合成氯霉素中間體C6

項(xiàng)目三

合成氯霉素原料藥

任務(wù)6合成氯霉素中間體C6氯霉素的合成路線學(xué)習(xí)任務(wù)合成氯霉素中間體C1任務(wù)1任務(wù)2任務(wù)3任務(wù)4任務(wù)5任務(wù)6任務(wù)7合成氯霉素中間體C3任務(wù)1任務(wù)6合成對硝基-苯基-2-氨基-1，3丙三醇（氯霉素中間體C6）——還原技術(shù)一、布置任務(wù)二、必備知識三、實(shí)用案例四、項(xiàng)目展示及評價(jià)五、知識拓展一、布置任務(wù)1.制定方案。根據(jù)教材提供的知識點(diǎn)，查閱相關(guān)參考文獻(xiàn)，結(jié)合前面項(xiàng)目訓(xùn)練的經(jīng)驗(yàn)，制定合成氯霉素中間體C6的實(shí)驗(yàn)室制備方案，并進(jìn)行對比、分析、討論，確定優(yōu)化的方案。2.講解方案。說明方案制定依據(jù)，小試方案與工業(yè)生產(chǎn)的異同點(diǎn)，并詳細(xì)說明工業(yè)生產(chǎn)氯霉素中間體C6的原理、生產(chǎn)過程、影響因素、操作要點(diǎn)。3.實(shí)訓(xùn)操作。按照制定的優(yōu)化方案進(jìn)行實(shí)訓(xùn)操作，合成C6產(chǎn)品。二、必備知識（一）還原反應(yīng)相關(guān)概念定義：在還原劑的作用下，底物原子得到電子或電子云密度增加的反應(yīng)稱為還原反應(yīng)。在形式上，能使有機(jī)分子中增加氫或減少氧或二者兼而有之的反應(yīng)均稱為還原反應(yīng)。分類：化學(xué)還原；催化加氫；電解還原反應(yīng)（二）醇鋁為還原劑仲醇用酮氧化反應(yīng)（Oppenauer）的逆反應(yīng)。該反應(yīng)具有較高的立體選擇性。1.影響因素

本反應(yīng)為可逆反應(yīng)。因而，增大還原劑用量及移出生成的丙酮，均可縮短反應(yīng)時(shí)間，使反應(yīng)完全。由于新制異丙醇鋁是以三聚體形式與酮配位，因此酮類與醇-鋁的配比應(yīng)不少于1：3，方可得到較高的收率。（二）醇鋁為還原劑2.還原范圍

異丙醇鋁是脂肪族和芳香族醛、酮類的選擇性很高的還原劑，具有反應(yīng)速度快、副反應(yīng)少、收率高等優(yōu)點(diǎn)。對分子中含有的烯鍵、炔鍵、硝基、縮醛、腈基及鹵素等可還原基團(tuán)無影響。三、實(shí)用案例生產(chǎn)實(shí)例—DL-蘇型-對硝基苯基-2-氨基-1，3丙二醇（氯霉素中間體C6）的合成

反應(yīng)原理生產(chǎn)實(shí)例—DL-蘇型-對硝基苯基-2-氨基-1，3丙二醇（氯霉素中間體C6）的合成工藝流程圖生產(chǎn)實(shí)例—DL-蘇型-對硝基苯基-2-氨基-1，3丙二醇（氯霉素中間體C6）的合成(1)首先將潔凈干燥的鋁片加入干燥的反應(yīng)罐內(nèi)，再加入少許HgCl2（或無水AlCl3）及無水異丙醇，升溫使反應(yīng)液回流。此時(shí)放出大量熱和氫氣，溫度可達(dá)110℃左右。當(dāng)回流稍緩和后，在保持不斷回流的情況下，緩緩加入其余的異丙醇。加畢，加熱回流至鋁片全部溶解，不再放出氫氣為止。冷卻后，將制得的異丙醇鋁-異丙醇溶液壓至還原反應(yīng)罐中。(2)將異丙醇鋁-異丙醇溶液冷至35~37℃，加入無水三氯化鋁，升溫至45℃左右反應(yīng)0.5小時(shí)，使部分異丙醇轉(zhuǎn)變?yōu)槁却惐间X。然后，向異丙醇鋁與氯代異丙醇鋁的混合物中加入對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮，于60~62℃反應(yīng)4小時(shí)。操作過程(3)還原反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)物壓至盛有水及少量鹽酸的水解罐中，在攪拌下蒸出異丙醇，蒸完后，稍冷，加入上批的“亞胺物”及濃鹽酸升溫至76~80℃，反應(yīng)1小時(shí)左右，在此期間，減壓回收異丙醇。然后，將反應(yīng)物冷至3℃，使DL-蘇型-對硝基-2-氨基-1，3丙二醇鹽酸鹽結(jié)晶析出。過濾，得DL-蘇型-對硝基-2-氨基-1，3丙二醇鹽酸鹽。濾液含大量鋁鹽，可回收用于制備氫氧化鋁。(4)將氯霉素中間體C6的鹽酸鹽加母液溶解，此時(shí)有紅棕色油狀物（即“紅油”）浮在上層，分離除去后，加堿中和至pH7~7.8，使鋁鹽變成氫氧化鋁析出。加入活性炭于50℃脫色，過濾，濾液用堿中和至pH9.5~10，DL-蘇型-對硝基-2-氨基-1，3丙二醇析出。冷至接近0℃過濾，產(chǎn)物（濕品）直接送下步拆分，母液套用于溶解DL-蘇型-對硝基-2-氨基-1，3丙二醇鹽酸鹽。（5）每批母液除部分供套用外還有剩余。向剩余的母液中加入苯甲醛，使母液中的DL-蘇型-對硝基-2-氨基-1，3丙二醇與苯甲醛反應(yīng)生成Schiff堿（或稱“亞胺物”），過濾，在下批反應(yīng)物加鹽酸水解前并入，可提高收率。生產(chǎn)實(shí)例—DL-蘇型-對硝基苯基-2-氨基-1，3丙二醇（氯霉素中間體C6）的合成物流單證制作項(xiàng)目一海運(yùn)出口貨代單證任務(wù)三海運(yùn)出口報(bào)檢（報(bào)檢委托書、報(bào)檢單和出境貨物通關(guān)單）項(xiàng)目一項(xiàng)目二項(xiàng)目三項(xiàng)目四海運(yùn)出口貨代單證海運(yùn)進(jìn)口貨代單證空運(yùn)出口貨代單證陸運(yùn)出口貨代單證任務(wù)三海運(yùn)出口報(bào)檢（報(bào)檢委托書、報(bào)檢單和出境貨物通關(guān)單項(xiàng)目一海運(yùn)出口貨代單證一、任務(wù)環(huán)節(jié)任務(wù)環(huán)節(jié)二、任務(wù)目標(biāo)任務(wù)目標(biāo)知識目標(biāo)1.了解報(bào)檢委托書、報(bào)檢單、出境貨物通關(guān)單在出口報(bào)檢環(huán)節(jié)的作用2.掌握報(bào)檢委托書、報(bào)檢單、出境貨物通關(guān)單的主要內(nèi)容3.掌握報(bào)檢委托書、報(bào)檢單、出境貨物通關(guān)單的填制規(guī)范技能目標(biāo)1.能夠根據(jù)提示在相關(guān)網(wǎng)站尋找相關(guān)信息2.能夠準(zhǔn)備報(bào)檢環(huán)節(jié)所需的全套單證3.能夠準(zhǔn)確填制報(bào)檢委托書、報(bào)檢單及出境貨物通關(guān)單素養(yǎng)目標(biāo)1.具備良好的政策關(guān)注度2.有良好的團(tuán)隊(duì)合作能力、溝通能力2.具備一定的風(fēng)險(xiǎn)防范意識和良好的專業(yè)行為規(guī)范三、任務(wù)展示任務(wù)展示廈門翔龍國際物流有限公司（以下簡稱“廈門翔龍”）客服部在2月14日收到廈門田佳制造有限公司（以下簡稱“廈門田佳”）的《訂艙委托書》后，順利向CSAV訂到艙位，船名航次號為：AGROS/709，使用1個(gè)20尺普通集裝箱，集裝箱號為：CBHU3202732。此時(shí)廈門翔龍開始為這單貨物的出口做進(jìn)一步準(zhǔn)備。根據(jù)中國法律規(guī)定，出口的貨物需要先做報(bào)檢才能再做報(bào)關(guān)，因此廈門田佳需要先按照固定格式的報(bào)檢委托書樣式制作一份用于代理報(bào)檢用的委托書給廈門翔龍，請代替張亮（聯(lián)系電話于2月15日完成這張報(bào)檢委托書的制作。任務(wù)展示廈門翔龍是商務(wù)部備案的一級國際貨運(yùn)代理有限公司。主要承辦進(jìn)出口貨物的海運(yùn)、空運(yùn)、海鐵聯(lián)運(yùn)、多式聯(lián)運(yùn)等國際貨物運(yùn)輸代理業(yè)務(wù)；可提供租船、訂艙、配載、制單、報(bào)關(guān)、報(bào)檢、海運(yùn)保險(xiǎn)、拖車、中轉(zhuǎn)運(yùn)輸、海上直達(dá)、鐵海聯(lián)運(yùn)、集裝箱存貯和拆拼箱等全套貨代服務(wù)。2月15日，廈門翔龍客服將廈門田佳的報(bào)檢委托書等相關(guān)資料轉(zhuǎn)交至廈門翔龍貨代部主管張靜，張靜安排報(bào)檢客服王甜甜準(zhǔn)備出口報(bào)檢的相關(guān)單據(jù)，請代替王甜甜（聯(lián)系電話完成報(bào)檢單及出境貨物通關(guān)的申辦。任務(wù)展示附加信息：任務(wù)展示任務(wù)展示任務(wù)展示四、任務(wù)準(zhǔn)備任務(wù)準(zhǔn)備請同學(xué)掃一掃二維碼，了解下海運(yùn)出口報(bào)檢的相關(guān)知識項(xiàng)。五、任務(wù)執(zhí)行任務(wù)執(zhí)行步驟一：認(rèn)識并制作報(bào)檢委托書張亮準(zhǔn)備好箱單、發(fā)票、合同、信用證以及雙方公司的基本證件資料后，開始制作統(tǒng)一格式的報(bào)檢委托書。張亮在主管的指導(dǎo)下，通過查閱相關(guān)資料，了解到委托書各項(xiàng)內(nèi)容含義如下：1.編號指報(bào)檢單位收到業(yè)務(wù)委托后按照自身業(yè)務(wù)設(shè)立的流水號，目的是使業(yè)務(wù)有序。此處是廈門田佳的人員制作委托書給廈門翔龍公司，因此編號處不填寫。任務(wù)執(zhí)行步驟一：認(rèn)識并制作報(bào)檢委托書2.出入鏡檢驗(yàn)檢疫局指申請商檢業(yè)務(wù)的檢驗(yàn)檢疫局所在城市。本例是向廈門市的檢驗(yàn)檢疫局申請出口商檢，因此在空白處填寫“廈門市”即可。3.備案號/組織機(jī)構(gòu)代碼指出口商（委托人）在檢驗(yàn)檢疫機(jī)構(gòu)登記注冊時(shí)的注冊登記號，即備案號碼，本例中根據(jù)任務(wù)展示所給，廈門田佳的備案登記證書號碼為：3800600327。任務(wù)執(zhí)行步驟一：認(rèn)識并制作報(bào)檢委托書4.時(shí)間（年/月）指出口商品的時(shí)間，根據(jù)留白處可知只需要填制到年份和月份，本例中裝船日期為3月1日，因此分別填寫“2016”和“3”即可。5.品名本例中所出口的商品為燃料電池，經(jīng)查詢最新版的《出入境檢驗(yàn)檢疫機(jī)構(gòu)實(shí)施檢驗(yàn)檢疫的進(jìn)出境商品目錄》可知其HS編碼為8507809010，屬于HS中燃料電池，海關(guān)監(jiān)管條件為A/B，檢驗(yàn)檢疫類別代碼為M/N，因此此處填寫“燃料電池”。反應(yīng)條件及控制①水分對反應(yīng)的影響。異丙醇的含水量應(yīng)在0.2%以下。②異丙醇用量對反應(yīng)的影響。異丙醇應(yīng)該大大過量。在本反應(yīng)中，異丙醇還起溶劑作用。③對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮質(zhì)量對反應(yīng)的影響。熔點(diǎn)低、色澤差的物料會造成還原反應(yīng)的收率降低，產(chǎn)品質(zhì)量不佳。生產(chǎn)實(shí)例—DL-蘇型-對硝基苯基-2-氨基-1，3丙二醇（氯霉素中間體C6）的合成注意事項(xiàng)①異丙醇溶液不需要精制，但必須新鮮配制，否則影響收率。②三氯化鋁吸水性強(qiáng)，放熱強(qiáng)烈，嚴(yán)禁一次倒入釜內(nèi)造成噴料傷人。③在制備異丙醇鋁和還原反應(yīng)過程中，必須無水并嚴(yán)格控制溫度。因?yàn)樗芤甬惐间X水解，有礙還原反應(yīng)進(jìn)行；而溫度過高使反應(yīng)過分激烈，罐內(nèi)產(chǎn)生大量氫氣，易引起爆炸著火。④異丙醇鋁—異丙醇溶液靜置前必須保持正?；亓?，溫度不得低于80℃，靜置后抽料溫度不得低于70℃。生產(chǎn)實(shí)例—DL-蘇型-對硝基苯基-2-氨基-1，3丙二醇（氯霉素中間體C6）的合成四、項(xiàng)目展示及評價(jià)1.項(xiàng)目成果展示（1）制定的“合成氯霉素中間體C6”的實(shí)訓(xùn)方案。（2）合成的“氯霉素中間體C6”產(chǎn)品。四、項(xiàng)目展示及評價(jià)2.項(xiàng)目評價(jià)依據(jù)（1）制備方法、原料選擇是否正確，用量與配比是否合理。（2）加了順序是否合適。（3）選擇的反應(yīng)器、設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)裝置的正確程度。（4）操作步驟的合理、準(zhǔn)確性。（5）安全、環(huán)保措施是否得當(dāng)。（6）方案講解流暢程度。（7）產(chǎn)品整體質(zhì)量。（8）對工業(yè)生產(chǎn)方法及操作控制點(diǎn)的理解程度，講解的熟練程度與準(zhǔn)確性。四、項(xiàng)目展示及評價(jià)考核內(nèi)容權(quán)重%成績存在問題簽名項(xiàng)目材料收集查閱合成氯霉素中間體C6相關(guān)材料情況10講解C6制定依據(jù)、方案可行性分析20材料搜集完整性、全面性15拓展知識（催化還原、金屬負(fù)氫化物、活潑金屬、鐵粉、硫化物等為還原劑，手性拆分）的掌握程度10討論、調(diào)整、確定并總結(jié)方案15職業(yè)能力及素養(yǎng)查閱文獻(xiàn)能力5歸納總結(jié)所查閱資料能力5制定、實(shí)施工作計(jì)劃的能力5講解方案的語言表達(dá)能力5方案制定過程中的再學(xué)習(xí)、創(chuàng)新能力5團(tuán)結(jié)協(xié)作、溝通能力5總分3.考核方案

（1）教師評價(jià)表項(xiàng)目材料評價(jià)表四、項(xiàng)目展示及評價(jià)考核內(nèi)容權(quán)重%成績存在問題簽名項(xiàng)目實(shí)施過程制備異丙醇鋁異丙醇預(yù)處理（無水）3儀器選擇及安裝3物料稱取、加料順序3控制反應(yīng)溫度（回流）3反應(yīng)終點(diǎn)的檢測（鋁片全部溶解，無氫氣放出）5還原反應(yīng)制備氯代異丙醇鋁3物料稱取，加料3控制反應(yīng)時(shí)間及溫度（60~62℃，4小時(shí)）3合成C6蒸餾異丙醇3物料稱取，加料3控制反應(yīng)溫度及時(shí)間（76~80℃，1小時(shí)）3冷卻，析晶3過濾，濾液中回收鋁鹽3粗品重結(jié)晶（50℃，活性炭脫色），過濾3濾液加堿，過濾得產(chǎn)品C63母液循環(huán)套用，溶劑回收，廢棄物的無害化處理6稱量最終產(chǎn)品C5，檢驗(yàn)質(zhì)量（熔點(diǎn)、水分、外觀），計(jì)算收率3實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象、原始數(shù)據(jù)記錄情況6實(shí)訓(xùn)報(bào)告完成情況（書寫內(nèi)容、文字、上交時(shí)間）10職業(yè)能力及素養(yǎng)動(dòng)手能力、團(tuán)結(jié)協(xié)作能力4現(xiàn)象觀察、總結(jié)能力4分析問題、解決問題能力4突發(fā)情況、異常問題應(yīng)對能力4安全及環(huán)保意識4儀器清潔、保管4紀(jì)律、出勤、態(tài)度、衛(wèi)生4總分3.考核方案

（1）教師評價(jià)表項(xiàng)目實(shí)施過程評價(jià)表2.學(xué)生評價(jià)表（3）成績計(jì)算本項(xiàng)任務(wù)考核成績=教師評價(jià)成績*50%+

學(xué)生自評成績*20%+小組互評成績*30%?？己藘?nèi)容權(quán)重%成績存在問題簽名項(xiàng)目材料收集學(xué)習(xí)態(tài)度是否主動(dòng)，是否能及時(shí)完成教師布置的合成氯霉素中間體C6任務(wù)4是否能熟練利用期刊書籍、數(shù)據(jù)庫、網(wǎng)絡(luò)查詢C6相關(guān)資料4收集的有關(guān)學(xué)習(xí)信息和資料是否完整4能否根據(jù)學(xué)習(xí)資料對合成C6項(xiàng)目進(jìn)行合理分析，對所制定的方案進(jìn)行可行性分析4是否積極參與各種討論，并能清晰的表達(dá)自己的觀點(diǎn)4是否能夠掌握所需知識技能，并進(jìn)行正確的歸納總結(jié)4是否能夠與團(tuán)隊(duì)密切合作，并采納別人的意見建議4項(xiàng)目實(shí)施過程制備異丙醇鋁能否獨(dú)立正確選擇、安裝實(shí)訓(xùn)裝置4是否能對所用原料進(jìn)行預(yù)處理（異丙醇無水處理）4能否正確控制反應(yīng)溫度及時(shí)間4能否正確檢測反應(yīng)終點(diǎn)（鋁片全部溶解，無氫氣放出）4還原反應(yīng)能否正確制備氯代異丙醇鋁4物料稱量是否準(zhǔn)確，加料操作是否規(guī)范4能否準(zhǔn)確控制反應(yīng)溫度及時(shí)間4合成C6能否進(jìn)行規(guī)范的蒸餾操作4反應(yīng)溫度及時(shí)間是否準(zhǔn)確控制4是否能選擇合適的后處理方法（冷卻析晶，過濾，洗滌）4是否具有安全生產(chǎn)及環(huán)保意識（母液及溶劑的處理）4所得產(chǎn)品質(zhì)量是否符合標(biāo)準(zhǔn)5能否準(zhǔn)確觀察實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，及時(shí)、實(shí)事求是記錄實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)5是否能獨(dú)立、按時(shí)按量完成實(shí)訓(xùn)報(bào)告10對試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的問題能否主動(dòng)思考，并使用現(xiàn)有知識進(jìn)行解決，對試驗(yàn)方案進(jìn)行適當(dāng)優(yōu)化和改進(jìn)，并知道自身知識的不足之處4完成實(shí)訓(xùn)后，是否能保持實(shí)訓(xùn)室清潔衛(wèi)生，對儀器進(jìn)行清洗，藥品妥善保管4總分五、知識拓展（一）其他化學(xué)還原技術(shù)（二）催化加氫技術(shù)（一）其他化學(xué)還原技術(shù)1.金屬復(fù)氫化物還原劑2.活潑金屬還原劑1.金屬復(fù)氫化物還原劑

催化劑該類還原劑中，氫化鋁鋰的活性最大，可被還原的功能基范圍也最廣泛，因而選擇性較差。硼氫化鋰次之，硼氫化鈉（鉀）較小。還原能力較小的還原劑往往選擇性較好。

這類還原劑都是由兩種金屬氫化物之間形成復(fù)氫負(fù)離子的鹽形式而存在。

1.金屬復(fù)氫化物還原劑

（1）反應(yīng)條件與操作要點(diǎn)

①還原劑的用量。1摩爾酮用0.25摩爾LiAlH4或KBH4（NaBH4），1摩爾酯用0.5摩爾LiAlH4，如僅用0.25mol并在低溫下反應(yīng)或降低LiAlH4的還原能力，可使反應(yīng)停留在醛的階段。②氫化鋁鋰做還原劑時(shí)要在無水條件下進(jìn)行。③反應(yīng)溶劑。氫化鋁鋰常用無水乙醚或無水四氫呋喃作溶劑。硼氫化鉀（鈉）常選用醇類作為溶劑。④在反應(yīng)液中，加入少量的堿，有促進(jìn)反應(yīng)的作用。⑤剩余還原劑的處理。硼氫化鉀（鈉）—加稀酸分解還原物并使剩余的硼氫化鉀生成硼酸，便于分離。氫化鋁鋰—未反應(yīng)的氫化鋁鋰和還原物可加入乙醇、含水乙醚或10%氯化銨水溶液進(jìn)行分解。⑥還原劑要密閉保存，防止受潮及吸收CO2。LiAlH4和KBH4（NaBH4）在低溫（室溫以下）時(shí)穩(wěn)定，遇高溫時(shí)易分解。（2）生產(chǎn)實(shí)例—倍他米松中間體的合成配料比

縮酮物：甲醇：硼氫化鉀：氫氧化鈉：水=1：16：0.6：0.1：2.5操作方法

將甲醇、縮酮物、氫氧化鈉、硼氫化鉀和水加入罐內(nèi)，攪拌，加熱回流反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸餾回收甲醇至近干，降溫加水稀釋，放置1小時(shí)，過濾，水洗至中性，干燥，得還原物。

反應(yīng)原理生產(chǎn)工藝流程圖甲醇，硼氫化鉀還原冷卻減壓蒸餾甲醇回收過濾氫氧化鈉縮酮物甲醇，硼氫化鉀還原冷卻減壓蒸餾甲醇回收干燥過濾產(chǎn)品氫氧化鈉縮酮物洗滌2.活潑金屬還原劑電解質(zhì)溶液中的鐵還原劑基本原理

鐵屑在金屬鹽如FeCl2、NH4Cl等存在下，在水介質(zhì)中使硝基還原，還原過程及中間產(chǎn)物比較復(fù)雜，可由以下兩個(gè)基本反應(yīng)完成。電解質(zhì)溶液中的鐵還原劑操作要點(diǎn)及注意事項(xiàng)：①鐵粉還原反應(yīng)中的HCl僅用少量，作調(diào)節(jié)pH之用，一般用量為理論量的2%。②反應(yīng)中因鐵粉較重，要有高效率的攪拌。反應(yīng)時(shí)必須將鐵粉翻起，并要注意使用鐵粉的細(xì)度。③控制好反應(yīng)溫度。溫度太低會使反應(yīng)后產(chǎn)生的鐵泥處理困難；溫度太高，除產(chǎn)生的氫氣逃逸外，還要引起沖料。④反應(yīng)初期要先活化，即先加入少量HCl，使鐵反應(yīng)生成FeCl2后，再分次逐步加入鐵粉。⑤反應(yīng)設(shè)備的選用。小量精細(xì)化工多用搪玻璃釜，大工業(yè)生產(chǎn)可用襯有耐酸磚的平底鋼槽和鑄鐵制的慢速耙式攪拌器，并直接用水蒸氣加熱。⑥若生成物為苯胺（或其它芳胺類）應(yīng)注意：向苯胺中加入HCl使成鹽酸鹽而溶解于水，利于與反應(yīng)副產(chǎn)物鐵泥（水中不溶）分離。后處理時(shí)可加消石灰Ca(OH)2和HCl，使苯胺游離出來。其中生成的Fe(OH)2用過濾方法除去，CaCl2為電解質(zhì)溶于水起鹽析作用。若生成鐵泥和苯胺分離困難時(shí)，也可用水蒸氣蒸餾法將苯胺蒸出，再分層，分離出再精制可得純苯胺。分離后的水溶液中（母液）仍含有苯胺，要在下次反應(yīng)中套用。大多數(shù)小分子胺類（如苯胺、甲胺、乙胺等）均有毒。應(yīng)避免與皮膚（特別是破損的皮膚）接觸，以免引起血液破壞性中毒。電解質(zhì)溶液中的鐵還原劑應(yīng)用實(shí)例—普魯卡因胺中間體的合成反應(yīng)原理工藝流程圖配料比：對硝基苯甲酸：鐵粉：鹽酸：氯化鈉：液堿（35%）=1：1.27：0.74：0.51：0.63操作方法：將氯化鈉、鹽酸（13%）加蒸餾水溶解，攪拌，升溫至50℃投入9/10的鐵粉，繼續(xù)升溫至96~106℃保溫1小時(shí)。冷卻至80℃，緩緩加入對硝基苯甲酸，再加其余鐵粉，緩緩升溫至96~106℃保溫1小時(shí)。冷卻至80℃，加堿液至pH10~11，熱濾，洗濾液合并，加保險(xiǎn)粉脫色，升溫。過濾。濾液冷至室溫，加酸調(diào)節(jié)至pH3~4，冷卻至10℃以下過濾，用少量蒸餾水洗，在60~80℃干燥，得對氨基苯甲酸。（二）催化加氫技術(shù)1.催化加氫類型及特點(diǎn)2.常用催化劑3.催化氫化操作要點(diǎn)及注意事項(xiàng)4.催化氫化設(shè)備5.高壓釜催化氫化操作規(guī)程6.高壓催化氫化安全注意事項(xiàng)1.催化加氫類型及特點(diǎn)（1）多相催化氫化特點(diǎn)：①還原范圍廣，反應(yīng)活性高，速度快，能有效的還原作用物中的多種不飽和基團(tuán)。②選擇性好，在一定條件下可優(yōu)先選擇還原對催化氫化活性高的基團(tuán)；③反應(yīng)條件溫和，操作方便，相當(dāng)一部分反應(yīng)可在中性介質(zhì)中，于常溫常壓條件下進(jìn)行；④經(jīng)濟(jì)適用，反應(yīng)時(shí)不需要其他還原劑，只加少量的催化劑，使用廉價(jià)氫即可，適合于大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)，易于自動(dòng)控制。⑤后處理方便，反應(yīng)完畢，濾除催化劑蒸出溶劑即可，且干凈無污染。1.催化加氫類型及特點(diǎn)（2）轉(zhuǎn)移催化氫化轉(zhuǎn)移催化氫化是在催化劑的作用下，以有機(jī)化合物為供氫體代替多相催化氫化中的氣態(tài)氫而進(jìn)行的催化氫化反應(yīng)。優(yōu)點(diǎn)：不需要在壓力下氫化，反應(yīng)條件比較溫和；操作簡便，不需要特殊設(shè)備；供氫體可定量地加入，氫化深度易于控制，具有較高的選擇性；產(chǎn)物收率好等。1.催化加氫類型及特點(diǎn)（3）均相催化氫化優(yōu)點(diǎn)：選擇性高，對不同的化學(xué)鍵及不同化學(xué)環(huán)境中的烯鍵具有較高的選擇性；對毒劑不敏感，催化劑不易中毒；在多數(shù)情況下不伴隨發(fā)生異構(gòu)化、氫解等副反應(yīng)。2.常用催化劑

（1）鎳催化劑由于其制備方法和活性的不同可分為多種類型，主要有RaneyNi、載體鎳、還原鎳和硼化鎳。RaneyNi又稱活性鎳，為最常用的氫化催化劑，具有多孔海綿狀結(jié)構(gòu)的金屬鎳微粒。在中性和弱堿性條件下，可用于炔鍵、烯鍵、硝基、氰基、羰基等的氫化。在酸性條件下活性降低，如pH<3時(shí)則活性消失。RaneyNi的制備是將鋁鎳合金粉末加入一定濃度的氫氧化鈉溶液中，使合金中的鋁形成鋁酸鈉而除去，而得到比表面很大的多孔狀骨架鎳。二、常用催化劑（2）鈀催化劑鈀催化劑可在酸性、中性或堿性介質(zhì)中使用，但堿性介質(zhì)中催化活性稍低。使用鈀催化劑進(jìn)行的催化氫化可在較低溫度和較低壓力下進(jìn)行，作用溫和，具有一定的選擇性，適用于多種化合物的選擇性還原。在溫和條件下，對炔、烯、肟、硝基及芳環(huán)側(cè)鏈上的不飽和鍵有很高的催化活性，而對羰基、苯環(huán)、氰基等的還原幾乎沒有活性。鈀具有很高的氫解性能，是最好的脫鹵、脫芐催化劑。（2）鈀催化劑鈀催化劑通常制成氧化鈀、鈀黑和載體鈀三種類型。（1）氧化鈀催化劑將氯化鈀與硝酸鈉混合均勻，熔融分解，制得氧化鈀催化劑。（2）鈀黑鈀的水溶性鹽類經(jīng)還原而成的極細(xì)金屬粉末，呈黑色，故稱鈀黑，常用的還原劑可以是氫氣、甲醛、甲酸、硼氫化鉀、肼等。（3）載體鈀載體是催化劑的重要組成部分。載體是一些具有很大表面積，一般無催化活性的物質(zhì)。載體不僅是活性成分的骨架，而且增加催化劑的強(qiáng)度，影響催化劑的活性和選擇性。用鈀鹽水溶液浸漬或吸附于載體上，再經(jīng)還原劑（H2、HCHO、KBH4等）處理，使其還原成金屬微粒，經(jīng)洗滌、干燥，可得到載體鈀催化劑。使用時(shí)，不需活化處理。（3）鉑催化劑常用的鉑催化劑有氧化鉑、鉑黑和載體鉑。（1）氧化鉑將氯鉑酸銨與硝酸鈉混合均勻后灼熱熔融，氧化過程中有大量二氧化氮放出，經(jīng)洗滌等處理后即得氧化鉑催化劑。使用時(shí)，應(yīng)先通入氫氣使其還原為鉑黑，然后再投入底物反應(yīng)。（2）鉑黑鉑的水溶性鹽經(jīng)還原而得到的極細(xì)金屬粉末，呈黑色，故稱鉑黑。如在水或醋酸溶液中，常溫常壓下以氫氣還原鉑酸鈉或氯鉑酸，即得鉑黑。用甲醛或硼氫化鈉作還原劑，也能將氯鉑酸還原成鉑黑。（3）載體鉑將鉑黑吸附在載體上即制成載體鉑。用氯鉑酸鹽水溶液浸漬石棉、硅藻土、活性炭或碳酸鈣等載體，再用氫氣還原，生成的金屬微粒吸附在載體上，再經(jīng)適當(dāng)處理，就可制成載體鉑。載體鉑表現(xiàn)出更高的催化活性。常用的載體鉑有鉑-碳、鉑-石棉等。3.催化氫化操作要點(diǎn)及注意事項(xiàng)（1）氫氣的使用

催化氫化反應(yīng)的還原劑是氫氣。盡管它與氧氣的反應(yīng)自由能很大，但在通常情況下反應(yīng)速度很小，幾乎不能被覺察，因此并不需要擔(dān)心與氧，或與空氣接觸后就會發(fā)生爆炸的危險(xiǎn)。需要切記的是，若有明火，高溫（570℃），或催化劑存在下，與氧的作用就非常劇烈，燃燒放出很大的熱量，爆炸伴有巨大的響聲。含有4%~75%氫氣的空氣是一種爆鳴氣。除了氧之外，與氟、氯、溴等較強(qiáng)氧化劑接觸也會發(fā)生爆鳴。掌握這些性質(zhì)對于進(jìn)行這一操作是必要的。在安全范圍內(nèi)可以大膽進(jìn)行操作。同時(shí)能注意排除各種危險(xiǎn)因素，避免事故的發(fā)生。3.催化氫化操作要點(diǎn)及注意事項(xiàng)（2）影響催化氫化反應(yīng)的因素（1）作用物的純度有多種物質(zhì)能部分地或完全地抑制氫化過程，使催化劑失去活性。因此，進(jìn)行催化氫化的作用物要有一定的純度，以防止催化劑中毒。（2）溫度溫度高反應(yīng)快，但副反應(yīng)也多。（3）壓力反應(yīng)器中的氫氣濃度越高，壓力就越大，反應(yīng)速度也越快，但選擇性低。當(dāng)壓力>3kg/cm2就會失去選擇性。（4）溶劑溶劑的酸性、堿性、極性和沸點(diǎn)等對反應(yīng)速度和選擇性都有影響。常用的溶劑有甲醇、乙醇、醋酸、乙酸乙酯、四氫呋喃、環(huán)己烷和DMF等。所用溶劑的溶解度要大，否則產(chǎn)物要附在催化劑上，影響催化劑的表面活性。（5）催化劑的用量用量越多反應(yīng)越快，但后處理困難。一般Ni用10~15%，Pt和Pd用10%（含量為5~10%），亞鉻酸銅用10~20%。催化劑都要新鮮制備。（6）攪拌催化氫化為放熱反應(yīng)，攪拌要均勻有效，攪拌不良使反應(yīng)器局部過熱，影響反應(yīng)效果，嚴(yán)重的要發(fā)生事故。3.催化氫化操作要點(diǎn)及注意事項(xiàng)（3）注意事項(xiàng)（1）在反應(yīng)系統(tǒng)中（反應(yīng)物及溶劑等）要忌硫、磷、砷、碘、胺類和含氮化合物。他們會造成催化劑中毒，失去活性。（2）在反應(yīng)中加入鉑、鈷、鋁和鉻等金屬鹽，可起助催化作用。（3）在鈀-碳作催化劑的反應(yīng)中，加入喹啉可抑制反應(yīng)，使反應(yīng)停留在一定的階段，不再進(jìn)行下去。（4）當(dāng)反應(yīng)不再吸收氫時(shí)即達(dá)到反應(yīng)終點(diǎn)，此時(shí)壓力不再降低。（5）整個(gè)反應(yīng)操作必須要嚴(yán)格按照操作規(guī)程進(jìn)行，以確保設(shè)備不漏氣。通氫前及出料前應(yīng)嚴(yán)格按照高壓氫化操作程序進(jìn)行。生產(chǎn)實(shí)例—金剛烷胺中間體的合成反應(yīng)原理工藝流程圖配料比

二聚環(huán)戊二烯：氫氣：活性鎳=1：0.47m3：0.05操作過程

將二聚環(huán)戊二烯和無水乙醇處理過的鎳觸媒加入高壓釜內(nèi)，按照防爆氫化操作的規(guī)定，用氮置換至安全范圍內(nèi)，然后開動(dòng)攪拌通氫反應(yīng)，前半階段壓力為5~7kg/cm2，其后壓力為15~20kg/cm2，溫度120℃，約需12小時(shí)至不吸氫為止。靜置3~4小時(shí)，分層，取樣化驗(yàn)，含烯烴在2%以下，方可出料，得到四氫二聚環(huán)戊二烯。4.催化氫化設(shè)備催化氫化設(shè)備組成（1）反應(yīng)器氫化器（用于常壓及低壓氫化）和高壓釜（用于中壓及高壓氫化）。（2）產(chǎn)生高壓的設(shè)備裝有高壓液化氫氣的鋼瓶和壓力機(jī)。（3）測量與調(diào)節(jié)儀器①測溫：直角玻璃溫度計(jì)、熱電偶及二次儀表。②測壓：管式彈簧壓力表和防爆電接點(diǎn)壓力表。高壓釜的溫度、壓力及攪拌控制系統(tǒng)通常在一個(gè)控制臺上，便于遠(yuǎn)距離操縱。（4）軸氣排空設(shè)備真空泵（5）輔助部件安全閥、連接管、釜蓋架及帶力矩刻度的扳手。4.催化氫化設(shè)備常壓催化氫化設(shè)備常壓氫化儀器是玻璃的，包括貯氫器或測量氣體體積的裝置。此催化氫化用電磁攪拌器很理想，因?yàn)樗灰茁猓芸刂茢嚢杷俣群蜏囟?。但是該攪拌器不能用于以Raney鎳為催化劑的氫化反應(yīng)，因?yàn)榇呋瘎┍旧砭哂写判裕瑫浑姶盆F吸于瓶底，達(dá)不到攪拌目的。常壓氫化裝置只能用于常壓或稍高于常壓的反應(yīng)。這類裝置反應(yīng)速率低，且需使用鉑、鈀等貴金屬為催化劑，所以應(yīng)用范圍不是很廣泛。4.催化氫化設(shè)備低壓催化氫化設(shè)備低壓氫化是在特制的厚玻璃瓶中進(jìn)行。注意反應(yīng)壓力不得超過0.49MPa，否則有破裂危險(xiǎn)；也可在不銹鋼制的反應(yīng)器中進(jìn)行。低壓氫化的應(yīng)用范圍較常壓氫化要廣，效率也高些，但也要使用貴金屬為催化劑。有時(shí)，高活性的Raney鎳也用于低壓氫化。使用高壓釜也能進(jìn)行低壓催化氫化。4.催化氫化設(shè)備高壓催化氫化設(shè)備1-測速部件；2-強(qiáng)磁力耦合攪拌器；3-傳動(dòng)皮帶；4-調(diào)速電機(jī)；5-高溫高壓針型閥；6-釜蓋部件；7-壓力表防爆閥；8-主體法蘭；9-內(nèi)冷卻盤管；10-電加熱爐；11-保溫體；12-電加熱輸入；13-熱電偶；14-進(jìn)樣/取樣管；15-釜體部件；16-下攪拌組合4.高壓催化氫化設(shè)備高壓釜的組成①釜體、釜蓋采用整段不銹鋼加工制成，耐壓耐腐蝕。釜體和釜蓋的接觸部位磨成斜面，磨面非常吻合，直接擰合后即能不漏氣。并采用周向均勻的高強(qiáng)度螺栓，連接釜體和釜蓋、擰緊螺母，能保證高壓釜的耐壓強(qiáng)度。②高壓釜的密封采用無墊片的圓弧面與錐面；球面與球面；球面與平面等線接觸密封形式，依靠接觸面的高精度和高光潔度，達(dá)到高壓密封的目的。③釜體外裝有桶形爐芯，上面繞有電阻絲，端頭由側(cè)面引出，接至接線端子上并與控制器相連。④高壓釜上配有壓力表、氣液取樣器、熱電偶及其二次儀表等部件，便于隨時(shí)掌握釜內(nèi)物質(zhì)化學(xué)反應(yīng)的情況和調(diào)節(jié)釜內(nèi)物質(zhì)的比例。⑤釜內(nèi)裝有電磁力攪拌器，可進(jìn)行上下往復(fù)攪拌，結(jié)構(gòu)簡單，密封性能號，攪拌效率高，最適宜進(jìn)行氣液反應(yīng)。⑥采用螺旋進(jìn)退針型閥‘密封性能好，并配有彈簧式安全閥，能保證高壓釜正常工作。⑦在頂端電磁鐵線包下面，吸鐵套筒外面裝有冷卻水套，可通冷水冷卻電磁線圈，以能保證攪拌器持久工作。5.高壓釜催化氫化操作規(guī)程安裝（1）檢查釜內(nèi)、釜外是否有易燃、易爆物品，是否有不利于空氣流通的物品存在，如果有，請移走。（2）檢查閥門、釜內(nèi)是否干凈；如果不干凈，請洗凈。（3）關(guān)閉所有閥門（排氣閥除外），開始投料，投料后，蓋住釜蓋（注意旋轉(zhuǎn)螺帽時(shí)應(yīng)用力均勻，保證對角線兩螺絲互相旋緊，以防緊后漏氣）；（4）關(guān)閉排氣閥。檢查裝置氣密性關(guān)閉所有閥門，蓋住釜蓋（注意旋轉(zhuǎn)螺帽時(shí)應(yīng)用力均勻，保證對角線兩螺絲互相旋緊，以防緊后漏氣）；打開進(jìn)氣閥通入氮?dú)獾?MPa，關(guān)閉進(jìn)氣閥，觀察壓力變化情況，確認(rèn)裝置是否漏氣。5.高壓釜催化氫