已上市化學(xué)藥品改變進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地技術(shù)指導(dǎo)原則

已上市化學(xué)藥品改變進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地技術(shù)指導(dǎo)原則新產(chǎn)地必須已獲得所在國家或地區(qū)藥品主管當(dāng)局的藥品GMP認(rèn)證，而且，該變更已獲得藥品生產(chǎn)廠或持證商所在國家或地區(qū)藥品主管當(dāng)局批準(zhǔn)?？傮w上，除生產(chǎn)設(shè)備外，變更產(chǎn)地藥品處方及制備工藝等沒有改變，包括輔料、溶劑、生產(chǎn)的過程控制等需保持一致。如變更藥品制劑產(chǎn)地的同時，其處方或制備工藝發(fā)生改變，需按照本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)要求進(jìn)行研究和驗(yàn)證。（一）總體考慮變更藥品制劑生產(chǎn)的產(chǎn)地后，新產(chǎn)地生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（溫度和濕度）、技術(shù)人員情況等與原產(chǎn)地情況很難完全一致，均會對藥品制劑的生產(chǎn)和藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，甚至可能影響到藥品安全性和有效性，一般需要進(jìn)行比較全面的研究和驗(yàn)證工作。研究工作宜根據(jù)以下方面綜合進(jìn)行：①變更的具體情況，②變更對藥品的影響程度，③劑型的特點(diǎn)等。研究工作中除重點(diǎn)關(guān)注變更前后雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)個數(shù)和含量）是否一致外，更需要關(guān)注藥品制劑產(chǎn)地變更是否可能影響與藥物體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變，如藥物溶出或釋放行為。（二）Ⅱ類變更1、具體變更情況及前提條件這種變更包括改變藥品制劑的生產(chǎn)地點(diǎn)、制劑半成品生產(chǎn)地點(diǎn)和藥品制劑的包裝地點(diǎn)，但產(chǎn)地變更未引起與藥物體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變，雜質(zhì)狀況（個數(shù)、含量）與原產(chǎn)地是一致的或在相同的范圍。變更產(chǎn)地不應(yīng)產(chǎn)生新的雜質(zhì)。對于無菌制劑，治療窗窄和治療指數(shù)低的藥物的普通口服固體制劑，以及任何給藥途徑的緩釋/控釋等特殊制劑生產(chǎn)地點(diǎn)的變更，可能會對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，不屬于此類變更的范疇。2、研究驗(yàn)證工作根據(jù)變更的具體情況，需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見表10-1）。研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明藥品產(chǎn)地變更并未引起與藥物體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變，具體工作可參照本指導(dǎo)原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中的有關(guān)研究驗(yàn)證工作進(jìn)行。其中，對于非直接接觸藥品包裝的產(chǎn)地發(fā)生變更的，一般只需對新產(chǎn)地樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。表10-1改變進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作變更進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地1,2,31,2,3,4前提條件1變更前后藥物溶出/釋放行為一致，或與藥物體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。2藥品不屬于無菌制劑、治療窗窄和治療指數(shù)低的藥物的普通口服固體制劑和任何給藥途徑使用的緩釋/控釋等特殊制劑。3新產(chǎn)地已獲GMP認(rèn)證，該變更已獲得藥品生產(chǎn)廠或持證商所在國家或地區(qū)藥品主管當(dāng)局批準(zhǔn)。研究驗(yàn)證工作1詳細(xì)說明新產(chǎn)地生產(chǎn)和操作過程情況。對調(diào)整或使用的新設(shè)備，需按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》基本原則進(jìn)行驗(yàn)證。2對變更前后的產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與藥物體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)沒有改變。研究工作還需證明新產(chǎn)地藥品的雜質(zhì)狀況（個數(shù)和含量）與原產(chǎn)地是一致的或在相同的范圍，未產(chǎn)生新的雜質(zhì)。3對新產(chǎn)地三批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。如標(biāo)準(zhǔn)其他項目同時變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究，提供充分的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。4對新產(chǎn)地1-3批產(chǎn)品進(jìn)行3~6個月加速試驗(yàn)及長期留樣穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)地產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。（三）Ⅲ類變更此類變更一般認(rèn)為對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響，如新產(chǎn)地產(chǎn)品雜質(zhì)狀況與原產(chǎn)地產(chǎn)品不同等。治療窗窄和治療指數(shù)低的藥物的普通口服固體制劑生產(chǎn)地點(diǎn)的變更，任何給藥途徑的緩釋/控釋等特殊制劑生產(chǎn)地點(diǎn)的變更屬于此類變更的范圍。此類變更需要進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作主要有：1、詳細(xì)說明新舊產(chǎn)地生產(chǎn)情況。新舊產(chǎn)地藥品生產(chǎn)過程和生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法應(yīng)是一致的。如生產(chǎn)過程有任何不同，需詳細(xì)說明。2、對新產(chǎn)地生產(chǎn)過程進(jìn)行驗(yàn)證，通過研究工作證明新產(chǎn)地產(chǎn)品生產(chǎn)、過程控制符合原產(chǎn)品注冊時的要求，終產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。如藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制方法發(fā)生改變，需進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證研究。3、根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明藥品產(chǎn)地變更并未引起產(chǎn)品與藥物體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變，具體工作可參照本指導(dǎo)原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中的有關(guān)研究驗(yàn)證工作進(jìn)行。如研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)地變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。4、對新產(chǎn)地三批產(chǎn)品按照現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。如標(biāo)準(zhǔn)其他項目同時變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究，提供充分的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。5、對新產(chǎn)地1-3批產(chǎn)品進(jìn)行3~6個月加速試驗(yàn)及長期留樣穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)地產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。6、對于全身給藥的緩釋/控釋等特殊制劑、治療窗窄和治療指數(shù)低的藥物的普通口服固體制劑，由于變更藥品生產(chǎn)的產(chǎn)地可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需進(jìn)行比較全面的研究和驗(yàn)證