藥物性肝損傷

關(guān)于藥物性肝損傷特點(diǎn)發(fā)生在個(gè)體的一小部分很難預(yù)測主要臨床問題；經(jīng)常危及生命急性肝衰竭的主要原因藥品退市或被限制廣泛使用的原因第2頁,共44頁，星期六，2024年，5月藥品撤市的例子異煙酰異丙肼1956異丁芬酸(inEuropeonly)1975替尼酸1979苯惡洛芬1982哌克昔林(inFrance)1985地來洛爾(inPortugal,Ireland)1990溴芬酸1998曲格列酮2000奈法唑酮2004第3頁,共44頁，星期六，2024年，5月假設(shè)的機(jī)制

機(jī)制通常涉及代謝產(chǎn)物

--影響關(guān)鍵生化功能

--特異性免疫反應(yīng)

只有少數(shù)藥物實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明這些假設(shè)機(jī)體敏感性:藥物及其代謝產(chǎn)物的肝毒性和保護(hù)機(jī)制的失衡

--環(huán)境因子

--遺傳多態(tài)性第4頁,共44頁，星期六，2024年，5月藥物代謝異常機(jī)制1相反應(yīng)

解毒肝藥酶：細(xì)胞色素P450酶系（CYP）增強(qiáng)毒性當(dāng)解毒酶被抑制增強(qiáng)毒性的酶被誘導(dǎo)肝損傷第5頁,共44頁，星期六，2024年，5月藥物代謝異常機(jī)制2相反應(yīng)

當(dāng)還原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺絕對或相對不足時(shí)影響藥物毒性代謝，導(dǎo)致肝毒性發(fā)生。藥物還原型谷胱甘肽葡萄糖醛酸谷氨酰胺乙酰化甲基化結(jié)合降低脂溶性，促進(jìn)在腎臟排泄第6頁,共44頁，星期六，2024年，5月代謝特異質(zhì)DILI：與CYP系統(tǒng)相關(guān)1相藥物代謝酶CYP的遺傳多態(tài)性與DILI相關(guān)的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4，如果這些酶類基因出現(xiàn)遺傳多態(tài)性，則原藥或中間產(chǎn)物積累，導(dǎo)致DILI發(fā)生。例：曲格列酮導(dǎo)致的DILI中，CYP2C19*2等位基因變異占46%，以后又發(fā)現(xiàn)這些患者2相代謝酶谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶也存在遺傳多態(tài)性，GSTT1和GSTM1兩基因缺陷，與ALT和AST升高密切相關(guān)。第7頁,共44頁，星期六，2024年，5月代謝特異質(zhì)DILI：與CYP系統(tǒng)相關(guān)2相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTS)苯巴比妥苯妥英鈉抗驚厥藥作為CYPS誘導(dǎo)劑促進(jìn)毒性代謝產(chǎn)物NAPQI生成抑制UGTS活性肝損傷第8頁,共44頁，星期六，2024年，5月2相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性2）N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2（NAT2)其遺傳的多態(tài)性與異煙肼所致的肝損害有關(guān)。3)谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）在藥物1相代謝中通過“中和”效應(yīng)避免肝損傷，同時(shí)參與肝毒性的“下游”機(jī)制，GSTT1與GSTM1空白基因與GST變異患者，DILI的概率增加。第9頁,共44頁，星期六，2024年，5月2相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性3）線粒體酶：線粒體超氧化歧化酶（SOD2）：清除線粒體超氧化物。谷胱甘肽過氧化物酶（GPX1）：抑制線粒體氧應(yīng)激的產(chǎn)生。其基因多態(tài)性造成抑制作用大大降低，氧應(yīng)激能力嚴(yán)重下降導(dǎo)致DILI易感。

------LucenaMI，Garcia-MartinE，AndradeRJ，etal.Mitochondrialsuperoxidedismutaseandglutathioneperoxidesinidiosyncraticdrug-inducedliverinjury.Hepatology，2010，52：303-312.第10頁,共44頁，星期六，2024年，5月2相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性4）跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

藥物及其代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因變異不僅導(dǎo)致肝臟疾病，而且可誘導(dǎo)特異性的藥物介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)損傷。

------PaddaMs，SanchezM，AkhtarAJ，etal.Drug-inducedcholestasisHepatology，2011,53:1377-1387.通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白肝細(xì)胞第11頁,共44頁，星期六，2024年，5月2相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性5）人類白細(xì)胞抗原（HLA）免疫反應(yīng)與6號染色體上高變異的HLA系統(tǒng)密切相關(guān)。特異性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）與阿莫西林-克拉維酸鹽所致的肝損害有關(guān)。

HLA-DTB1*1501位點(diǎn)與膽汁淤積型DILI強(qiáng)相關(guān)。------TujiosSFontanaRJ.Mechanismsofdrug-inducedliverinjury:frombedsidetobench.NatRevGastroenterolHepatol，2011,8:202-211.第12頁,共44頁，星期六，2024年，5月藥物介導(dǎo)的免疫損傷機(jī)制1）藥物+特異性蛋白抗原2）激發(fā)Th2

誘導(dǎo)B細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞匯管區(qū)3）激活NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞

ADCC

直接殺傷4）藥物的變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)肝臟免疫損傷第13頁,共44頁，星期六，2024年，5月免疫特異質(zhì)DILI通常由藥物中間代謝產(chǎn)物通過抗原提呈細(xì)胞起作用。藥物的中間代謝產(chǎn)物樹突狀細(xì)胞MHCⅠMHCⅡ特異性細(xì)胞的T細(xì)胞B細(xì)胞介導(dǎo)抗加合抗體肝損傷抗體/補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒介導(dǎo)第14頁,共44頁，星期六，2024年，5月免疫介導(dǎo)的肝損傷特點(diǎn)1）不可預(yù)測性；2）僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)）或家族集聚現(xiàn)象；3）與用藥劑量和療程無關(guān)；4）在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無法復(fù)制；5）具有免疫異常的特征；6）可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。第15頁,共44頁，星期六，2024年，5月新DILI概念1）“上游”事件（初始的肝細(xì)胞損傷）環(huán)境因素：免疫致敏、炎癥、GSH耗竭?；蛞蛩兀篐LA、藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。兩者協(xié)同作用2）“下游”事件：泛指發(fā)生在線粒體中的細(xì)胞損傷途徑和細(xì)胞保護(hù)途徑的平衡。第16頁,共44頁，星期六，2024年，5月由新概念定義的DILI發(fā)病機(jī)制三個(gè)主要連續(xù)的步驟：1）藥物及其代謝產(chǎn)物首先引起直接的細(xì)胞應(yīng)激（內(nèi)源性途徑）；2）觸發(fā)免疫反應(yīng)（外源性途徑）3）直接損傷線粒體功能，同時(shí)“初始打擊”也可能直接導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)變，觸發(fā)細(xì)胞凋亡或壞死。發(fā)病機(jī)制：“上、下游”事件+三個(gè)連續(xù)步驟第17頁,共44頁，星期六，2024年，5月DILI的臨床表型（一）臨床生化指標(biāo)的閾值

符合以下任何一條，可達(dá)到藥物性肝損傷生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：

1、ALT水平≥5ULN；

2、ALP水平≥2ULN，特別是伴5’-核苷酸酶或γ-GT升高，但沒有骨病者；

3、ALT水平≥3ULN，同時(shí)總膽紅素≥2ULN。第18頁,共44頁，星期六，2024年，5月（二）確定DILI的類型肝損傷類型由R值確定

R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)肝細(xì)胞型：R≥5混合型：2<R<5膽汁淤積型：R≤2第19頁,共44頁，星期六，2024年，5月陳成偉.藥物與中毒性肝病[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2013（三）DILI病理半定量評分系統(tǒng)第20頁,共44頁，星期六，2024年，5月DILI的診斷一、診斷評估1、因果關(guān)系評估：

明確：可能性>95%

高度可能：可能性為75%~95%

很可能：可能性為50%~75%

可能：可能性為25%~50%

不可能：可能性為<25%

信息不充分：缺乏病史或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果，無法評估。第21頁,共44頁，星期六，2024年，5月DILI的診斷2、嚴(yán)重指數(shù)評估1+（輕度）：ALT、ALP水平升高，TBIL<42.5umol/L（2.5mg/L)，INR<1.5。2+（中度）：ALT、ALP水平升高，TBIL≥42.5umol/L（2.5mg/L)，INR≥1.5。3+（重度）：ALT、ALP水平升高，TBIL≥42.5umol/L（2.5mg/L)，INR≥1.5，且需住院治療。4+（急性肝衰竭）：ALT、ALP水平升高，TBIL≥42.5umol/L（2.5mg/L)，INR≥1.5，且至少出現(xiàn)下述之一：（1）有肝功能失代償征象；（2）出現(xiàn)認(rèn)為與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。5+（致命）：因DILI死亡或需要進(jìn)行肝移植。第22頁,共44頁，星期六，2024年，5月1993年Danan的量化評分表第23頁,共44頁，星期六，2024年，5月Danan的量化評分表最后判斷非?？赡埽?gt;8很可能：6~8可能：3~5不像：1~2無關(guān)：≤0慢代謝型藥物除外第24頁,共44頁，星期六，2024年，5月RousselUclaf因果關(guān)系評估法（RUCAM）RUCAM因果關(guān)系評分法.doc高度可能：>8很可能：6~8可能：3~5不可能：1~2排除：≤0第25頁,共44頁，星期六，2024年，5月RUCAM操作細(xì)則一、R值計(jì)算及注意點(diǎn)R=(ALT實(shí)測值/ALTULN)/(ALP實(shí)測值/ALPULN)1、ULN為正常值上限2、肝細(xì)胞型：R≥53、混合型：2<R<54、膽汁淤積型：R≤2注意：（ALP水平升高：兒童、骨病患者、妊娠婦女）第26頁,共44頁，星期六，2024年，5月RUCAM操作細(xì)則二、7類因素的計(jì)分方法（一）從服藥到起病時(shí)間（TTO）：“潛伏期”從服藥第1日（0d）到出現(xiàn)第1個(gè)提示DILI的癥狀、體征或?qū)嶒?yàn)室檢查異常（不論哪一項(xiàng)首先出現(xiàn)）。RUCAM因果關(guān)系評分法.doc但對慢代謝藥物，如胺碘酮、來氟米特、克拉維酸鹽等例外，這些藥物的肝損傷可發(fā)生在停藥后30天，甚至達(dá)到數(shù)年。第27頁,共44頁，星期六，2024年，5月二、7類因素的計(jì)分方法（二）病程如果仍繼續(xù)用藥，則此項(xiàng)記0分。若停藥后ALT下降沒有超過50%，或ALT復(fù)升，計(jì)為-2分。要求對肝細(xì)胞型患者在停藥后隨訪30日。要求對膽汁淤積型及混合型患者在停藥后隨訪180日。ALT水平下降的百分?jǐn)?shù)=100%×（ALT峰值-ALT值）/（ALT峰值-ALTULN）第28頁,共44頁，星期六，2024年，5月二、7類因素的計(jì)分方法（三）危險(xiǎn)因素1、飲酒：每天折合乙醇量20g（女性）或30g（男性）2、妊娠：界定為在肝損害起病后90天內(nèi)發(fā)生的妊娠（四）同時(shí)應(yīng)用的藥物1、該項(xiàng)目不考慮肝損傷類型2、無同時(shí)服用其他藥物，或其他藥物（甚至已知肝損藥物）服用與肝損傷起病時(shí)間不符，則不計(jì)分。3、對未知可引起肝損傷的藥物，通常妥善的處理辦法是采用5~90天作為“提示性或相符的時(shí)間”4、對已知可引起肝毒性的藥物，則采用已被認(rèn)可的肝損傷潛伏期。第29頁,共44頁，星期六，2024年，5月二、7類因素的計(jì)分方法（五）非藥物性肝損傷因素1、組I：HAV、HBV、HCV（急性）、膽道梗阻、酗酒、新近發(fā)生過低血壓（休克肝）2、組Ⅱ：CMV、EBV、皰疹病毒感染3、組I病因較好排除，組Ⅱ病因的排除主要靠臨床表現(xiàn)和病史。（六）藥物以往的肝損傷信息1、該項(xiàng)目評分不考慮肝損傷類型2、如說明書不可靠，本項(xiàng)評分將特別困難3、專家們也有可能不認(rèn)同許多藥物潛在的相對肝毒性第30頁,共44頁，星期六，2024年，5月二、7類因素的計(jì)分方法（七）對藥物再刺激的應(yīng)答情況1、陽性：再次單獨(dú)應(yīng)用該藥物引起了ALT雙倍升高（肝細(xì)胞型），或ALP或TBIL水平雙倍升高（混合型或膽汁淤積型），計(jì)3分2、相容：在急性肝損傷期間再次應(yīng)用該藥，且ALT、ALP或TBIL水平出現(xiàn)雙倍升高，計(jì)1分問題一：如在ULN范圍內(nèi)的雙倍升高能否看作是一種陽性再刺激結(jié)果？問題二：評估時(shí)機(jī)、療程和劑量以及檢測的頻率和時(shí)機(jī)均未確切的界定第31頁,共44頁，星期六，2024年，5月以排除法為主的診斷思路

膽流異常

自身免疫性肝炎

代謝遺傳性肝病

超聲，CTANA鐵蛋白水平MRISMA血漿銅藍(lán)蛋白ERCPAMAα1抗胰酶蛋白肝活檢

MRCP

DILI可能

病毒性肝炎

酒精性肝病

血液動(dòng)力學(xué)RUCAM量表

抗HAV-IgM飲酒史低血壓HBsAg酒精水平休克抗HCVAST/ALT>2心力衰竭抗HEV脈管閉塞第32頁,共44頁，星期六，2024年，5月DILI的治療1、原則：關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早停藥2、應(yīng)盡量避免使用化學(xué)結(jié)構(gòu)或藥理作用屬于同一類的藥物3、有些疾病不能停藥且選擇有限，如移植術(shù)后服用抗排斥藥物，腫瘤病人使用化療藥，肝損傷不嚴(yán)重時(shí)可換用同類藥并密切監(jiān)測肝功能4、應(yīng)慎用同時(shí)對藥物代謝酶有誘導(dǎo)或抑制作用的藥物（1）CYP450酶系抑制劑：西咪替丁、酮康唑（2）CYP450酶系誘導(dǎo)劑：利福平、巴比妥酸鹽、地塞米松、奧美拉唑第33頁,共44頁，星期六，2024年，5月DILI的治療1、ALT>8×ULN2、ALT>5×ULN持續(xù)2周3、ALT>5×ULN及TBIL>2×ULN及PT>1.5倍出現(xiàn)以上3種情況之一者，需立即停止應(yīng)用誘發(fā)肝損害及可能誘發(fā)肝損害的藥物，盡快促進(jìn)藥物排泄，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，改善膽汁淤積，糾正患者自身的超敏狀況等。第34頁,共44頁，星期六，2024年，5月一般治療臥床休息對癥支持，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定維護(hù)重要器官功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生必要時(shí)應(yīng)用白蛋白或新鮮冰凍血漿第35頁,共44頁，星期六，2024年，5月藥物治療多烯磷酯酰膽堿（易善復(fù)）：補(bǔ)充外源磷脂成熟的大豆必需磷脂第36頁,共44頁，星期六，2024年，5月易善復(fù)明顯減輕CCL4引起的肝損傷（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）第37頁,共44頁，星期六，2024年，5月對照組中血清轉(zhuǎn)氨酶水平通常較PPC組升高2.3～2.5倍上升%安慰劑n-525045403530252015105易善復(fù)n-4838.5%AST16.3%AST安慰劑n-525045403530252015105易善復(fù)n-4825.0%ALT8.2%ALT抗結(jié)核治療中病人血清AST和ALT上升的百分比ASTALT對抗結(jié)核藥物所致藥物性肝病的作用第38頁,共44頁，星期六，2024年，5月熊去氧膽酸（優(yōu)思弗）作用機(jī)制1、保護(hù)受損膽管細(xì)胞