藥劑科臨床醫(yī)師醫(yī)師晉升副主任（主任）醫(yī)師吉非替尼致毛發(fā)變黑病例分析專(zhuān)題報(bào)告

藥劑科臨床醫(yī)師醫(yī)師晉升副主任（主任）醫(yī)師吉非替尼致毛發(fā)變黑病例分析專(zhuān)題報(bào)告隨著表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的廣泛應(yīng)用，以皮疹、甲溝炎、腹瀉、肝臟損害和間質(zhì)性肺疾病等不良反應(yīng)日益受到臨床醫(yī)師及患者的關(guān)注?，F(xiàn)將1例NSCLC患者應(yīng)用吉非替尼后致毛發(fā)變黑的特殊不良反應(yīng)報(bào)告如下。病例簡(jiǎn)介患者男性，79歲。患者于2014年4月無(wú)意中發(fā)現(xiàn)左頸部一花生米大小腫物，無(wú)疼痛，無(wú)發(fā)熱、咳嗽、咯血、胸痛、氣短。2014年6月1日行針吸細(xì)胞學(xué)檢查：伴有惡性細(xì)胞。胸部Ｘ線(xiàn)攝片示：左肺病灶?；颊哂?014年6月15日進(jìn)一步在西安**醫(yī)院行胸部CT檢查示：左肺上葉尖后段占位（最大橫截面范圍約70px×62.5px，CT值約33HU）；雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)病灶；左肺門(mén)腫大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。ECT檢查示：第1、3、4、5胸椎及右肩胛骨多發(fā)骨轉(zhuǎn)移?；颊呒韧楦哐獕翰∈罚材辏秘惸瞧绽祲褐委?。最終診斷：（1）左肺NSCLC（Ⅳ期）；（2）高血壓?。奔?jí)（中危組）?；颊呔芙^行抗腫瘤治療。2014年7月19日于我院復(fù)查時(shí)左頸部腫物消失，胸部CT檢查示：左肺上葉及左肺門(mén)病灶略增大，雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)病灶增大。CA19955.91U/ml，CA12543U/ml，CEA31.21ng/ml。因患者拒絕化療，予以國(guó)產(chǎn)EGFR-TKI藥物?？颂婺嶂委?。9月3日復(fù)查CT示：左肺上葉病灶縮小（最大橫截面范圍約60.25px×40.5px），左肺門(mén)及雙肺小結(jié)節(jié)病灶縮小、消失，CEA18.12ng/ml，CA199、CA125正常。療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR），患者出現(xiàn)面部、胸背部、雙下肢痤瘡樣皮疹（２級(jí)）以及乏力。后給予患者唑來(lái)膦酸４mg靜滴，每４周１次，治療骨轉(zhuǎn)移。因職工醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷(xiāo)原因，患者于2014年9月?lián)Q用吉非替尼，病情無(wú)進(jìn)展，不良反應(yīng)仍為皮疹、乏力。2014年11月患者出現(xiàn)特異性毛發(fā)改變，頭發(fā)、眉毛、胡須、陰毛毛發(fā)由白色變?yōu)楹谏蚧野咨?，眉毛變長(zhǎng)（圖１）。A：眉毛變黑、變長(zhǎng)；B：頭發(fā)變黑、變灰；C：頭發(fā)變黑、變灰圖1口服吉非替尼后的毛發(fā)改變查體示：雙下肢皮膚見(jiàn)散在米粒大小、紅色丘疹；淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；口唇輕度發(fā)紺；雙肺呼吸音無(wú)異常，未聞及干濕性啰音；心率82次／分，心律不齊，頻發(fā)早搏；腹平軟，肝脾肋下未觸及。2015年6月24日行胸部CT掃描示：左肺上葉病灶縮?。ㄗ畲髾M截面范圍約52.25px×34.25px），左肺門(mén)淋巴結(jié)縮小。CEA4.15ng/ml，CA199、CA125正常。2015年9月20日末次隨訪(fǎng)，患者病情持續(xù)緩解中，繼續(xù)口服吉非替尼。討論第１代選擇性EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，用于EGFR基因外顯子突變的NSCLC一線(xiàn)治療或化療后的二、三線(xiàn)治療，治療效果明顯改善。其機(jī)制在于藥物選擇性地與EGFR酪氨酸結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合，抑制酪氨酸激酶的磷酸化作用，阻斷癌細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移、血管生成等相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤進(jìn)展。第１代分子靶向藥物EGFR-TKI的不良反應(yīng)主要包括痤瘡樣皮疹、皮膚干燥龜裂、毛細(xì)血管擴(kuò)張、甲溝炎、毛發(fā)改變等皮膚及附屬器官病變，一般認(rèn)為出現(xiàn)此類(lèi)不良反應(yīng)與更好的療效和更長(zhǎng)的生存時(shí)間相關(guān)，但發(fā)生機(jī)制尚不明確。毛發(fā)改變發(fā)生率較低，為5％～6％，通常是可逆的，主要表現(xiàn)為脫發(fā)、睫毛粗長(zhǎng)、面部多毛等，往往在應(yīng)用EGFR-TKI2個(gè)月后出現(xiàn)，停藥后恢復(fù)正常。其機(jī)制可能是EGFR-TKI抑制了表皮生長(zhǎng)因子（EGF）對(duì)毛囊發(fā)育和維持的作用。國(guó)內(nèi)外報(bào)道的EGFR-TKI致毛發(fā)改變較為罕見(jiàn)。本例患者出現(xiàn)的特異性毛發(fā)改變包括頭發(fā)、眉毛、胡須、陰毛在內(nèi)的多部位毛發(fā)由白色變?yōu)楹谏蚧野咨⒊霈F(xiàn)眉毛變長(zhǎng)，但未出現(xiàn)卷曲、變細(xì)、變密、變脆，與既往的文獻(xiàn)報(bào)道不同。從不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間分析，毛發(fā)改變主要是服用吉非替尼所致。推