產(chǎn)生多類藥物的滅活酶或修飾酶

產(chǎn)生多類藥物的滅活酶或修飾酶1．β-內(nèi)酰胺酶此菌具有或可獲得編碼各類β-內(nèi)酰胺酶的基因：1)A類酶：此菌可產(chǎn)生以TEM-1酶為代表的多種超廣譜酶，以CTX-M-2為代表的CTX-M型酶。以SHV-12為代表的SHV酶。常見的酶還包括SHV-12、PER-1、VEB-1等，多為超廣譜酶。國(guó)內(nèi)外報(bào)道已很多，不再贅述。2)B類酶：主要為耐碳青霉烯的金屬酶（MBLs)。此酶的活性依賴鋅離子的存在，故名金屬酶。IMP類金屬酶在此菌中已發(fā)現(xiàn)有IMP-1、IMP-2、IMP-4、IMP-6、IMP-6。此外還發(fā)現(xiàn)有VIM-2型種SIM-1型金屬酶等。3)C類酶：代表酶為不動(dòng)桿菌來源的頭孢菌素酶（acinetobacter-derivedcephalosporitinases，ADCs)，另外還有DHA-1型酶等。侯天文等等發(fā)現(xiàn)此菌攜有blaDHA-1基因，同時(shí)還有blaTEM-1型基因。其DⅡA-1型AmpC酶是一種質(zhì)粒介導(dǎo)的頭孢菌素酶，與摩氏摩根菌染色體AmpC酶氨基酸序列一致率達(dá)98.17%～99.10%。首次發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)DHA-1型AmpC酶細(xì)菌是1992年自沙特阿拉伯Dhaham醫(yī)院一個(gè)患者大便標(biāo)本中分離的腸炎沙門菌。產(chǎn)質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶革蘭陰性桿菌臨床可選用第4代頭孢菌素和碳青酶烯類藥療。4)D類酶：即Bush分類的2D類酶。OXA-23型酶是第1個(gè)從鮑曼不動(dòng)桿菌中分離出來的D類碳青霉烯酶blaOXA-23基因位于質(zhì)?；蛘呷旧w上。目前在耐碳青霉烯的鮑曼不動(dòng)桿菌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了20余種OXA酶，主要有位于質(zhì)粒的OXA-23、OXA-58，位于染色OXA-24、OXA-25、OXA-26、0XA-40和可自然出現(xiàn)的類似OXA-51/69酶的OXA-64、OXA-65、OXA-66、OXA-68、OXA-70、OXA-71、OXA-78、OXA-79、OXA-80、OXA-82，并且新的酶仍不斷被發(fā)現(xiàn)。OXA酶首先與藥物底物相互作用形成復(fù)合體或組成一個(gè)短暫的?；钢袉栿w，繼而γ-O絲氨酸位點(diǎn)攻擊β-內(nèi)酰胺環(huán)碳?；奶荚樱S后中間體迅速脫?；尫懦鐾暾拿负鸵粋€(gè)開環(huán)的產(chǎn)物。據(jù)錢潔等分析，OXA-23不是導(dǎo)致鮑曼不動(dòng)桿菌耐碳青霉烯的唯一因素，而是由多種碳青霉烯酶共同作用并聯(lián)含其他機(jī)制（例如外排泵的過度表達(dá)、外膜蛋白的變異引起的藥物通透性降低）共同導(dǎo)致的高水平耐藥。2．氨基糖苷類修飾酶（AMEs)AMEs分為乙酰轉(zhuǎn)移酶（AAC)、核苷轉(zhuǎn)移酶（ANT）和磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH)3大類共50余種，可修飾氨基糖苷類的特定基團(tuán)，降低或喪失對(duì)靶似核糖體的親和力。此類基因借助于整合子、轉(zhuǎn)座子、質(zhì)粒等可移動(dòng)性遺傳元件在同種或不同種細(xì)菌間傳播。酶的修飾作用導(dǎo)致了高水平耐藥?，F(xiàn)已從鮑曼不動(dòng)桿菌中檢出aac(3)-I、aac(3)-Ⅱ，aac(3)-Ⅲ、aac(3)-Ⅳ、aac(6）-I、aadA1、aadB、ant(2）-I、ant(3“）-I、aphA1、aphA6等多種修飾酶基因。多為數(shù)種基因同時(shí)存在。不同國(guó)家和地區(qū)細(xì)菌的修飾酶基因分布有很大差異，如美國(guó)以ant(2”）、aac(3)、aac(6）最為常見，而日本則以aac(6）多見。氨基糖苷類抗菌藥物與β-內(nèi)酰胺類藥物合用過去曾作為治療此菌感染的一線藥物。然而近年國(guó)內(nèi)的分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)。它可以通過獲得氨基糖苷類修飾酶免受氨基糖苷類藥物攻擊。3．四環(huán)素的耐藥酶此菌耐四環(huán)素的基因TetA和TetB基因與它的外排作用有關(guān)。它的TetM基因有保護(hù)核糖體免受四環(huán)索類藥物攻擊的作用，可同時(shí)使多西環(huán)素，米諾環(huán)素失效。新型四環(huán)素類藥物Tigecycline可抵抗酶的作用，是對(duì)抗此菌有希望的藥物。4．氯霉素酰基轉(zhuǎn)移酶（