血液系統(tǒng)用藥

關(guān)于血液系統(tǒng)用藥血液凝固的過程內(nèi)源性途徑參與凝血過程的全部物質(zhì)都存在于血液中，不需要其他組織的物質(zhì)參加。外源性途徑在凝血過程中有其他組織的物質(zhì)（如損傷組織釋放的組織凝血激酶）參加而引起的凝血過程。共同通路激活因子Ⅹ凝血酶原激活成凝血酶纖維蛋白原轉(zhuǎn)為纖維蛋白。

第2頁,共54頁，星期六，2024年，5月第3頁,共54頁，星期六，2024年，5月第一節(jié)

抗凝血藥凝血酶抑制藥：

阿加曲班、水蛭素、香豆素類凝血酶間接抑制藥：

肝素、低分子量肝素、依諾肝素第4頁,共54頁，星期六，2024年，5月肝素

Heparin存在于肥大細(xì)胞、血漿及血管內(nèi)皮細(xì)胞中，呈強(qiáng)酸性，帶有大量陰電荷，與其抗凝作用有關(guān)分子量5～30kDa，平均約12kDa凝血酶間接抑制藥：第5頁,共54頁，星期六，2024年，5月體內(nèi)過程高極性大分子，不易通過生物膜口服不吸收，靜脈給藥，均勻分布于血漿、白細(xì)胞，能進(jìn)入胎盤、乳汁第6頁,共54頁，星期六，2024年，5月藥理作用一、抗凝作用體內(nèi)、外均有效、強(qiáng)大激活抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ），使ATⅢ和凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa生成無活性的復(fù)合物產(chǎn)生抗凝作用。含有大量的負(fù)電荷，與ATⅢ賴氨酸結(jié)合并使其分子變構(gòu)，易與凝血因子結(jié)合二、其它調(diào)血脂，抗炎，抗血管內(nèi)膜增生，抗血小板聚集的作用。第7頁,共54頁，星期六，2024年，5月肝素通過AT-Ⅲ滅活因子Ⅱ、ⅨaⅩa時，必須同時與AT-Ⅲ及因子結(jié)合低分子量肝素滅活Ⅹa時，只需與AT-Ⅲ結(jié)合即可第8頁,共54頁，星期六，2024年，5月臨床應(yīng)用防治血栓形成和栓塞心梗、腦梗、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓的防治各種原因所致的DIC（膿毒血癥、胎盤早剝、惡性腫瘤）肝素主要用于抑制凝血酶、抑制難溶性纖維蛋白的形成，對已經(jīng)形成的血栓無效體外抗凝心導(dǎo)管手術(shù)，血液透析等第9頁,共54頁，星期六，2024年，5月不良反應(yīng)自發(fā)性出血：老年婦女、腎衰者易發(fā)生；嚴(yán)重出血的特效解救藥：魚精蛋白血小板減少癥，發(fā)生在用藥后的第10天長期應(yīng)用可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，短期脫發(fā)，偶有過敏禁用于出血素質(zhì)、肝腎功能低下、高血壓者。第10頁,共54頁，星期六，2024年，5月低分子量肝素分子量低于6.5kDa作用特性：選擇性對抗凝血因子Ⅹa活性，對其他因子影響小與肝素比較，不同處：抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血活性＝1.5～4，肝素為1，故LMWH出血的不良反應(yīng)小抗Ⅹa活性的t1/2長，i.v.約12h，皮下注射約24h，生物利用度大；對血小板聚集的影響小于肝素相同處：出血，血小板減少，過敏，禁忌證，過量解救藥第11頁,共54頁，星期六，2024年，5月常用制劑依諾肝素enoxaparin替地肝素tedelparin弗西肝素fraxiparin第12頁,共54頁，星期六，2024年，5月香豆素類

Coumarins華法林Warfarin雙香豆素Dicoumarol醋硝香豆素Acenocoumarol凝血酶抑制藥：第13頁,共54頁，星期六，2024年，5月體內(nèi)過程華法林：口服吸收完全，99%以上和血漿蛋白結(jié)合，t1/240h雙香豆素：口服吸收緩慢，不規(guī)則，幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合第14頁,共54頁，星期六，2024年，5月作用機(jī)制及特點(diǎn)拮抗Vit.K的作用肝臟合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體物質(zhì)必須在氫醌型VK存在下，經(jīng)羧化酶作用，使谷氨酸的殘基

羧化，上述凝血因子才能活化。羧化反應(yīng)后，氫醌型VK轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)氧型VK，環(huán)氧型VK再經(jīng)環(huán)氧還原酶作用，還原成氫醌型VK，繼續(xù)參與羧化反應(yīng)雙香豆素類藥物抑制肝臟環(huán)氧還原酶，阻止Vit.K的環(huán)氧型轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉?，打斷了Vit.K的再利用，影響凝血因子的活化，產(chǎn)生抗凝血作用第15頁,共54頁，星期六，2024年，5月第16頁,共54頁，星期六，2024年，5月體外無抗凝作用顯效慢對已經(jīng)具有活性的凝血因子無作用，需待血液中具有抗凝活性的因子消耗后方顯效作用持續(xù)時間長停藥后凝血因子的恢復(fù)正常水平需時間特點(diǎn)第17頁,共54頁，星期六，2024年，5月臨床應(yīng)用

心房纖顫和心臟瓣膜病所致血栓栓塞防治血栓栓塞性疾病劑量不易控制，常采用先用肝素，再用香豆素類維持的序貫療法。第18頁,共54頁，星期六，2024年，5月不良反應(yīng)過量出血皮膚壞死致畸影響胎兒骨骼發(fā)育第19頁,共54頁，星期六，2024年，5月藥物相互作用增強(qiáng)其作用藥：口服大量廣譜抗生素，抑制腸道細(xì)菌，使Vit.K生成減少阿斯匹林降低血小板聚集－協(xié)同作用保泰松與血漿蛋白結(jié)合率高，將香豆素置換出來，游離型增多減弱其作用藥肝藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥、苯妥英、利福平等），加速香豆素的代謝第20頁,共54頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥纖維蛋白溶解藥：鏈激酶，尿激酶纖維蛋白溶解抑制藥：氨甲苯酸

第21頁,共54頁，星期六，2024年，5月一）纖維蛋白溶解藥使纖溶酶原→纖溶酶→降解纖維蛋白和纖維蛋白原→限制血栓增大和溶解血栓，也稱血栓溶解藥（thrombolytics）第22頁,共54頁，星期六，2024年，5月鏈激酶

Streptokinase與內(nèi)源性纖溶酶原結(jié)合成復(fù)合物，并促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶→迅速水解血栓中纖維蛋白→血栓溶解治療血栓栓塞性疾病。i.v.治療A、V內(nèi)新鮮血栓形成和栓塞，冠脈注射可使阻塞的冠脈再通，用于心梗早期治療第23頁,共54頁，星期六，2024年，5月不良反應(yīng)出血，用對羧基芐胺對抗，也有藥熱、皮疹等過敏反應(yīng)禁用于出血性疾病、新近創(chuàng)傷、消化道潰瘍、嚴(yán)重高血壓者第24頁,共54頁，星期六，2024年，5月尿激酶

Urokinase可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，應(yīng)用最廣泛應(yīng)用、禁忌同鏈激酶，無抗原性，不引起過敏反應(yīng)，可用于對鏈激酶過敏者第25頁,共54頁，星期六，2024年，5月阿尼普酶

Anistreplase是鏈激酶以1:1分子比例與人賴－纖溶酶原形成的復(fù)合物，第二代溶栓藥阿尼普酶在體內(nèi)去?；?，?；c纖溶酶原的活性中心成可逆性結(jié)合而被封閉，故失去活性特點(diǎn)：易進(jìn)入血塊與纖維蛋白結(jié)合。用于急性心梗和其他血栓性疾病。可引起長時間血液低凝狀態(tài)第26頁,共54頁，星期六，2024年，5月組織型纖溶酶原激活劑

t-PA激活內(nèi)源性纖溶酶原→纖溶酶t-PA在靠近纖維蛋白-纖溶酶原相結(jié)合的部位，通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原→纖溶酶比激活血循環(huán)中游離型纖溶酶快數(shù)百倍。對阻塞血管的再通率高于鏈激酶，出血并發(fā)癥也少，不良反應(yīng)小單鏈尿激酶型纖溶酶原激活物（scu-PA）是第三代溶栓藥第27頁,共54頁，星期六，2024年，5月第28頁,共54頁，星期六，2024年，5月枸櫞酸鈉體外抗凝劑其酸根與Ca2+形成一種難以解離的可溶性絡(luò)合物，降低血中Ca2+

，使凝血過程受阻。輸血時作為抗凝劑，2.5%枸櫞酸鈉10ml放入100ml血中第29頁,共54頁，星期六，2024年，5月第三節(jié)抗血小板藥抑制血小板四烯酸花生代謝的藥物增加血小板c-AMP的藥物

阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化藥血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體阻斷藥第30頁,共54頁，星期六，2024年，5月3.1抑制血小板四烯酸花生代謝的藥物環(huán)氧酶抑制藥阿斯匹林aspirinTXA2合成酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥利多格雷ridogrel，匹可托安picotamide用于預(yù)防急性動脈栓塞磷酸二酯酶抑制藥雙嘧達(dá)莫dipyridamole（潘生丁persantin）使cAMP↑，PGI2↑，TXA2合成用于人工瓣膜置換術(shù)后第31頁,共54頁，星期六，2024年，5月作用機(jī)制通過抑制環(huán)氧酶（PG合成酶）發(fā)揮作用第32頁,共54頁，星期六，2024年，5月阿司匹林防治心肌梗死和心絞痛預(yù)防腦缺血預(yù)防再狹窄預(yù)防血栓的形成第33頁,共54頁，星期六，2024年，5月3.2阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化藥噻氯匹定Ticlopidine抑制ADP誘導(dǎo)的-顆粒分泌，選擇性及特異性干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附主要用于腦中風(fēng)、心梗及外周血管栓塞性疾病的復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)常見惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等氯吡格雷Clopidogrel第34頁,共54頁，星期六，2024年，5月2.3凝血酶抑制藥

凝血酶是最強(qiáng)的血小板活化劑阿加曲斑Argatroban阻礙纖維蛋白原的裂解和凝塊形成，抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和分泌作用，最終抑制纖維蛋白交聯(lián)并促使溶解。安全范圍窄。過量無對抗劑水蛭素Hirudin直接與凝血酶的催化點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合，抑制其活性?；蛑亟M水蛭素lepirudin預(yù)防術(shù)后血栓形成，再阻塞，血液透析等第35頁,共54頁，星期六，2024年，5月2.4血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥血小板膜表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體（GPⅡb/Ⅲa受體）的配體有纖溶酶原、血管性血友病因子和內(nèi)皮誘導(dǎo)因子。血小板之間借助這些配體聯(lián)結(jié)，形成聚集。GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥阻礙血小板同上述配體聯(lián)結(jié)，從而抑制血小板聚集第36頁,共54頁，星期六，2024年，5月GPⅡb/Ⅲa受體單克隆抗體阿昔單抗（abciximab，c7E3Fab，ReoPro）非肽類GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥：lamifiban、tirofiban、口服的xemilofiban、fradafiban、sibrafiban等抑制血小板聚集作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少。試用于急性心梗、溶栓、不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術(shù)后再梗死的治療，效果較好第37頁,共54頁，星期六，2024年，5月4促凝血藥維生素K凝血酶第38頁,共54頁，星期六，2024年，5月維生素K脂溶性，需膽汁協(xié)助吸收K1植物性食物中K2腸道細(xì)菌和腐敗魚粉人工合成，水溶性，不需膽汁協(xié)助吸收K3K4第39頁,共54頁，星期六，2024年，5月參與肝臟合成凝血因子，是γ羧化酶的輔酶，使凝血因子具有活性，與Ca2+

結(jié)合再與血小板磷脂結(jié)合，使血液凝固正常進(jìn)行K3腦室內(nèi)注射有明顯鎮(zhèn)痛作用，能被納洛酮拮抗，并與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用有交叉耐受現(xiàn)象用于凝血酶原過低引起的出血，預(yù)防長期應(yīng)用廣譜抗菌藥繼發(fā)的VK缺乏癥第40頁,共54頁，星期六，2024年，5月凝血酶

Thrombin直接作用于血液中纖維蛋白原，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白而止血。促進(jìn)上皮細(xì)胞有絲分裂，加速創(chuàng)傷愈合第41頁,共54頁，星期六，2024年，5月5抗貧血藥鐵劑：缺鐵性貧血葉酸和VB12

：巨幼紅細(xì)胞性貧血再生障礙性貧血:Epo第42頁,共54頁，星期六，2024年，5月鐵劑

Ironpreparations合成血紅素，再與珠蛋白結(jié)合形成血紅蛋白用于缺鐵性貧血的治療不良反應(yīng)有胃腸道刺激癥狀、便秘小兒誤服1g以上可致急性中毒第43頁,共54頁，星期六，2024年，5月葉酸

Folicacid在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，是一碳單位的傳遞體，參與多種生化反應(yīng)。葉酸缺乏最明顯影響胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成，導(dǎo)致DNA合成障礙，細(xì)胞有絲分裂減少，出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞性貧血治療各種巨幼紅細(xì)胞貧血，以葉酸為主，輔以VB12葉酸對抗藥甲氨碟呤、乙氨嘧啶所致的巨幼紅細(xì)胞貧血需用甲酰四氫葉酸鈣治療。因這些藥抑制二氫葉酸還原酶，使四氫葉酸生成障礙對缺乏VB12所致的“惡性貧血”，葉酸只能糾正異常血象，不能改善神經(jīng)損害癥狀，治療以VB12為主，葉酸為輔第44頁,共54頁，星期六，2024年，5月VB12是細(xì)胞分裂和維持神經(jīng)組織髓鞘所必須，用于惡性貧血和巨幼紅細(xì)胞貧血也可輔助治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝臟疾病、白細(xì)胞減少癥、再障等疾病第45頁,共54頁，星期六，2024年，5月

造血細(xì)胞生長因子紅細(xì)胞生成素粒細(xì)胞集落刺激因子粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子第46頁,共54頁，星期六，2024年，5月紅細(xì)胞生成素

erythropoietin，EPOEPO與紅系干細(xì)胞表面的EPO受體結(jié)合→細(xì)胞內(nèi)磷酸化和[Ca2+]↑，促進(jìn)紅系干細(xì)胞增生和成熟，并促使網(wǎng)織紅細(xì)胞釋放入血用于各種原因的貧血，尤慢性腎衰引起者，不良反應(yīng)少，主要有與紅細(xì)胞快速增加，血粘度增高有關(guān)的高血壓、血凝增強(qiáng)等臨床用為重組人紅細(xì)胞生成素(epoetin-

)第47頁,共54頁，星期六，2024年，5月粒細(xì)胞集落刺激因子刺激粒細(xì)胞集落形成單位