藥物的多晶型

關(guān)于藥物的多晶型一、晶型（Crystallization,CrystalStructure）

1.晶體概念晶體是由原子、分子或離子在空間周期地排列構(gòu)成的固體物質(zhì)。也可以這樣定義：晶體是一種具有長程、三維分子有序的固體2.晶型的命名晶型的名稱通常是以發(fā)現(xiàn)的先后順序來表示,ⅰ、ⅱ、?；騛、b、c名稱與晶型的特征常數(shù)無關(guān)名稱一般越穩(wěn)定的晶型越容易發(fā)現(xiàn),所以從名稱編號(hào)也可看出他們的穩(wěn)定性情況第2頁,共26頁，星期六，2024年，5月二、多晶型的形成和分類1．晶型

晶型(crystallineforms,polymorphs)是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式。由于分子間力和分子構(gòu)象的影響，有機(jī)化合物分子在晶格內(nèi)的排列不可能象無機(jī)離子等類球體粒子的排列那樣規(guī)整和一致，例如圖中最簡單的L型長鏈模型分子至少可以出現(xiàn)兩種排列a和b，雖然a和b兩者都能夠達(dá)到短程有序和長程有序，但是分子間的距離L和分子間作用力很明顯會(huì)有一定的差別。

多晶型形成的示意圖

第3頁,共26頁，星期六，2024年，5月

在另一方面，正因?yàn)榉肿拥呐帕胁煌?，不同晶型中的分子也?huì)因相互極化作用而發(fā)生形狀的差異，主要是分子的共振結(jié)構(gòu)變化、某些共價(jià)鍵的旋轉(zhuǎn)、鍵長變化和鍵角的微小扭曲等。所以，晶型之間的差異實(shí)質(zhì)上是結(jié)晶的基本單元—晶胞微觀結(jié)構(gòu)上的差異。同一種物質(zhì)的分子能夠形成多種晶型的現(xiàn)象即稱為同質(zhì)多晶現(xiàn)象(polymorphism)。當(dāng)物質(zhì)被溶解或熔融后晶格結(jié)構(gòu)被破壞，多晶型現(xiàn)象也就消失。同質(zhì)多晶現(xiàn)象(polymorphism)第4頁,共26頁，星期六，2024年，5月

晶型不同于晶癖(crystallinehabits)。晶癖(或稱晶形)是指結(jié)晶的外觀形狀。在不同的結(jié)晶條件下，由于晶胞在生長過程中優(yōu)先生長面不相同，同一晶型的物質(zhì)可以有多種不同形狀的結(jié)晶，如常見的針狀結(jié)晶、片狀結(jié)晶、柱狀結(jié)晶等；而對(duì)于外形相同的物質(zhì)，它們的晶型卻很可能完全不同。晶型與晶癖第5頁,共26頁，星期六，2024年，5月

因此僅根據(jù)結(jié)晶形狀不能確定晶型。換言之，晶癖之間的差異是宏觀外形上的差異，用普通光學(xué)顯微鏡很容易觀察到各種結(jié)晶形狀，而判斷晶型的差異卻需要應(yīng)用偏振顯微鏡、熱分析、紅外分光光譜或x—射線衍射等工具。晶型與晶癖相區(qū)別第6頁,共26頁，星期六，2024年，5月2．穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無定形

同種物質(zhì)可能有多種不同晶型，但在一定的溫度和壓力條件下，多晶型中最穩(wěn)定的一種

除穩(wěn)定性的差異以外，穩(wěn)定型和亞穩(wěn)定型在其它理化性質(zhì)方面如熔點(diǎn)、密度、溶解度等都可能存在或大或小的差異。在適當(dāng)?shù)臈l件下穩(wěn)定型和亞穩(wěn)定型之間可以互相轉(zhuǎn)換。穩(wěn)定型(stableform)穩(wěn)定型以外的晶型

亞穩(wěn)定型(metastableform)第7頁,共26頁，星期六，2024年，5月無定形不是多晶型中的一種類型，無定形物質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)是分子或原子的無序集合，同—物質(zhì)只有一種無定形存在。無定形與晶型可以轉(zhuǎn)換在其它物理性質(zhì)方面無定形與晶型也有很大差別。無定形與晶型在—定結(jié)晶條件下也同樣可以轉(zhuǎn)換。無定形與晶型第8頁,共26頁，星期六，2024年，5月無味氯霉素晶型轉(zhuǎn)換示意圖

在20℃條件下，無味氯霉素的無定形轉(zhuǎn)變成亞穩(wěn)定型(B型)的半衰期為315h，無定型和B型的混合物轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定型(A型)的半衰期為10524h，而由B型轉(zhuǎn)變成A型的半衰期為24415h，A型在臨床上屬無效型，由此可見只有B型無味氯霉素具有實(shí)用價(jià)值，無味氯霉素的晶型轉(zhuǎn)換見圖。

第9頁,共26頁，星期六，2024年，5月假晶型

當(dāng)化合物從某種溶劑中結(jié)晶時(shí)，如果在晶格中化合物分子與溶劑分子發(fā)生結(jié)合，則該物質(zhì)可能從一種晶型轉(zhuǎn)變成另一種晶型，或者由無定形轉(zhuǎn)變成晶型。因溶劑化作用產(chǎn)生的這種新的晶型稱為假晶型(pseudocrystallineforms)或溶劑化物(solvates)。所以，在藥物的重結(jié)晶過程中，如果使用不同的溶劑就可能得到不同的晶型、假晶型，同時(shí)也可能伴有晶癖的改變。第10頁,共26頁，星期六，2024年，5月

區(qū)分晶型和假晶型的簡單方法是用熱臺(tái)顯微鏡觀察分散在硅油中的粉末的熔融過程。假晶型物質(zhì)在受熱時(shí)將因溶劑的氣化而使油中出現(xiàn)氣泡，溶劑氣化溫度接近于該重結(jié)晶溶劑的沸點(diǎn)，而晶型物質(zhì)僅在熔融時(shí)成為油滴。利用熱分析手段檢查溶劑峰的存在亦可作出同樣判斷。

水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、甲苯等多種溶劑都可以導(dǎo)致假晶型的出現(xiàn)??！第11頁,共26頁，星期六，2024年，5月三、晶型轉(zhuǎn)換和制備1．晶型轉(zhuǎn)換:不同晶型在一定條件下的互變稱為晶型轉(zhuǎn)換(crystallinetransition)。

互變性晶型系統(tǒng)的相變曲線單變性晶型系統(tǒng)的相變曲線

第12頁,共26頁，星期六，2024年，5月

——從乙醇、苯和乙醚中重結(jié)晶吲哚美辛可以形成三種不同晶型。在45℃的乙醇溶液中，吲哚美辛從α型轉(zhuǎn)變成γ型只需要18h，然而在30℃卻需要l00h，如果同時(shí)加入大約1%的γ型晶種，則轉(zhuǎn)變時(shí)間縮短至50h。

2.多晶型的制備——影響因素2.1.溶劑種類、濃度與晶種的影響2.2制備方法的影響如研磨、混合、攪拌、壓片等情況——卡馬西平的假晶型(二水合物)在球磨機(jī)中粉碎以及壓片過程中有50%因失水而轉(zhuǎn)變成亞穩(wěn)定的β型，其可壓性下降，咖啡因、鹽酸馬普替林、磺胺苯酰等也均有在壓片過程中發(fā)生晶型變化的報(bào)道。在濕法制粒時(shí)使用溶劑也能使少量藥物溶解而在干燥過程中重結(jié)晶形成新的晶型。第13頁,共26頁，星期六，2024年，5月四、多晶型藥物的理化性質(zhì)

前已述及，多晶型是物質(zhì)晶格內(nèi)部分子依不同方式排列或堆積產(chǎn)生的同質(zhì)多晶現(xiàn)象。因此，由于分子間力的差異可能引起物質(zhì)各種理化性質(zhì)的變化。

（1）晶格能的差異使同質(zhì)多晶藥物具有不同的熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性等。以西米替丁為例，緩慢蒸發(fā)西米替丁水溶液可以得到四種晶型，它們的一些理化性質(zhì)如表。第14頁,共26頁，星期六，2024年，5月

晶型熔點(diǎn),℃特性溶出速率比晶癖

A147~1521片狀結(jié)晶

B152~1540.68針狀結(jié)晶

C81~831.29棱狀結(jié)晶

D146~1470.76方晶表西米替丁不同晶型的理化性質(zhì)

在四種晶型中，C型為結(jié)合一分子水的假晶型，在加熱時(shí)失水即可轉(zhuǎn)變成A型。從臨床效果觀察，C型對(duì)胃和十二指腸潰瘍的抑制效果最好，對(duì)照熔點(diǎn)和溶出數(shù)據(jù)，不難看出，療效和晶型之間可能有一定關(guān)系。X-射線衍射等研究的結(jié)果表明，潰瘍抑制率與其晶格中分子構(gòu)象有關(guān)。第15頁,共26頁，星期六，2024年，5月

在該藥物分子結(jié)構(gòu)中，咪唑環(huán)與胍基構(gòu)象偏轉(zhuǎn)的方向性是影響其與組織胺H2受體有效結(jié)合的重要因素。在西米替丁的四種晶型中，A、B、D三種晶型的分子排列的差異與胍基的空間構(gòu)象有關(guān)，氮原子與咪唑環(huán)氮原子引起的分子間氫鍵阻止了胍基的扭曲進(jìn)而阻止其與H2受體的結(jié)合。C型晶格中，藥物分子與水分子形成氫鍵，藥物分子之間僅有微弱的結(jié)合，對(duì)胍基的構(gòu)象方向性不產(chǎn)生影響。西米替丁不同晶型的理化性質(zhì)第16頁,共26頁，星期六，2024年，5月

一般地說，藥物的穩(wěn)定型結(jié)晶較亞穩(wěn)定型結(jié)晶有更高的熔點(diǎn)和穩(wěn)定性以及較小的溶解度和溶出速率，這在許多多晶型藥物中已經(jīng)得到證實(shí)，如吲哚美辛、布洛芬、卡馬西平、無味氯霉素、醋酸可的松等均有類似情況。藥物的穩(wěn)定型結(jié)晶較亞穩(wěn)定型結(jié)晶有更高的熔點(diǎn)和穩(wěn)定性以及較小的溶解度和溶出速率第17頁,共26頁，星期六，2024年，5月(2)表面自由能的差異造成結(jié)晶顆粒之間的結(jié)合力的不同，影響藥物的流動(dòng)性以及片劑的硬度，影響制劑的物理穩(wěn)定性。

穩(wěn)定型結(jié)晶顆粒比亞穩(wěn)定型結(jié)晶顆粒有較大的晶格能和較小的表面自由能，所以在相同的壓力下壓片和保留原有晶格結(jié)構(gòu)的情況下，前者的片劑往往有相對(duì)較小的硬度。另外，如前所述，亞穩(wěn)定型結(jié)晶在機(jī)械壓力下可能出現(xiàn)晶型轉(zhuǎn)換而改變制劑的溶出性質(zhì)。在混懸液中．亞穩(wěn)定型結(jié)晶的高表面自由能性質(zhì)使之具有自發(fā)凝聚的趨勢，藥物的溶出性質(zhì)和制劑的均勻性都可能受到破壞。不過，在胰島素鋅混懸劑中則使用其穩(wěn)定型結(jié)晶和無定形粉末的混合物，目的是同時(shí)具有長效和速效的雙重效果。第18頁,共26頁，星期六，2024年，5月(3)由于晶格內(nèi)分子在晶胞各個(gè)方向的分布不一導(dǎo)致機(jī)械力的傳遞差異進(jìn)而影響片劑的機(jī)械性質(zhì)。

有人對(duì)多晶型藥物磺胺苯酰進(jìn)行直接壓片并分析片劑上下表面和邊緣等各部分的晶型變化，結(jié)果證實(shí)在各個(gè)方向晶型的轉(zhuǎn)換率互不相同，以上表面為最高，下表面其次，邊緣的變化最小。

(4)假晶型對(duì)藥物溶解度的影響比較復(fù)雜。因?yàn)榻Y(jié)合的溶劑及結(jié)合的方式不同也就可能產(chǎn)生不同的作用。

在多數(shù)情況下，藥物的溶解度和溶出速率以有機(jī)溶劑化物最高，無水物次之，而以水合物為最低。但也有例外，前述西米替丁的水合物就是很典型的例子，還有頭孢噻啶和保泰松的水合物也均提高溶出速率。

第19頁,共26頁，星期六，2024年，5月水合導(dǎo)致結(jié)晶性藥物溶解度降低

一般認(rèn)為水合導(dǎo)致結(jié)晶性藥物溶解度較低的原因是因?yàn)樵诙鄶?shù)情況下，水分子與藥物分子之間形成較強(qiáng)氫鍵而增加結(jié)晶的晶格能，晶格中已存在的水分子阻礙了結(jié)晶的再水合，減少了溶劑化能。

多數(shù)有機(jī)溶劑的極性比水低，分子體積比水大，在晶格中增加了藥物分子之間的距離，減小其晶格能，故—般有較大的溶解度和溶出速率。下表是一些藥物溶劑化的例子，可以看出上述一般規(guī)律，并且不同溶劑的影響程度也有差別。第20頁,共26頁，星期六，2024年，5月

藥物

溶劑

熔點(diǎn),℃

溶解度,mg/ml

氨芐青霉素

(無水物)20010.10

水

(3:1)2037.60

苯乙呱啶酮

(無水物)680.92

水

(1:1)830.26

琥珀乙酰胺噻唑

(無水物)1880.39

戊醇

(1:1)1910.80

水

(1:1)––0.10

丙酮縮氟氫羥龍

(無水物)2200.06

乙酸乙脂

(0.5:1)––0.15

戊醇

(7:1)––0.33

保泰松

(無水物,Ⅳ型)1052.13(無水物,Ⅲ型)932.34

異丁醛(Ⅰ型)802.89

環(huán)己烷(Ⅱ型)902.80表藥物溶劑化對(duì)藥物熔點(diǎn)和溶解度的影響第21頁,共26頁，星期六，2024年，5月

無定形在大多數(shù)場合都較晶型有更高的溶解度和溶出速率，例如美國藥典規(guī)定頭孢呋新酯的原料即為無定形。影響無定形藥物臨床使用價(jià)值的主要因素是它們的加工穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性問題。另外，在生產(chǎn)過程中，某些無定形粒子的松密度較小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流動(dòng)性差、彈性變形性強(qiáng)等一系列制劑問題，在使用時(shí)應(yīng)妥為注意。

無定形在大多數(shù)場合都較晶型有更高的溶解度和溶出速率

第22頁,共26頁，星期六，2024年，5月晶格缺陷(crystallinedefects).結(jié)晶的形成是晶格的基本單位晶胞在三維空間重復(fù)有序排列的結(jié)果,在這些規(guī)則的基本重復(fù)中如果出現(xiàn)相對(duì)于有序排列的偏離則稱為晶格缺陷(crystallinedefects).晶格缺陷包括空位、錯(cuò)位、雜質(zhì)原子或分子、晶棱或晶面缺損等.這些缺陷可以發(fā)生在重結(jié)晶或粉粒加工過程中,其發(fā)生幾率與重結(jié)晶條件及環(huán)境、加工和生產(chǎn)中的干燥、吸附、研磨和壓縮等因素有關(guān).晶個(gè)格缺陷減低粉粒的結(jié)晶度,所以對(duì)結(jié)晶度的控制是一種了解晶格缺陷及其對(duì)制劑加工影響的有效方法.晶格缺陷引起結(jié)晶度的變化是晶格小范圍內(nèi)分子排列無序的表現(xiàn)而不是產(chǎn)生了新的晶型或無定型晶格缺陷影響粉粒結(jié)晶度進(jìn)而影響粉