藥物化學(xué)4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)作用及特點(diǎn)：作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮特點(diǎn)：抗焦慮麻醉麻痹呼吸肌抗驚厥抗癲癇催眠鎮(zhèn)靜作用劑量4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)分類巴比妥類（第一代）苯二氮卓類（第二代）咪唑并吡啶類等（第三代）4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)一、巴比妥類結(jié)構(gòu)分類合成理化通性構(gòu)效關(guān)系臨床應(yīng)用代表藥物：苯巴比妥4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（一）結(jié)構(gòu)巴比妥酸巴比妥類？4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)(二)分類長效6-12h 鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇苯巴比妥4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)中效4-6h 鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥異戊巴比妥環(huán)己巴比妥4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)短效1-4h 催眠、麻醉前給藥司可巴比妥4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)超短效1h 催眠、靜脈麻醉藥

海索比妥硫噴妥鈉4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（三）合成反向合成法4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)R1大基團(tuán)R2小基團(tuán)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（四）理化性質(zhì)物理性質(zhì)弱酸性水解性鑒別反應(yīng)–

與金屬離子反應(yīng)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)1.物理性質(zhì)一般為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，加熱多能升華。不溶于水，易溶于乙醇及有機(jī)溶劑。含硫巴比妥類藥物，有不適臭味。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)2.弱酸性酸性強(qiáng)，易解離4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)能溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中形成鈉鹽，但不溶于碳酸氫鈉溶液。鈉鹽易溶于水，可作注射用藥4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)水溶液與酸性藥物接觸或吸收空氣中CO2，可析出沉淀4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)3.水解性易水解開環(huán)，速度及產(chǎn)物取決于pH及溫度。隨pH及溫度的升高，水解加速。為避免注射劑水解失效，如何？–

須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解。濕潤的紅色石蕊試紙變藍(lán)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)4.鑒別1）水解性2）與硝酸銀試液作用一銀鹽可溶于NaHCO3形成可溶性的銀鈉鹽不溶性二銀鹽可用于含量測定4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)3）銅吡啶反應(yīng)吡啶作用：1)吸收H+使巴比妥類易解離2)孤對電子生成配位體巴比妥顯紫色含S巴比妥顯綠色苯妥英鈉顯藍(lán)色4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（五）構(gòu)效關(guān)系理化性質(zhì)對藥物作用強(qiáng)度、起效快慢的影響酸性解離常數(shù)（PKa）脂水分配系數(shù)（P）體內(nèi)代謝對藥物作用時(shí)間的影響4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)解離度對藥效的影響 分子型離子型通過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)、發(fā)揮藥效一般規(guī)律：解離度的藥物易透過細(xì)胞膜被吸收。小解離度由什么決定？4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)弱酸性藥物弱堿性藥物呢？4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)1、酸性解離常數(shù)（PKa）藥物應(yīng)當(dāng)具有合適的解離度：分子形式透過生物膜離子形式發(fā)揮藥效5位碳上取代基4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)名稱pKa未解離百分率作用巴比妥酸4.120.052無效5-苯基巴比妥酸3.750.022無效苯巴比妥7.2943.70長效異戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效結(jié)論：巴比妥類藥物必須5位雙取代。生理pH時(shí)解離情況4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)2、脂水分配系數(shù)（P）水溶性：藥物才能轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液、體液脂溶性：才能通過脂質(zhì)雙分子層4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)脂水分配系數(shù)P=Co/Cw脂溶性和水溶性的相對大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)1）5位上需有兩個(gè)親脂性取代基，且取代基的碳原子總數(shù)為4-82）N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快；若兩個(gè)N上均引入烷基，則轉(zhuǎn)為驚厥作用3）2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快；同時(shí)也易于再分布到其他組織，持續(xù)作用時(shí)間短。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)3、體內(nèi)代謝對藥物作用時(shí)間的影響易代謝?藥物作用時(shí)間短不易代謝?藥物作用時(shí)間長4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（1）當(dāng)5位碳上取代基為飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，不易氧化，則作用時(shí)間長4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（2）當(dāng)5位碳上取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時(shí)，易氧化，則作用時(shí)間短。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（3）酶促水解開環(huán)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（4）脫硫4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（5）N－脫烴基化αα-羥基胺脫烴脫胺4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（六）臨床應(yīng)用療效確實(shí)，生產(chǎn)簡便，歷史悠久后遺效應(yīng)成癮性耐受性過量引起中毒，甚至死亡解毒？4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（七）典型藥物化學(xué)名：5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮54.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)命名添加氫：為了提供結(jié)構(gòu)特征而在母核上加一對H（減少一個(gè)雙鍵）表示：在結(jié)構(gòu)特征定位號后用帶括號、定位號的H表示巴比妥類母體：2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)性質(zhì)1.巴比妥類通性C2H5NaNO2H2SO4橙黃色→橙紅色NOON2.特性（苯環(huán)）1）亞硝化反應(yīng)——苯巴比妥的特征反應(yīng)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)2）甲醛-硫酸反應(yīng)HCHOH2SO4

玫瑰紅色（接界面）4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)法國停止苯巴比妥用于非癲癇適應(yīng)癥自2001年4月9日起暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥–

苯巴比妥用于癲癇的療效無爭議–

但含苯巴比妥產(chǎn)品不再用于諸如心臟健康病人的心悸、輕度焦慮或輕度睡眠紊亂等目前主要用于抗癲癇大發(fā)作。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)一、巴比妥類結(jié)構(gòu)分類合成理化通性構(gòu)效關(guān)系臨床應(yīng)用代表藥物：苯巴比妥4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)生物電子等排電子等排體–

元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似。–

擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子?！吧镫娮拥扰朋w”–

具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性的分子或基團(tuán)。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)氫化物置換規(guī)則4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)classicalisosteres一價(jià)：-CH3-NH2-OH-F-Cl二價(jià)：-CH2--NH--O--S--Se-三價(jià)：-CH=-N=四價(jià)：=C==N+==P+=4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)nonclassicalisosteres1.環(huán)內(nèi)等排體-CH=CH--S--O--CH2--NH-2.等價(jià)體環(huán)類4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)生物電子等排體應(yīng)用4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)受體（receptor）受體是存在于細(xì)胞膜上、細(xì)胞漿或細(xì)胞核中的大分子物質(zhì)，能識別并特異性的與體內(nèi)活性物質(zhì)（激素、神經(jīng)遞質(zhì)、自體活性物質(zhì)）及藥物結(jié)合，產(chǎn)生特定的生物活性。配體（ligand）R＋LR－LE

立體空間互補(bǔ)電荷分配匹配4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)藥物與受體結(jié)合引起效應(yīng)的條件1、親和性：結(jié)合能力2、內(nèi)在活性：效應(yīng)力有有激動藥有無拮抗藥有弱

部分激動藥（雙重作用）4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)二、苯二氮卓類發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)制典型藥物：地西泮理化通性體內(nèi)代謝艾司唑侖4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（一）發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型氯氮卓（又名利眠寧）第一個(gè)用于臨床的藥物目標(biāo)產(chǎn)物誤認(rèn)產(chǎn)物4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（一）發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型氯氮卓（又名利眠寧）第一個(gè)用于臨床的藥物

地西泮（又名安定）修飾4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)具有由一個(gè)苯環(huán)和一個(gè)七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)拼合而成的苯二氮卓母核4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮

CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奧沙西泮CH3OHHClO替馬西泮HOHClClO勞拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（二）構(gòu)效關(guān)系4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)奧沙西泮替馬西泮（1）3位引入羥基，作用強(qiáng)度相同，副作用低。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)氟硝西泮（2）7位引入吸電子取代基，活性增強(qiáng)，順序?yàn)镹O2﹥CF3﹥Br﹥Cl4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮

CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奧沙西泮CH3OHHClO替馬西泮HOHClClO勞拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮（3）2′位引入體積小的吸電子基，活性增強(qiáng)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)艾司唑侖溴替唑侖（4）在1,2位上拼合三唑環(huán)，增加代謝穩(wěn)定性及與受體親和力，作用增強(qiáng)。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑侖HFBrH鹵噁唑侖HClClH氯噁唑侖CH3ClClH美沙唑侖HFClCH2CH2OH氟他唑侖（5）在4,5位上拼合四氫噁唑環(huán)增加藥物穩(wěn)定性。前藥4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（6）以生物電子等排體代替仍有安定作用。RNamesC2H5依替唑侖Br溴替唑侖4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)

A環(huán)7位引入吸電子取代基，活性增強(qiáng)，順序?yàn)镹O2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入這些取代基則活性降低苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性，其他芳雜環(huán)活性下降4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)B環(huán)（1）＊是活性必需結(jié)構(gòu)＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團(tuán)＊2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊钚韵陆?.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)B環(huán)（2）＊3位引入羥基使毒性下降＊4,5位雙鍵飽和，活性下降＊5位苯環(huán)專屬性很高，代以其他基團(tuán)則活性降低＊1,2位或4,5位拼合雜環(huán)可提高活性4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)C環(huán)＊是活性必需結(jié)構(gòu)＊2′位引入吸電子基，副作用減小

Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其他取代基無論引入到2’、3’或4’位，均使活性降低4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（三）作用機(jī)制作用靶點(diǎn)：中樞的苯二氮卓受體–

分布在中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受體的α亞基上。藥物占據(jù)受體時(shí)，形成了復(fù)合物，增加了受體與GABA的親和力，增加了GABA的作用，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抗驚厥的作用。也稱為GABAA受體激動劑4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（四）典型藥物【化學(xué)名】1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)定位氫（指示氫）定位氫：確定環(huán)上飽和元素位置表示：由定位號和H置于環(huán)系之前2H-卓酮4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)[性質(zhì)]1、水解性（酰胺、亞胺）可逆性水解4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)2、鑒別1）本品溶于硫酸，在紫外光燈(365nm)下檢視，顯黃綠色熒光。2）本品溶于稀鹽酸，加碘化鉍鉀試劑，即產(chǎn)生橙紅色沉淀，放置顏色加深。

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【體內(nèi)代謝】N-去烷基化1、2位水解開環(huán)苯環(huán)羥基化3位羥基化4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)鑒別：地西泮奧沙西泮重氮化偶合：原理、現(xiàn)象4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)艾司唑侖1654324.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)二、苯二氮卓類發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型構(gòu)效關(guān)系典型藥物：地西泮理化通性體內(nèi)代謝艾司唑侖4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)三、新型鎮(zhèn)靜催眠藥（3代）唑吡坦佐匹克隆（咪唑并吡啶類）（吡咯酮類）4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)主要內(nèi)容重點(diǎn)藥物–

苯巴比妥、地西泮構(gòu)效關(guān)系–

巴比妥類、西泮類

命名–

添加氫、定位氫4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)掌握：鎮(zhèn)靜催眠藥的主要類型巴比妥類藥物的性質(zhì)、代謝與作用的關(guān)系苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系地西泮、苯巴比妥結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及應(yīng)用4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)第二節(jié)抗癲癇藥4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)癲癇癲癇的發(fā)病機(jī)制：不完全清楚。多數(shù)患者腦組織中存在局部病灶，其中大量神經(jīng)元突然同時(shí)去極化時(shí)產(chǎn)生高頻率、同步化、爆發(fā)式放電，并向病灶周圍正常腦組織擴(kuò)散，導(dǎo)致更加廣泛的腦組織興奮，引起癲癇發(fā)作。定義：由大腦局部神經(jīng)元過度興奮，產(chǎn)生陣發(fā)性放電異常所導(dǎo)致的反復(fù)性、突發(fā)性、慢性的大腦功能失調(diào)綜合癥。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)1、抑制病灶神經(jīng)元過度放電。

2、作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織,遏制異常放電的擴(kuò)散。可能與增強(qiáng)腦內(nèi)GABA有關(guān)，也可能與干擾Na+、Ca2+

、K+等陽離子通道有關(guān)。目前防治癲癇的主要方法是長期服用抗癲癇藥控制癥狀。藥物的作用原理：4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)1部分性發(fā)作單純部分性發(fā)作復(fù)雜部分性發(fā)作

2全身性發(fā)作強(qiáng)直陣攣性發(fā)作失神性發(fā)作肌陣攣性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇的分類：表現(xiàn)為一側(cè)面部或肢體肌肉抽搐或感覺異常。發(fā)作不超過1分鐘,意識多不受影響也叫精神運(yùn)動性發(fā)作,主要表現(xiàn)為陣發(fā)性精神失常，病人突然意識模糊，伴有無意識動作，可持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)日不等。又稱大發(fā)作.病人突然意識喪失,摔到在地,口吐白沫,牙關(guān)緊閉,四肢抽搐,出現(xiàn)全身肌肉強(qiáng)直性痙攣,持續(xù)數(shù)分鐘,最后疲勞性昏睡。即小發(fā)作,以突然神志喪失為主要表現(xiàn),手中持物落地不自知，持續(xù)5～30秒鐘,不出現(xiàn)抽搐,清醒后對發(fā)作無記憶。每日可發(fā)作數(shù)十次至百次，多見于兒童。突然、短暫、快速的肌肉收縮,可遍及全身,也可局限于面部、軀干或四肢。大發(fā)作發(fā)作頻繁,間歇期短,患者持續(xù)昏迷.4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)一、分類1、巴比妥類及其同型物：苯巴比妥、苯妥英（Ⅰ）2、苯并二氮雜卓類：地西泮、氯硝西泮3、二苯并氮雜卓類：卡馬西平（Ⅱ）4、脂肪羧酸類：丙戊酸鈉（Ⅱ

）5、其它類型（90年代后）：拉莫三嗪等（Ⅲ）4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)1、巴比妥類及其同型物撲米酮苯妥英（鈉）三甲雙酮

甲乙雙酮乙琥胺小發(fā)作首選4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)類型替換部分X代表藥物巴比妥類苯巴比妥乙內(nèi)酰脲類苯妥因鈉噁唑烷雙酮類三甲雙酮丁二酰亞胺類乙琥胺4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)2、苯并二氮雜卓類地西泮Diazepam氯巴詹Clobazam硝西泮Nitrozepam難治性癲癇氯硝西泮Clonazepam勞拉西泮Lorazepam癲癇持續(xù)狀態(tài)，咪達(dá)唑侖Midazolam4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)3、二苯并氮雜卓類卡馬西平奧卡西平

1974年上市廣譜抗癲癇藥。對精神運(yùn)動性發(fā)作，大發(fā)作效好（首選之一），對小發(fā)作效差。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)4、脂肪羧酸類丙戊酸鈉（1963年）經(jīng)典，廣譜低毒，其安全性和有效性在經(jīng)過35年以上的臨床使用后得到證實(shí)（第25屆國際抗癲癇病大會）4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)

丙戊酸鈉丙戊酰胺

廣譜、作用強(qiáng)，見效快而毒性低缺點(diǎn)：胃腸道反應(yīng)，肝功能損害4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)5、其它類4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)二、典型藥物苯妥英鈉（大倫丁鈉）【化學(xué)名】5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【性質(zhì)】1、苯妥英顯弱酸性鈉鹽在空氣中易吸收CO2，析出苯妥英4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)2、水解性（環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)）4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)3、鑒別（1）水解性（2）銅吡啶反應(yīng)（3）加氯化汞試液，產(chǎn)生白色汞鹽沉淀4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【體內(nèi)代謝】4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【抗癲癇作用機(jī)理】膜穩(wěn)定作用：減少鈉內(nèi)流，抑制鈣內(nèi)流，導(dǎo)致動作電位不易產(chǎn)生，降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性。增強(qiáng)腦內(nèi)GABA能神經(jīng)的中樞抑制作用。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)1、局部刺激2、齒齦增生3、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)4、血液及造血系統(tǒng)5、骨骼系統(tǒng)反應(yīng)6、過敏反應(yīng)7、致畸不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：多見于青少年和兒童,長期服用者發(fā)生率20%,干擾膠原代謝引起結(jié)締組織增生。久服用可致葉酸缺乏,發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血,也可引起粒細(xì)胞和血小板減少以及再生障礙性貧血,應(yīng)定期檢查血象。過量中毒出現(xiàn)為眩暈、共濟(jì)失調(diào)、精神錯亂或昏迷等。誘導(dǎo)肝藥酶而加速Vit.D代謝，可致低鈣血癥、佝僂病樣改變和骨軟化癥。可發(fā)生皮疹、血小板減少、粒細(xì)胞缺乏、再生障礙性貧血。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【臨床應(yīng)用】：1、抗癲癇2、治療中樞性疼痛綜合癥：對三叉神經(jīng)痛療效較好，服藥后1-2天見效，疼痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少直至完全消失；對舌咽神經(jīng)痛及坐骨神經(jīng)痛等也有療效。該作用與穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜有關(guān)。3、抗心律失常：與影響心肌細(xì)胞膜的電生理特性有關(guān)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)卡馬西平2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類二個(gè)苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系具有尿素的結(jié)構(gòu)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【化學(xué)名】5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)體內(nèi)代謝4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)兩個(gè)苯蛋大癲癇小發(fā)作用乙琥胺精神發(fā)作找西平各型發(fā)作丙戊酸氨基丁酸含量添持續(xù)狀態(tài)怎么辦安定苯蛋需幾年4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)各型癲癇的首選藥大發(fā)作：小發(fā)作（失神發(fā)作）：精神運(yùn)動性發(fā)作：癲癇持續(xù)狀態(tài)：局限性發(fā)作：作業(yè)苯妥英鈉卡馬西平乙琥胺苯妥英鈉靜注地西泮4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)主要內(nèi)容1、分類2、典型藥物苯妥英鈉卡馬西平4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)第三節(jié)抗精神失常藥4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)精神障礙襲向現(xiàn)代人

10月10日是世界精神衛(wèi)生日“承擔(dān)共同責(zé)任，促進(jìn)精神健康”

健康體格

+健康心理4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)分類

精神失常是由多種原因引起的精神活動障礙的一類疾病?？咕癫∷幙挂钟羲幙乖昕癜Y抗焦慮藥4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)發(fā)展歷史20世紀(jì)初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴(yán)重抑郁癥仍使用電驚厥療法1948年發(fā)明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功，異丙煙肼成為現(xiàn)代第一個(gè)抗抑郁藥1954年FDA批準(zhǔn)氯丙嗪正式上市1958年發(fā)表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年Carlson的研究成果，5-羥色胺再攝取抑制劑，2000年Nobel獎。1987年氟西汀上市，1994年全球最暢銷藥品第二名4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)精神分裂癥

是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實(shí)脫離為特征的常見精神病。分為兩型：Ⅰ型陽性癥狀為主（幻覺、妄想）Ⅱ型陰性癥狀為主（情感淡漠，思維貧乏、社交能力降低，主動性缺乏）4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)

腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)功能的缺損

GABA神經(jīng)元的退變

NA功能的不足

腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下精神分裂癥的病因?qū)W說4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)一、抗精神病藥（強(qiáng)安定藥）（一）分類經(jīng)典的抗精神病藥非經(jīng)典的抗精神病藥1,吩噻嗪類：氯丙嗪2,噻噸類（硫雜蒽類）3,丁酰苯類4，二苯丁基哌啶類5,苯甲酰胺類二苯二氮卓類：氯氮平4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)黑質(zhì)紋狀體 2.中腦邊緣葉3.中腦皮質(zhì)4.結(jié)節(jié)漏斗DA能神經(jīng)通路4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)腦內(nèi)多巴胺受體分布中腦-邊緣系統(tǒng)、中腦-大腦皮層通路：

與思維、精神、情緒和行為活動有關(guān)

黑質(zhì)-紋狀體通路：

與錐體外系功能活動有關(guān)下丘腦結(jié)節(jié)-漏斗通路：

與垂體前葉內(nèi)分泌機(jī)能活動有關(guān)延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）

與催吐作用4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【常見副作用】錐體外系反應(yīng)原因：DA有4條通路，該類藥物阻斷了運(yùn)動神經(jīng)的DA受體。表現(xiàn)：急性肌張力障礙（如吐舌、面肌痙攣）帕金森綜合征（如不能運(yùn)動、震顫、流涎）靜坐不能（如無法控制軀體活動）遲發(fā)性運(yùn)動障礙（如鼓腮、咀嚼、歪頸）4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（二）吩噻嗪類1、結(jié)構(gòu)及作用2、構(gòu)效關(guān)系3、典型藥物：鹽酸氯丙嗪4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)1、結(jié)構(gòu)及作用

由抗組胺藥異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗精神病藥異丙嗪吩噻嗪類藥物4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)藥名R1R2作用強(qiáng)度氯丙嗪N(CH3)2Cl1乙酰丙嗪N(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪N(CH3)2CF34奮乃靜Cl10氟奮乃靜

CF3504.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)2、構(gòu)效關(guān)系1）吩噻嗪環(huán)上取代2）10位N上取代基的改變3）吩噻嗪母核的改變4）可修飾成前藥延長作用時(shí)間4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)氯普噻噸氯氮平4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)氟奮乃靜庚酸酯（藥效兩周）4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)3、典型藥物【化學(xué)名】N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽鹽酸氯丙嗪（冬眠靈）順式Z4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)X-線衍射結(jié)構(gòu)測定順式氯丙嗪多巴胺重疊不重疊DA受體拮抗劑4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【性質(zhì)】1，還原性（吩噻嗪核）4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)光毒化反應(yīng)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)2、鑒別反應(yīng)利用本品水溶液遇氧化劑時(shí)氧化變色A.加硝酸后可能形成醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色B.與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【體內(nèi)代謝】體內(nèi)代謝極復(fù)雜–

在尿中存在20多種代謝物–

可檢測的代謝物有100多種主要有硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈N-去甲基和側(cè)鏈的氧化等4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【臨床應(yīng)用】1、治療精神分裂癥

2、嘔吐和頑固性呃逆

3、低溫麻醉與人工冬眠

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)腦內(nèi)多巴胺受體分布中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-大腦皮層通路：

與思維、精神、情緒和行為活動有關(guān)

黑質(zhì)-紋狀體通路：

與錐體外系功能活動有關(guān)下丘腦結(jié)節(jié)-漏斗通路：

與垂體前葉內(nèi)分泌機(jī)能活動有關(guān)延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）

與催吐作用4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【常見副作用】椎體外系反應(yīng)原因：DA有4條通路，該類藥物阻斷了運(yùn)動神經(jīng)的DA受體。表現(xiàn)：急性肌張力障礙（如吐舌、面肌痙攣）帕金森綜合征（如不能運(yùn)動、震顫、流涎）靜坐不能（如無法控制軀體活動）遲發(fā)性運(yùn)動障礙（如鼓腮、咀嚼、歪頸）4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)丁酰苯類藥名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOH4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)噻噸類藥名RX氯普噻噸N(CH3)2Cl氨砜噻噸SO2N(CH3)2氟哌噻噸CF3珠氯噻醇Cl4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)苯甲酰胺類4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)二苯丁基哌啶類4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（三）非經(jīng)典的抗精神病藥目的：分開抗精神病作用與錐體外系副作用藥物：多靶點(diǎn)5-HT-DA受體拮抗藥氯氮平4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)作用廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng)，口服吸收好臨床用以治療多種類型精神分裂癥–錐體外系反應(yīng)輕–對其它藥物治療無效的病人也可能有效-粒細(xì)胞減少或缺乏。此不良反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，有遺傳因素，免疫異常，也有直接毒性。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)本藥劑量小，用藥方便，錐體外系反應(yīng)及抗膽堿反應(yīng)均輕，病人樂于接受，目前已成為一線藥物，唯本品90年代才開始應(yīng)用，正在積累經(jīng)驗(yàn)。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)抗精神病藥基本結(jié)構(gòu)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)WHO統(tǒng)計(jì)，全世界抑郁癥的發(fā)病率約為11％（男5.8％，女9.5％），患者共達(dá)3.4億WHO、世界銀行和哈佛大學(xué)的一項(xiàng)聯(lián)合研究表明，約15％的抑郁癥患者最終以自殺了結(jié)一生；中國每年有20萬人以自殺方式結(jié)束自己的生命，其中80％的自殺者患有抑郁癥抗抑郁藥4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)典型癥狀（三主癥）情緒低落、壓抑、郁悶興趣減退、愉快感缺失精力缺乏、注意力不集中抑郁癥的臨床表現(xiàn)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)無助：感覺孤立無援，別人幫助無濟(jì)于事無望：對現(xiàn)在和未來都沒有希望甚至絕望無價(jià)值：自己所作事情甚至存在對自己、他人和社會都毫無價(jià)值三無——無助、無望、無價(jià)值4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)自責(zé)：過分責(zé)備自己或夸大過失和錯誤自罪：毫無根據(jù)認(rèn)為自己有嚴(yán)重過失或錯誤，甚至堅(jiān)信犯了罪惡，對不起所有人，應(yīng)受懲罰——贖罪自殺：自覺的以結(jié)束自己生命為目的的行為143三自癥狀——自責(zé)、自罪、自殺4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)病因復(fù)雜：單胺學(xué)說

可能與腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能失衡有關(guān)。–去甲腎上腺素（NE）–5-羥色胺（5-HT）

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)抑郁、躁狂發(fā)病機(jī)制5-HT↓（共同基礎(chǔ)）NA↑——躁狂（情緒高漲，聯(lián)想敏捷，活動增多）NA↓——抑郁（情緒低落，言語減少，精神運(yùn)動遲緩，常自責(zé)，甚至自殺）4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（一）分類NA重?cái)z取抑制劑5－HT重?cái)z取抑制劑單胺氧化酶抑制劑非典型的抗抑郁藥4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（二）NA重?cái)z取抑制劑藥名R1R2丙米嗪H(CH2)3N(CH3)2地昔帕明H(CH2)3NHCH3氯米帕明Cl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明HCH2CH(CH3)CH2N(CH3)24.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（三）5－HT重?cái)z取抑制劑

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)同類藥物結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)但作用機(jī)制相似尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【化學(xué)名】N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)主要內(nèi)容經(jīng)典的抗精神病藥：氯丙嗪非經(jīng)典的抗精神病藥：氯氮平抗精神病藥抗抑郁藥NA重?cái)z取抑制劑：氯米帕明5-HT重?cái)z取抑制劑：氟西汀4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)第四節(jié)鎮(zhèn)痛藥4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)概述（一）疼痛作用于身體的傷害性刺激,在腦內(nèi)的反映保護(hù)性警覺機(jī)能,許多疾病的常見癥狀

（二）鎮(zhèn)痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物（三）麻醉性鎮(zhèn)痛藥反復(fù)使用易產(chǎn)生依賴性的鎮(zhèn)痛藥4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（三）與解熱鎮(zhèn)痛藥的區(qū)別

作用部位，作用靶點(diǎn)，適用證，副作用缺點(diǎn)1、中樞副作用（呼吸抑制，血壓降低，惡心，嘔吐，嗜睡等）2、成癮性（麻醉性鎮(zhèn)痛藥）3、戒斷癥狀（列為毒品：海洛因）4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)珍愛生命，遠(yuǎn)離毒品

毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺。用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生“毒癮”。大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭而死亡。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（四）分類

嗎啡及半合成衍生物來源全合成代用品內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)

阿片受體激動劑作用阿片受體激動-拮抗劑阿片受體拮抗劑

(mu)、(kappa)、(delta)、σ(sigma)

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)嗎啡存在于罌粟漿果濃縮物即阿片中1804年從阿片中提取分離得到純品嗎啡1847年確定分子式1927年闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)1952年完成全合成1968證明其絕對構(gòu)型70年代后，逐漸揭示出其作用機(jī)制。鎮(zhèn)痛藥（一）來源4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（二）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1.部分氫化菲核2.五個(gè)環(huán)組成的剛性分子3.立體構(gòu)象呈T型4.五個(gè)手性C原子、左旋體5.C3-酚羥基、C6-醇羥基、C7、8-雙鍵、N17-甲基4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【化學(xué)名】17-甲基－4,5

-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃-3,6

-二醇鹽酸鹽三水合物4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【性質(zhì)】1，酸堿兩性2，還原性3，脫水重排反應(yīng)4，鑒別反應(yīng)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)酸堿兩性藥用：鹽酸嗎啡4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)還原性酚羥基及氮雜環(huán):自動氧化反應(yīng)主要氧化產(chǎn)物：雙嗎啡（毒性↑）及N-氧化嗎啡配制制劑、配伍、貯存注意配注射液：p954.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)脫水重排反應(yīng)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【特殊雜質(zhì)檢查】

阿撲嗎啡（鄰苯二酚結(jié)構(gòu)）–

可被稀硝酸氧化為鄰二醌，呈紅色–

可被碘溶液氧化，產(chǎn)物溶于醚層為深寶石紅色，水層為綠色4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)鑒別反應(yīng)與鐵氰化鉀+三氯化鐵反應(yīng)——綠色（與可待因區(qū)別）與中性三氯化鐵反應(yīng)——藍(lán)色與甲醛硫酸反應(yīng)—紫堇色與鉬酸銨硫酸反應(yīng)—紫色→藍(lán)色→棕色4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【代謝】4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【用途】鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)咳鎮(zhèn)靜—主要用于抑制劇烈疼痛—成癮性4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)二、嗎啡的半合成衍生物4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（一）3位、6位—OH改造RR

CH3HCodeineHCH3HeterocodeineCOCH3COCH3Heroin（1）C3-OH烷基化，鎮(zhèn)痛活性降低可待因1/10鎮(zhèn)咳（2）C6-OH烷基化，鎮(zhèn)痛活性增強(qiáng)異可待因驚厥毒性強(qiáng)無藥用（3）C3-OH與C6-OH酯化，活性增強(qiáng)海洛因毒品

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（二）C環(huán)改造

（增強(qiáng)活性，多數(shù)成癮性同時(shí)增加）RR

HHHydromorphoneHOHOxymorphone（1）6位羥基氧化成酮（2）7，8位間的雙鍵氫化

氫嗎啡酮

鎮(zhèn)痛作用8～10倍，成癮性增加（3）在氫嗎啡酮中引入14-OH

羥嗎啡酮鎮(zhèn)痛作用10倍，高度成癮4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（三）17位N上取代基的改變

（3-5個(gè)C的取代基）鎮(zhèn)痛作用下降，由激動劑轉(zhuǎn)為拮抗劑，用于中毒解救，研究阿片受體的工具藥烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮阿片樣激動/拮抗劑

阿片受體完全拮抗劑

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（四）6、14引入乙撐或乙烯撐，7位引入較大基團(tuán)埃托啡（高效

受體激動劑）動物實(shí)驗(yàn)2000～10000倍，工具藥

丁丙諾啡阿片樣激動/拮抗劑

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)鹽酸丁丙諾啡（叔丁啡）親酯性強(qiáng)，鎮(zhèn)痛作用20～50倍，呼吸抑制副作用輕，作用時(shí)間長，無成癮性臨床用于中度至重度疼痛止痛

受體強(qiáng)部分激動劑

受體部分激動劑

受體拮抗劑

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)三、嗎啡的全合成代用品

哌啶類氨基酮類苯嗎喃類嗎啡喃類

O4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（一）哌啶類

ONNCH2CH2作用弱，時(shí)間短強(qiáng)快短4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)阿芬太尼

舒芬太尼卡芬太尼

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)鹽酸哌替啶【化學(xué)名】1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽,又名度冷丁4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【合成】+4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)【性質(zhì)】1、性質(zhì)穩(wěn)定，不易水解2、3、鑒別本品與甲醛硫酸試液反應(yīng)，顯橙紅色（可與嗎啡區(qū)別）。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)哌替啶作用特點(diǎn)起效快，作用時(shí)間短常用于分娩疼痛–

對新生兒呼吸抑制作用影響較小還具有解痙作用口服效果較Morphine好4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（二）氨基酮類

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)作用特點(diǎn)

可以口服，作用時(shí)間長，耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕。

–

主要用于海洛因成癮的戒除治療（脫癮療法）這種戒毒方法必須終生服用Methadone，存在嚴(yán)重缺點(diǎn)。

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（三）嗎啡喃類

左啡諾

HO強(qiáng)的

受體激動劑，作用約為Morphine的6倍，作用時(shí)間較長。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（四）苯嗎喃類噴他佐辛：第一個(gè)非麻醉性鎮(zhèn)痛藥CH3CH3CH2CHHONC(CH3)2ABD

受體激動劑，對

受體呈弱的拮抗作用，屬阿片樣激動/拮抗劑4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)四、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)1975年從哺乳動物腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了二個(gè)腦啡肽–亮氨酸腦啡肽（L-enkephalin）–甲硫氨酸腦啡肽（M-enkephalin）4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)分析腦啡肽具有類似嗎啡的部份立體結(jié)構(gòu)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)內(nèi)啡肽（內(nèi)源性阿片樣多肽物質(zhì)

）不穩(wěn)定(肽鍵水解)穩(wěn)定的衍生物結(jié)構(gòu)改造中醫(yī)針灸（針刺鎮(zhèn)痛原理

）

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)五、鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系（一）嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥的藥效團(tuán)共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)鎮(zhèn)痛藥分子需要：

①具有一個(gè)平面的芳環(huán)結(jié)構(gòu)與受體的平坦區(qū)通過范德華力相互作用。②具有一個(gè)堿性中心在生理pH下部分解離后帶有陽離子，與受體表面的陰離子部位以靜電力締合。堿性中心與芳環(huán)共平面。③含哌啶或類哌啶的空間結(jié)構(gòu)其烴基部分（Morphine結(jié)構(gòu)中C-15/C-16），凸出于平面，正好與受體的凹槽相適應(yīng)。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)

（二）阿片受體模型

（1）早期學(xué)說（三點(diǎn)論）4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)Beckett-CasyHypothesis4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)（2）受體學(xué)說的發(fā)展（四點(diǎn)論）埃托啡及其衍生物高活性A部分親酯部分附加結(jié)合4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)激動劑4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)拮抗劑4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)Tomostofthemodernpharmacologiststhereceptorislikeabeautifulbutremotelady.Hehaswrittenhermanyaletterandquiteoftenshehasansweredtheletters.Fromtheseanswersthepharmacologistshasbuilthimselfanimageofthisfairlady.Hecannot,however,trulyclaimevertohaveseenher,althoughonedayhemaydo.D.K.deJongh,19644.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)本節(jié)結(jié)語

阿片受體與阿片樣物質(zhì)的研究還處于發(fā)展中，有些推斷與假說隨著研究的深入將會被不斷修正，相信隨著人們對阿片受體和阿片樣物質(zhì)的認(rèn)識不斷深入，對疼痛有關(guān)的生理、病理基礎(chǔ)理論以及痛覺感覺信息調(diào)節(jié)等方面會有重大突破，合成無嗎啡樣副作用的新型鎮(zhèn)痛藥并非只是夢想。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)常用的

受體的激動劑：

嗎啡、哌替啶、美沙酮、芬太尼常用的

受體的拮抗劑：

納洛酮、納曲酮

阿片樣的激動-拮抗劑：激動為主：噴他佐辛、丁丙諾啡拮抗為主：烯丙嗎啡4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)三階梯止痛法WHO1986年提出第一步非麻醉性鎮(zhèn)痛藥（非甾體抗炎藥）第二步弱麻醉性鎮(zhèn)痛藥（弱阿片：可待因）第三步強(qiáng)麻醉性鎮(zhèn)痛藥（強(qiáng)阿片：嗎啡、杜冷丁）4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)案例：某患者感冒后持續(xù)咳嗽，按照說明書服用止咳露，每日3次、每次15毫升，癥狀并未緩解，咳嗽依舊。自行加大劑量每日多次，每次1瓶，終于感覺咳嗽減輕了。一段時(shí)間后，咳嗽癥狀全都消失，他卻忍不住還想喝藥，不喝藥的日子里，他變得無精打采、渾身無力，伴有失眠和頭痛，嚴(yán)重影響工作，不得不求醫(yī)治療。

案例分析鎮(zhèn)痛藥4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)分析：某些品牌的止咳藥含有的磷酸可待因，不僅有很強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用，也有鎮(zhèn)痛作用，即具有輕度成癮性，為中樞性鎮(zhèn)咳藥。該患者服用的止咳露就是一種含磷酸可待因的復(fù)方口服溶液，藥液中還有麻黃堿成分，能松弛支氣管平滑肌、收縮局部血管，起到平喘作用。一般情況下，按說明書用藥是安全有效的，但如果大劑量使用，其中所含的磷酸可待因和麻黃堿2種成分作用疊加，會產(chǎn)生致幻作用，極易造成濫用，對人體造成損害，甚至危及生命。但此類藥品國際上并未對其實(shí)行特殊管理，我國藥品零售企業(yè)要嚴(yán)格憑處方銷售。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)第五節(jié)

抗老年癡呆及改善腦代謝藥4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)老年癡呆病概要老年癡呆癥是以記憶力下降、認(rèn)知功能障礙、生活自理能力及社會活動能力下降甚至喪失為特征的老年常發(fā)疾病。臨床上從其原因及病理將該病分為3種類型：阿爾茨海默病、血管性癡呆、混合型癡呆。AD病程3-20年，確診后平均存活10年，先有精神死亡，繼之肉體死亡。中國老年癡呆病現(xiàn)狀：三高、三低三高：患病率高、致殘率高、負(fù)擔(dān)重三低：就診率低、診斷率低、治療率低4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)AD的癥狀早期癥狀常因輕微，易被輕視，貽誤最佳治療時(shí)間A.記憶：記憶力減退；時(shí)間和定向力減退；思維和判斷力減退。B.行為：喪失主動性，缺乏生活和工作熱情；情緒淡漠或變得易于緊張和激動C.日常生活能力：需要更長的時(shí)間完成以前能勝任的工作和家務(wù)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)AD的癥狀晚期表現(xiàn)早期沒有得到有效治療和護(hù)理，病情將很快進(jìn)展至晚期A.記憶：記不清家人和鏡子中的自己；不能寫出自己的名字，不會簡單的加減法；不能用語言進(jìn)行溝通。B.行為：身體出現(xiàn)抽搐，伴有吞咽困難及肢體僵硬，最后將臥床不起；穿衣吃飯等行為十分異常。C.日常生活能力：幾乎完全喪失生活自理能力：自己不能控制大小便。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)國際老年癡呆協(xié)會（ADI）：2010全球失智癥報(bào)告4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)由于AD的病因尚不十分明確，存在多種假說。因此目前應(yīng)用的抗癡呆藥物有很多類型，中樞膽堿能藥物、抗氧化劑、鈣拮抗劑、改善腦缺氧的促智藥物、血管擴(kuò)張劑、中樞興奮藥、抗抑郁藥等。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)一、乙酰膽堿酯酶抑制劑他克林：1993年成為美國FDA批準(zhǔn)用于治療輕、中度AD癥的第一個(gè)藥物。多奈哌齊：1997年獲美國FDA批準(zhǔn)的第二個(gè)上市的用于治療AD癥的高度專一性的中樞AChE抑制劑?？ò屠。ɡ菜沟拿?/p>

）：1997年已開始在瑞士上市，2000年也獲得FDA批準(zhǔn)的第三種AChE抑制劑。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)鹽酸多奈哌齊DonepezilHydrochloride本品為強(qiáng)效可逆性非競爭性乙酰膽堿酯酶抑制劑，對輕中度阿爾茨海默病患者的臨床癥狀有較好的改善作用，對血管性癡呆患者也有顯著療效。本品還有改善患者的精神狀態(tài)和保持腦功能活性的作用。本品用于輕至中度認(rèn)知障礙的老年性癡呆的治療。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)氫溴酸加蘭他敏GalantamineHydrobromide本品是從石蒜科植物石蒜、水仙中提取的生物堿，臨床用其氫溴酸鹽注射液治療小兒麻痹后遺癥，進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥及重癥肌無力等，已使用多年。由于本品易透過血腦屏障，能明顯抑制大腦皮層乙酰膽堿酯酶，2000年始用于治療老年癡呆癥。本品用于治療輕、中度阿爾茨海默病，也用于治療重癥肌無力、脊髓灰質(zhì)炎后遺癥等。2001年獲得美國FDA批準(zhǔn)4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)抗老年癡呆及改善腦代謝藥石杉堿甲HuperzineA本品是我國科學(xué)家從石杉屬植物千層塔中分離得到的生物堿，具有較強(qiáng)的膽堿酯酶抑制作用。本品用于良性記憶障礙及各型癡呆、記憶認(rèn)知功能及情緒行為障礙，也用于治療重癥肌無力。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)二、NMDA受體拮抗劑2003年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)，美金剛，可抑制鈣超載，減少神經(jīng)元死亡，用于治療中、重度阿爾茨海默病。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥物化學(xué)三、益智藥Piracetam腦復(fù)康吡乙酰胺2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺吡拉西坦4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-藥