鈣、細(xì)胞間存在電壓差、生長因子刺激及通道蛋白磷酸化等情況下通道會關(guān)閉。GJB2（gapjunctionproteinbeta2）

基因定位：13q12.11。

發(fā)病時間：出生就有，先天性

遺傳方式：非綜合征性常染色體顯性耳聾(DFNA3)、非綜合征性常染色體隱性耳聾(DFNB1)

致病原理：1、離子通道功能：參與內(nèi)耳鉀離子循環(huán)，該基因在人類的耳蝸毛細(xì)胞中高表達(dá)，若GJB2基因編碼區(qū)域發(fā)生突變，產(chǎn)生了沒有生物活性的蛋白質(zhì)，影響了縫隙連接蛋白所組成通道的正常功能，導(dǎo)致細(xì)胞間信息的傳遞受到阻礙，使細(xì)胞外鉀離子回流受到影響，鉀離子濃度發(fā)生改變，使得Corti氏器呈高鉀狀態(tài)，呈鉀中毒，進(jìn)而影響了耳蝸毛細(xì)胞的電生理活動，從而導(dǎo)致聽力下降。2、細(xì)胞信號功能：細(xì)胞間鈣離子和三磷酸肌醇(IP3)的信息傳遞，而這些信息傳遞對于聽覺系統(tǒng)正常生理功能的維持是十分重要的。常見突變位點(diǎn)：35delG、167delT、176-191del16bp、235delC、299-300delAT9GJB2（gapjunctionproteinbeta2）突變相關(guān)病癥：治療措施10SLC26A4(又稱PDS基因)編碼蛋白：SLC26A4基因編碼跨膜蛋白Pendrin,屬于離子轉(zhuǎn)運(yùn)體26A家族,主要由疏水氨基酸組成，屬于離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族?；蚨ㄎ唬?q22.3。發(fā)病時間：遲發(fā)性，遺傳方式：非綜合征性常染色體隱性耳聾致病原理：Pendrin蛋白作為陰離子泵在這些細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，保持內(nèi)耳液體的離子平衡，從而維持正常聽力，Pendrin蛋白在內(nèi)耳具有氯/甲酸的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，在保持內(nèi)耳液體的離子平衡、維持正常聽力中起重要作用。與SLC26A4基因突變可導(dǎo)致常染色體隱性耳聾DFNB4和Pendred綜合征(該綜合征可表現(xiàn)為前庭水管擴(kuò)大或伴內(nèi)耳畸形、神經(jīng)性聾和甲狀腺腫[7])。常見突變位點(diǎn)：281C>T、589G>A、IVS7-2A>G、1174A>T、1226G>A、1229C>T、IVS15+5G>A、1975G>C、2027T>A、2162C>T、2168A>G11SLC26A4(又稱PDS基因)突變相關(guān)病癥：預(yù)防治療措施12mtDNA12SrRNA發(fā)病時間：后天性用藥導(dǎo)致遺傳方式：母系遺傳致病原理：12SrRNA是參與構(gòu)成線粒體rRNA30S小亞基的分子，因此這種變化最終使得線粒體蛋白合成異常，使得氧化磷酸化過程受阻而影響ATP的合成[9]；由于內(nèi)耳的離子梯度是依靠消耗ATP的離子泵來維持，所以耳蝸內(nèi)ATP的減少會導(dǎo)致血管紋、內(nèi)淋巴液、毛細(xì)胞內(nèi)的離子濃度不平衡，最終導(dǎo)致毛細(xì)胞的死亡，造成聽力受損。有研究表明，1555A>G的突變不但可以導(dǎo)致突變細(xì)胞系線粒體蛋白質(zhì)合成障礙及耳聾[10]，并且當(dāng)線粒體DNA1