藥物對機(jī)體的作用藥動學(xué)

關(guān)于藥物對機(jī)體的作用藥動學(xué)概念是應(yīng)用動力學(xué)原理，研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝轉(zhuǎn)化和排泄的動力學(xué)變化過程，并用數(shù)學(xué)公式描述藥物（包括其代謝物）的量在體內(nèi)隨時(shí)間變化規(guī)律的一門學(xué)科。簡稱藥動學(xué)。藥物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄統(tǒng)稱為藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，而代謝過程稱為藥物的轉(zhuǎn)化。目的意義機(jī)體對藥物的作用－藥動學(xué)提出合理給藥方案（給藥劑量、用藥次數(shù)、間隔時(shí)間）預(yù)測藥物消除、蓄積與殘留規(guī)律指導(dǎo)研究和尋找新藥第2頁,共80頁，星期六，2024年，5月藥物的體內(nèi)過程第3頁,共80頁，星期六，2024年，5月一、生物膜與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)（一）生物膜的基本結(jié)構(gòu)生物膜是細(xì)胞器膜和細(xì)胞膜的統(tǒng)稱，包括線粒體膜和溶酶體膜等，對膜的結(jié)構(gòu)，Singer和Nicolon(1972)提出液態(tài)鑲嵌模型，即大部分由不連續(xù)的，具有液態(tài)特性的脂質(zhì)雙分子層組成，厚度約8nm，較小部分由蛋白質(zhì)或脂蛋白組成，并鑲嵌在脂質(zhì)的基架中。膜成分中的蛋白質(zhì)有重要的生物學(xué)意義，一種表在性蛋白，具有吞噬和胞飲作用；一種內(nèi)在性蛋白，貫穿整個(gè)脂膜，組成生物膜受體、酶、載體和離子通道等。第4頁,共80頁，星期六，2024年，5月一、生物膜與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)（一）生物膜的基本結(jié)構(gòu)第5頁,共80頁，星期六，2024年，5月一、生物膜與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)（二）藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物從給藥部位進(jìn)入全身血液循環(huán)，分布到各組織器官，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，最后由體內(nèi)排出要經(jīng)過一系列的細(xì)胞膜或生物膜，這一過程稱跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。第6頁,共80頁，星期六，2024年，5月藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的幾種機(jī)制第7頁,共80頁，星期六，2024年，5月1、被動轉(zhuǎn)運(yùn)藥物借助濃度梯度自由能從生物膜濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。這種轉(zhuǎn)運(yùn)不需消耗能量，也不與膜的分子發(fā)生反應(yīng)，其轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)藥物濃度差和藥物脂溶性成正比，與藥物分子量成反比。分為：1）濾過

分子較小的水溶性、極性或非極性藥物借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差通過膜孔，被水帶到低壓側(cè)的過程。如乙醇、尿素等從胃腸道吸收、藥物從腎小球?yàn)V過。特點(diǎn)：受藥物分子大小、膜兩側(cè)藥物濃度差、滲透壓差影響。2）簡單擴(kuò)散

脂溶性藥物通過生物膜脂質(zhì)雙分子層從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴(kuò)散的過程。擴(kuò)散速度取決于膜兩側(cè)藥物濃度差和藥物脂溶性。藥物脂溶性好（油/水分配系數(shù)大）、膜兩側(cè)藥物濃度高，則擴(kuò)散速度快。特點(diǎn)：順濃度剃度，擴(kuò)散速度與細(xì)胞代謝無關(guān)，故不消耗能量，沒有飽和現(xiàn)象。大部分藥物通過這種方式轉(zhuǎn)運(yùn)。第8頁,共80頁，星期六，2024年，5月藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)與藥物存在的內(nèi)環(huán)境的pH和自身的解離特性pKa有關(guān)。這三者的關(guān)系可用Handerson-Hasselbach公式說明，式中Ka是解離常數(shù)，pKa是其負(fù)對數(shù)。無論是弱酸還是弱堿性藥物，pKa值均為50%解離時(shí)溶液的pH值。各種藥物的pKa值是固定不變的，其在體內(nèi)的解離度就與藥物所處環(huán)境的pH值有關(guān)。pH增加1個(gè)單位，則有91%的藥物解離，增加2個(gè)單位，就有99%的藥物解離，故內(nèi)環(huán)境的pH值對藥物的解離及擴(kuò)散影響很大。

第9頁,共80頁，星期六，2024年，5月第10頁,共80頁，星期六，2024年，5月2、主動轉(zhuǎn)運(yùn)3、易化擴(kuò)散

指親水性藥物與生物膜上的載體蛋白結(jié)合，從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程。如VB12從腸道吸收、膽堿進(jìn)入膽堿能神經(jīng)細(xì)胞、葡萄糖進(jìn)入紅細(xì)胞。特征：不耗能、需載體、有選擇性、競爭性和飽和性。

指藥物與生物膜上的載體蛋白結(jié)合，借助ATP水解提供的能量，從低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。如細(xì)胞對K+、Na+、Ca2+離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，青霉素在腎小管的主動排泌、碘元素進(jìn)入甲狀腺、嘧啶類、膽鹽和某些維生素的吸收。特征：耗能、需載體、選擇性、競爭性、飽和性。第11頁,共80頁，星期六，2024年，5月5、離子對轉(zhuǎn)運(yùn)4、胞飲和吞噬作用

對藥用高分子物質(zhì)、蛋白質(zhì)、脂溶性維生素（VA、VD、VE）等，腸黏膜細(xì)胞通過膜內(nèi)陷，形成小泡，將液體形式的物質(zhì)（胞飲）或固體形式的物質(zhì)（吞噬）轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴管內(nèi)。

一些高度親水性藥物，在胃腸道與某些內(nèi)源性化合物（有機(jī)陰離子粘蛋白）結(jié)合，形成中性離子對復(fù)合物，既有脂溶性又有水溶性，可通過被動擴(kuò)散穿過脂質(zhì)膜，如磺胺類和某些季銨鹽化合物在腸道內(nèi)的吸收。第12頁,共80頁，星期六，2024年，5月藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制模式圖第13頁,共80頁，星期六，2024年，5月二、藥物的吸收藥物吸收是指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。（一）、胃腸道給藥：包括口服、直腸給藥或舌下給藥1、內(nèi)服給藥藥→口腔→胃→小腸→門靜脈→肝臟→體循環(huán)

特點(diǎn)：吸收較慢、欠完全；存在首過消除作用。2、直腸給藥藥→直腸→體循環(huán)

特點(diǎn)：吸收少而不規(guī)則，避免首過消除。3、舌下給藥多用于人，經(jīng)口腔粘膜吸收，直接進(jìn)入血液循環(huán)。第14頁,共80頁，星期六，2024年，5月二、藥物的吸收4、藥物理化因素影響口服給藥的吸收速度藥物劑型：水溶液劑＞混懸液＞散劑＞膠囊劑＞片劑藥物溶解度：溶解度越大的水溶性小分子易于吸收。藥物分子極性藥物解離度藥物脂溶性（油／水分配系數(shù)）藥物的粒型、晶型、鹽型藥物與食物成分之間的相互作用：胃腸道的Ca2+、Mg2+、Fe3+等離子能與四環(huán)素形成不溶性的配合物而減少四環(huán)素的吸收。藥物之間的相互作用：第15頁,共80頁，星期六，2024年，5月4、胃腸道生理因素影響藥物的吸收胃液的pH胃液的pH能影響藥物的解離度，不同藥物的胃液的pH有較大差別，是影響吸收的重要因素。胃液的pH：馬5.5；豬、犬：3－4；牛前胃：5.5－6.5；真胃：3；雞素囊：3.17。一般酸性藥物在在胃液中不易解離，易吸收；堿性藥物在胃液中易解離，不易吸收要進(jìn)入小腸后才能吸收。胃排空率胃排空率影響藥物進(jìn)入小腸的快慢，不同藥物有不同的排空率，如馬胃容積小，不停進(jìn)食，則排空時(shí)間很短；牛則沒有排空。此外排空率還受其他因素如胃內(nèi)容物的容積和組成影響。胃腸內(nèi)容物的充盈度大量食物可稀釋藥物使?jié)舛茸兊煤艿停绊懳?，?jù)報(bào)道豬飼喂后對土霉素的吸收少而且緩慢，饑餓時(shí)豬的生物利用度可達(dá)23%,飼喂后豬的血藥峰濃度僅為饑餓豬的10%。腸蠕動腸內(nèi)微生物群第16頁,共80頁，星期六，2024年，5月胃腸道生理因素影響吸收第17頁,共80頁，星期六，2024年，5月5、首過效應(yīng)（first-passeffect）某些口服藥物在胃腸道吸收經(jīng)門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，在腸道微生物、腸道上皮酶和肝藥酶的聯(lián)合作用下進(jìn)行首次代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。這種現(xiàn)象稱首過效應(yīng)，又稱首過消除。第18頁,共80頁，星期六，2024年，5月二、藥物的吸收（二）注射給藥常用的注射給藥主要有靜脈注射、肌肉注射和皮下注射，其他的還包括腹腔注射、關(guān)節(jié)內(nèi)和硬膜外腔注射。1、靜脈：藥物→血管（靜脈）可立即產(chǎn)生藥效，并且可控制用藥劑量。特點(diǎn)：無吸收過程2、肌注：藥物→肌肉→體循環(huán)通過毛細(xì)血管壁吸收，一般藥物可順利通過，注射后一般30min內(nèi)，注射部位達(dá)血藥峰值。特點(diǎn)：吸收迅速，受注射部位血管分布的影響，另外吸收率與藥物的水溶性有關(guān)，易溶于水者吸收率較高，混懸液、油溶液等水不溶制劑吸收率降低。第19頁,共80頁，星期六，2024年，5月二、藥物的吸收（二）注射給藥3、皮下注射藥物→皮下→體循環(huán)特點(diǎn)：吸收速率取決于注射部位血管分布狀態(tài)和藥物的水溶性。4、腹腔注射藥物→腹腔→體循環(huán)特點(diǎn)：吸收迅速第20頁,共80頁，星期六，2024年，5月二、藥物的吸收（三）呼吸道給藥藥物→呼吸道→體循環(huán)氣體或揮發(fā)性液體麻醉藥或其他氣霧劑型藥物可通過呼吸道吸收，吸入給藥經(jīng)肺泡的毛細(xì)血管吸入，由于肺泡表面積大，故吸收快而完全。特點(diǎn)：吸收迅速，限于噴霧劑、氣霧劑。第21頁,共80頁，星期六，2024年，5月二、藥物的吸收（四）皮膚粘膜給藥1、皮膚給藥藥物→皮膚表面→體循環(huán)完整的皮膚吸收能力很差，多發(fā)揮局部作用。澆淋劑是經(jīng)皮膚吸收的一種劑型，它必需具備兩個(gè)條件，一是藥物必須從制劑基質(zhì)中溶解出來，然后穿過角質(zhì)層和上皮細(xì)胞；二是由于通過被動擴(kuò)散吸收，故藥物必須是脂溶性的。影響藥物吸收的主要因素是藥物的濃度，其次是基質(zhì)，如二甲基礬氮酮可促進(jìn)藥物吸收。由于角質(zhì)層是穿透皮膚的屏障，一般藥物在完整皮膚均難以吸收，目前澆淋劑最好的生物利用度是10－20％。澆淋劑：系殺蟲藥或驅(qū)蟲藥的透皮吸收藥液，可沿動物脊部澆潑或用專用器械按規(guī)定劑量體表噴滴。如：0.5%的伊維菌素溶液，抗牛羊體外寄生蟲。特點(diǎn)：藥物必須具有脂溶性，需透皮輔劑，吸收少。第22頁,共80頁，星期六，2024年，5月二、藥物的吸收（四）皮膚粘膜給藥2、粘膜給藥藥物→眼、鼻→體循環(huán)特點(diǎn)：吸收快速（五）乳管內(nèi)注入常用于牛乳腺炎，全身用藥后可分布至乳腺，適用于急性炎癥，而經(jīng)乳管內(nèi)注入則對局部起直接治療作用。第23頁,共80頁，星期六，2024年，5月不同給藥途徑藥→口腔→胃→小腸→門靜脈→肝臟→體循環(huán)特點(diǎn)：吸收較慢、欠完全；存在首過消除作用。藥→直腸→體循環(huán)特點(diǎn)：吸收少而不規(guī)則，避免首過消除。藥→血管（靜脈、動脈）特點(diǎn)：無吸收過程。藥→腹腔→體循環(huán)特點(diǎn)：吸收迅速。藥→肌肉→體循環(huán)特點(diǎn)：吸收較快速，受注射部位血管分布影響藥→皮下→體循環(huán)特點(diǎn)：受注射部位血管分布影響藥→呼吸道→體循環(huán)特點(diǎn)：吸收迅速，限于噴霧劑、氣霧劑。藥→皮膚表面→體循環(huán)特點(diǎn)：藥物須具脂溶性，需透皮輔劑，吸收少。藥→眼、鼻→體循環(huán)特點(diǎn)：吸收快速靜注>腹腔注（吸入）>肌注>皮下注>舌下>直腸>口服>皮膚（六）不同給藥途徑的吸收速率：第24頁,共80頁，星期六，2024年，5月三、藥物的分布（一）定義：指血液循環(huán)中的藥物跨過各種生理屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到全身各器官、各組織中的過程。藥物在動物體內(nèi)的分布多呈不均勻性，而且經(jīng)常處于動態(tài)平衡，各器官、組織的濃度與血漿濃度一般均呈平行關(guān)系，了解藥物的分布特性對臨床指導(dǎo)用藥有一定意義。第25頁,共80頁，星期六，2024年，5月三、藥物的分布1、藥物的理化特性：如分子量、脂溶性、pKa2、與血漿蛋白結(jié)合的程度3、局部器官的血流量4、藥物與組織的親和力5、體液pH6、組織屏障：１）血腦屏障；２）胎盤屏障

（二）影響藥物在體內(nèi)分布的因素第26頁,共80頁，星期六，2024年，5月2、與血漿蛋白結(jié)合藥物游離型藥物結(jié)合型藥物血漿蛋白血液循環(huán)分布消除藥物在血漿中能不同程度地與血漿蛋白呈可逆性結(jié)合，游離型藥物與結(jié)合型藥物常處于動態(tài)平衡。與血漿蛋白結(jié)合的藥物即結(jié)合型藥物由于分子量增大，不易穿透血管壁，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，暫時(shí)無生理效應(yīng)，又不能代謝排泄，在血液中暫時(shí)貯存；游離型藥物可進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)作用部位產(chǎn)生藥理效應(yīng)，游離型藥物與其作用強(qiáng)度成正比，當(dāng)游離型藥物被分布、代謝或排泄，血藥濃度降低時(shí)，結(jié)合型藥物便從結(jié)合狀態(tài)分離釋放出來，從而延緩了藥物從血漿中消失的速度，使半衰期延長，因此藥物與血漿蛋白的結(jié)合實(shí)際上是一種貯存功能。血漿蛋白第27頁,共80頁，星期六，2024年，5月三、藥物的分布（二）影響藥物在體內(nèi)分布的因素2、與血漿蛋白結(jié)合1）主要與血漿中的白蛋白結(jié)合，少量與α、β球蛋白結(jié)合2）與血漿蛋白結(jié)合的藥物即結(jié)合型藥物由于分子量增大，不易穿透血管壁，限制其分布、消除，失去藥理活性，暫時(shí)“儲存”于血液中。3）血漿蛋白結(jié)合率：血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分?jǐn)?shù)。各種藥物與血漿蛋白的結(jié)合率不同，結(jié)合率高的藥物體內(nèi)消除慢，作用時(shí)間較長，藥物與血漿蛋白結(jié)合率的高低主要取決于化學(xué)結(jié)構(gòu)，另外動物種屬、生理病理狀態(tài)也影響血漿蛋白結(jié)合率。4）具可逆性、非特異性和飽和性藥物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的，也是非特異性的結(jié)合，有一定的飽和性，藥物劑量過大超過飽和時(shí)，會使游離型藥物大量增加而使作用加強(qiáng)甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。第28頁,共80頁，星期六，2024年，5月三、藥物的分布（二）影響藥物在體內(nèi)分布的因素2、與血漿蛋白結(jié)合此外，若同時(shí)使用兩種都對血漿蛋白都有較高親和力的藥物，則發(fā)生競爭性抑制現(xiàn)象。如：動物使用抗凝血藥雙香豆素后，幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合（結(jié)合率99％），若同時(shí)合用保泰松，則可競爭性地與血漿蛋白結(jié)合，把雙香豆素置換出來，使游離性藥物濃度急劇增加，以致可能產(chǎn)生出血不止。第29頁,共80頁，星期六，2024年，5月三、藥物的分布（二）影響藥物在體內(nèi)分布的因素3、藥物與組織的親和力有些藥物對某些組織細(xì)胞有特殊的親和力，因此表現(xiàn)特殊的組織分布，則該種組織中藥物的分布就多，這種選擇性分布具有重要的臨床意義。例：碘選擇性分布于甲狀腺故可用于治療甲狀腺機(jī)能抗進(jìn)；汞、砷、銻等重金屬多沉積在肝、腎等內(nèi)臟組織細(xì)胞中，因此汞、砷、銻等藥物中毒時(shí)，這些器官往往先受損害。但就大多數(shù)藥物而言，藥物的分布量的高低與其作用并無規(guī)律性的聯(lián)系。例：強(qiáng)心苷選擇性分布于肝臟和骨骼肌，卻表現(xiàn)強(qiáng)心作用；嗎啡在神經(jīng)中樞含量極低（主要分布在肝、腎、肺），卻具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。第30頁,共80頁，星期六，2024年，5月三、藥物的分布（二）影響藥物在體內(nèi)分布的因素4、局部組織器官的血流量心、腎、肝、腦等器官的血流量大，給藥后這些器官內(nèi)藥物分布較快，迅速達(dá)到較高濃度。例：靜脈注射硫噴妥鈉后，首先分布到含脂質(zhì)較高的腦組織中，迅速產(chǎn)生麻醉作用，隨后藥物逐漸自腦組織向脂肪組織轉(zhuǎn)運(yùn)，動物清醒，這稱為藥物在體內(nèi)的再分布。脂肪是脂溶性藥物的巨大儲庫。第31頁,共80頁，星期六，2024年，5月三、藥物的分布（二）影響藥物在體內(nèi)分布的因素5、體液的pH在生理情況下，細(xì)胞內(nèi)液pH約為7.0，細(xì)胞外液pH約為7.4，弱酸性藥物在細(xì)胞外液解離增多，易從細(xì)胞內(nèi)液向細(xì)胞外液轉(zhuǎn)運(yùn)；弱堿性藥物則相反，容易進(jìn)入細(xì)胞，且在細(xì)胞內(nèi)液解離多，不易透出，故細(xì)胞內(nèi)濃度略高。提高血液的pH可使弱酸性藥物向細(xì)胞外液轉(zhuǎn)運(yùn)，使弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)分布增多。第32頁,共80頁，星期六，2024年，5月三、藥物的分布（二）影響藥物在體內(nèi)分布的因素6、體內(nèi)屏障體內(nèi)屏障也稱為組織屏障或膜屏障，是體內(nèi)器官的一種選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)功能，體內(nèi)屏障對藥物的分布具有顯著的影響。體內(nèi)屏障有血腦屏障和胎盤屏障。第33頁,共80頁，星期六，2024年，5月1）血腦屏障是指由毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦組織之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿與腦脊液之間的屏障。由于這些膜的細(xì)胞間聯(lián)系緊密，并比一般的毛細(xì)血管壁多一層神經(jīng)角質(zhì)細(xì)胞，因此通透性差，許多大分子，水溶性高的藥物很難通過此膜，與血漿蛋白結(jié)合的藥物也不能進(jìn)入，這是大腦自我保護(hù)機(jī)制。但脂溶性藥物則能順利進(jìn)入中樞，起不到屏障作用。新生幼畜或患腦膜炎時(shí)，通透性增加，藥物可通過此膜進(jìn)入腦脊液。例頭孢西丁在實(shí)驗(yàn)性腦膜炎犬的腦內(nèi)藥物濃度可達(dá)5－10ug/ml，比健康犬高出5倍。第34頁,共80頁，星期六，2024年，5月2）胎盤屏障是指胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，是母體血液與胎兒血液隔開的屏障。其通透性與一般毛細(xì)血管沒有明顯區(qū)別，屏障功能弱。一般水溶性、解離型或大分子藥物等不易透過，但脂溶性高的藥物如水合氯醛、巴比妥、嗎啡等可通過胎盤屏障，進(jìn)入胎兒體內(nèi)，有些藥物進(jìn)入胎兒體內(nèi)可引起畸胎或?qū)μ河卸拘?。?5頁,共80頁，星期六，2024年，5月四、藥物的生物轉(zhuǎn)化（一）定義：藥物在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)變化生成更有利于排泄的代謝產(chǎn)物的過程為生物轉(zhuǎn)化。過去常稱為代謝。生物轉(zhuǎn)化的場所生物轉(zhuǎn)化的類型參與藥物轉(zhuǎn)化的酶系影響生物轉(zhuǎn)化的因素生物轉(zhuǎn)化（代謝）第36頁,共80頁，星期六，2024年，5月（二）生物轉(zhuǎn)化的場所藥物生物轉(zhuǎn)化的主要場所是肝臟。此外，血漿、腎臟、肺臟、腦、皮膚、胃腸黏膜和胃腸道微生物也能進(jìn)行部分藥物的生物轉(zhuǎn)化。肝臟微粒體第37頁,共80頁，星期六，2024年，5月（三）生物轉(zhuǎn)化的類型第一步：為氧化、還原、水解。使藥物分子產(chǎn)生一些極性基團(tuán)，如-OH、-COOH、-NH2等，有這些功能基團(tuán)有利于藥物與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合進(jìn)行第二步反應(yīng)。大多數(shù)藥物經(jīng)第一步反應(yīng)后活性降低或消失，稱為滅活，例：巴比妥類在體內(nèi)被氧化、氯霉素被還原、普魯卡因被水解等。少數(shù)藥物經(jīng)此步轉(zhuǎn)化后活性增強(qiáng)（如：西地泮、水合氯醛等）或由原來無活性藥物變?yōu)橛谢钚运幬铮ㄈ纾喊倮硕嘞?/p>

），稱為活化。另外，還有少數(shù)藥物經(jīng)第一步轉(zhuǎn)化后，能生成有高度反應(yīng)的中間體，使毒性增強(qiáng)、甚至產(chǎn)生“三致”和細(xì)胞壞死等作用，稱為生物毒性作用。如：苯并芘本身無毒，經(jīng)轉(zhuǎn)化生成的環(huán)氧化物則具有很強(qiáng)的致癌作用。第38頁,共80頁，星期六，2024年，5月四、藥物的生物轉(zhuǎn)化（三）生物轉(zhuǎn)化的類型第二步：為結(jié)合。經(jīng)第一步代謝生成的極性代謝物和未經(jīng)代謝的原形藥（如磺胺類）能與內(nèi)源性化合物如葡萄糖醛酸、醋酸、硫酸、和氨基酸等結(jié)合，稱為結(jié)合反應(yīng)。生成極性更強(qiáng)，更易溶于水，更利于從尿液或膽汁排出的代謝產(chǎn)物，藥物活性完全消失，稱為解毒作用。第39頁,共80頁，星期六，2024年，5月藥物生物轉(zhuǎn)化后的活性變化第40頁,共80頁，星期六，2024年，5月（四）參與藥物轉(zhuǎn)化的酶系機(jī)體內(nèi)多種酶參與了藥物生物轉(zhuǎn)化。主要是肝臟微粒體藥物代謝酶系，簡稱藥酶，包括催化氧化、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)的酶系。其中最重要的是細(xì)胞色素P-450混合功能氧化酶系（cytochromeP-450enzymaticsystem,CYPs），又稱單加氧酶。第41頁,共80頁，星期六，2024年，5月肝藥酶P-450第42頁,共80頁，星期六，2024年，5月藥酶除細(xì)胞色素P-450外，其氧化藥物還必須有NADPH（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯，輔酶II）、分子氧、二價(jià)鎂離子、黃素蛋白、非血紅素鐵蛋白等的參與。第43頁,共80頁，星期六，2024年，5月非微粒體酶系類似于機(jī)體正常物質(zhì)、脂溶性小、水溶性較大的藥物多在其他組織中被非微粒體酶催化轉(zhuǎn)化。細(xì)胞漿中溶部分酶系：醇脫氫酶、醛脫氫酶等線粒體中的酶系：胺氧化酶（單胺氧化酶和雙胺氧化酶）等血漿中的酶系：酰胺酶、磷酸酶、膽堿酯酶等第44頁,共80頁，星期六，2024年，5月1、酶誘導(dǎo)和抑制酶的誘導(dǎo)：某些藥物能使肝藥酶的活性增加或加速其合成，稱為酶的誘導(dǎo)。這些藥物稱為藥酶誘導(dǎo)劑?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有200種以上藥物具有誘導(dǎo)肝藥酶的作用，這些藥物一般具有脂溶性，在慢性給藥使即可產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，常用的藥物有苯巴比妥、本妥因、水合氯醛、氨基比林、保泰松和苯海拉明酶的抑制：某些藥物能使肝藥酶活性降低或減少藥酶合成，稱為酶的抑制。具有抑制作用的抑制劑有有機(jī)磷殺蟲劑、氯霉素、對氨基水楊酸和異煙肼等（五）影響藥物生物轉(zhuǎn)化的因素第45頁,共80頁，星期六，2024年，5月四、藥物的生物轉(zhuǎn)化（五）影響藥物生物轉(zhuǎn)化的因素2、給藥途徑（是否有首過效應(yīng)?。?、給藥劑量和劑型（酶促反應(yīng)的飽和性?。?、機(jī)體生理因素（性別、年齡、種屬、個(gè)體、喂食、健康狀態(tài)尤其是肝功能等）第46頁,共80頁，星期六，2024年，5月五、藥物的排泄（一）定義：排泄是指體內(nèi)藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。其與生物轉(zhuǎn)化統(tǒng)稱為藥物消除。（二）藥物排泄途徑：腎臟膽道胃腸肺臟乳腺唾液腺汗腺淚腺第47頁,共80頁，星期六，2024年，5月1、腎臟排泄腎小球?yàn)V過腎小管主動分泌腎小管被動重吸收第48頁,共80頁，星期六，2024年，5月腎排泄是極性高的原形藥和代謝產(chǎn)物的主要排泄途徑，其排泄方式包括三種機(jī)制，腎小球?yàn)V過、腎小管的主動分泌和腎小管重吸收（1）腎小球?yàn)V過腎小管毛細(xì)血管膜的通透性較大，除了和血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離的藥物及其代謝物都能通過腎小球過濾進(jìn)入腎小管。藥物在腎小球的濾過速度取決于藥物的分子量、藥物在血漿中的濃度及藥物與血漿蛋白的結(jié)合率。分子量小于68000則可濾過，如與血漿蛋白結(jié)合則不能濾過，因此只有游離的未與蛋白結(jié)合的藥物可經(jīng)腎小球?yàn)V過

第49頁,共80頁，星期六，2024年，5月五、藥物的排泄（2）腎小管的主動分泌

有些藥物及代謝物可在近曲小管主動分泌。需載體，有二個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：主動轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性物質(zhì)（如青霉素、丙磺舒等）和主動轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿性物質(zhì)（如苯丙胺、奎寧等），這二個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分別由兩種載體主動轉(zhuǎn)運(yùn)。存在競爭性和飽和性。在近曲小管分泌的藥物一般排泄較快第50頁,共80頁，星期六，2024年，5月五、藥物的排泄（3）腎小管的重吸收

從腎小球?yàn)V過進(jìn)入腎小管的藥物若為脂溶性或非解離的弱有機(jī)電解質(zhì)可以簡單擴(kuò)散的方式，經(jīng)——腎遠(yuǎn)曲小管重吸收入血液，剩余的部分則隨尿液排出。從吸收的多少隨藥物的脂溶性和尿液PH值而不同。脂溶性高的藥物易吸收，反之則難吸收；尿液pH通過影響藥物的解離度，影響腎小管的重吸收。尿液的pH在4.5-7.5之間，弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，再吸收少，排泄快；在酸性尿液中解離少，再吸收多，排泄慢。反之弱堿性藥物在酸性尿中再吸收少，排泄快；在堿性尿中再吸收多，排泄慢。第51頁,共80頁，星期六，2024年，5月第52頁,共80頁，星期六，2024年，5月第53頁,共80頁，星期六，2024年，5月2、膽汁的排泄某些藥在肝臟轉(zhuǎn)化為極性較高的代謝產(chǎn)物后，經(jīng)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞主動分泌而進(jìn)入膽汁，先儲存與膽囊中，然后釋放進(jìn)入十二指腸。這些藥物自膽汁排泄不僅百分比很大，且在膽道內(nèi)的濃度也很高。從膽汁排出多的抗菌藥物如利福平、四環(huán)素、紅霉素有利于膽道系統(tǒng)感染的治療。藥物進(jìn)入腸腔后，部分在腸道內(nèi)又被重吸收再次進(jìn)入肝臟，形成所謂的肝腸循環(huán)，使藥物作用時(shí)間延長。這主要是分子量300以上并有極性基團(tuán)的藥物，已知已烯雌酚、消炎痛、氯霉素、紅霉素、嗎啡等能形成肝腸循環(huán)。第54頁,共80頁，星期六，2024年，5月肝腸循環(huán)

有些藥物在肝細(xì)胞中與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽汁，隨膽汁達(dá)到小腸后被水解，游離藥物被重吸收進(jìn)入體循環(huán)的過程。第55頁,共80頁，星期六，2024年，5月3、乳腺排泄大部分藥物以被動擴(kuò)散方式從乳汁排泄。由于乳汁pH(pH6.5～6.8)較血漿(7.35～7.45)低，故堿性藥物（紅霉素、TMP（甲氧芐啶））在乳汁中濃度高于血漿，易從乳汁排出；酸性藥物（青霉素、磺胺類藥）則相反。4、肺臟排泄

肺是氣體或揮發(fā)性藥物的排泄器官，如飲酒后呼出帶有酒味的氣體。5、唾液腺、汗腺某些藥物可從唾液中排出，其濃度與血漿濃度相平行。另外汗腺也能排泄某些藥物。第56頁,共80頁，星期六，2024年，5月從糞便中排泄的主要是口服后未被吸收的藥物。胃內(nèi)呈強(qiáng)酸性，堿性藥物在胃中幾乎全部解離，不僅不吸收，還會自血漿中向胃轉(zhuǎn)運(yùn)。如堿性藥物如嗎啡（pKa=8）中毒時(shí)，不僅在胃（pH=1.5-2.5）中幾乎全部解離，不易吸收，還會自血漿向胃中轉(zhuǎn)運(yùn)。因此不管是口服或是注射，若中毒都應(yīng)反復(fù)洗胃，以清除殘留在胃中及由血漿向胃轉(zhuǎn)運(yùn)的嗎啡。6、胃腸道：第57頁,共80頁，星期六，2024年，5月六、藥動學(xué)模型與基本參數(shù)藥物動力學(xué)定義血藥濃度與藥時(shí)曲線速率過程藥動學(xué)模型藥動學(xué)主要參數(shù)及其意義

第58頁,共80頁，星期六，2024年，5月（一）血藥濃度與藥時(shí)曲線1、血藥濃度：血藥濃度指血漿中藥物濃度。是體內(nèi)藥物濃度的重要指標(biāo)。雖然血藥濃度不等于作用部位的濃度，但作用部位的濃度與血藥濃度及藥理效應(yīng)一般呈正相關(guān)，血藥濃度隨時(shí)間發(fā)生的變化不僅能反應(yīng)作用部位濃度的變化，而且也能反應(yīng)藥物在體內(nèi)吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過程中總的變化規(guī)律。由于血液的采集較容易，對機(jī)體損傷小，故常用血藥濃度來研究藥物在體內(nèi)的變化規(guī)律。2、藥－時(shí)曲線機(jī)體給藥后在不同時(shí)間采集血樣，測定藥物濃度，以時(shí)間作橫坐標(biāo)，以血藥濃度為縱坐標(biāo)，繪制的曲線為血藥濃度－時(shí)間曲線，簡稱藥時(shí)曲線。第59頁,共80頁，星期六，2024年，5月六、藥物動力學(xué)的基本概念第60頁,共80頁，星期六，2024年，5月六、藥物動力學(xué)的基本概念一般把非靜注給藥分為三個(gè)期：潛伏期、持續(xù)期和殘留期。潛伏期：指給藥后到開始出現(xiàn)藥效的一段時(shí)間，快速靜注一般無潛伏期。持續(xù)期：是指藥物維持有效濃度的時(shí)間。殘留期：是指藥物已降到有效濃度以下，但尚未完全從體內(nèi)消除。持續(xù)期和殘留期的長短均與消除速率有關(guān)。殘留期長反應(yīng)藥物在體內(nèi)有較多儲存一方面要注意多次反復(fù)用藥可引起蓄積作用甚至中毒，另一方面在食品動物要確定較長的休藥期。第61頁,共80頁，星期六，2024年，5月六、藥物動力學(xué)的基本概念3、峰濃度(Cmax)與峰時(shí)(Tpeak)：給藥后達(dá)到的最高血藥濃度稱血藥峰濃度(簡稱峰濃度)。達(dá)到峰濃度所需的時(shí)間稱達(dá)峰時(shí)間(簡稱峰時(shí))，它取決于吸收速率和消除速率。臨床意義：峰濃度、峰時(shí)與藥時(shí)曲線下面積是決定生物利用度和生物等效性的重要參數(shù)。第62頁,共80頁，星期六，2024年，5月（二）速率過程

一級速率過程:指藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速率與藥量或濃度的一次方成正比，即單位時(shí)間內(nèi)按恒定的比例轉(zhuǎn)運(yùn)或消除。又稱一級動力學(xué)過程。

dc/dt=-Kc大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除屬一級動力學(xué)過程。藥物通過各種途徑進(jìn)入機(jī)體后，體內(nèi)藥物量或血藥濃度隨時(shí)間變化，因而涉及到速率過程。根據(jù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率與藥量或濃度之間的關(guān)系，可分為：第63頁,共80頁，星期六，2024年，5月零級速率過程：是指體內(nèi)藥物濃度變化速率與其體內(nèi)藥物濃度無關(guān)，而是一定恒量，體內(nèi)藥物的消除或轉(zhuǎn)速率與濃度或藥量的零次方成正比。即：

dc/dt=-K0

其中K0為零級速率常數(shù)，上式積分得：C=C0-K0t

零級速率過程是載體轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)。當(dāng)藥物的劑量過大時(shí)，即出現(xiàn)飽和和限速，而成為零級速率過程。第64頁,共80頁，星期六，2024年，5月米－曼氏速率過程：指一級速率與零級速率過程相互轉(zhuǎn)變的一種速率過程，在高濃度時(shí)為零級速率過程，在低濃度時(shí)為一級速率過程，稱米－曼氏速率過程。其描述公式為dc/dt=Vm·C/Km+Cdc/dt：指t時(shí)的藥物消除速率Vm：該過程的最大速率Km：米－曼氏常數(shù)有些藥物以酶催化進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化或以載體轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，當(dāng)藥物劑量過大時(shí)即可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，此時(shí)藥物濃度變化速率達(dá)到恒定，類似于酶動力學(xué)的米－曼氏過程。阿司匹林、保泰松等少數(shù)藥物具有米－曼氏速率過程特點(diǎn)。第65頁,共80頁，星期六，2024年，5月（三）房室及房室模型藥物的體內(nèi)過程非常復(fù)雜。為了能用數(shù)學(xué)公式來描述其量變規(guī)律，需建立模型來模擬機(jī)體。其中房室模型較普遍。房室模型就是將機(jī)體看成一個(gè)系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部根據(jù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和分布差別分為若干房室(隔室，compartment)，把具有相同或相似速率過程的部分組合成為一個(gè)房室，從而可分為一室、二室或三室模型。房室的劃分主要依據(jù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率，與器官組織血流量、生物膜通透性、藥物與組織的親和力等有一定的關(guān)系，沒有具體的解剖位置。第66頁,共80頁，星期六，2024年，5月一室模型藥物進(jìn)入血循環(huán)并迅速分布到全身體液和各組織器官而達(dá)到動態(tài)平衡二室模型

藥物首先快速進(jìn)入中央室，然后緩慢進(jìn)入周邊室中央室：血液、肺、腎、心、腦、肝周邊室：肌肉、皮膚、脂肪多數(shù)藥物按二室模型轉(zhuǎn)運(yùn)第67頁,共80頁，星期六，2024年，5月中央室C1V1周邊室C2V2CVd

Ka

K12K21D

DKaKeKeEE一室模型二室模型第68頁,共80頁，星期六，2024年，5月（四）藥動學(xué)主要參數(shù)及其意義曲線下面積(AUC)表觀分布容積(Vd)生物利用度(F)消除速率常數(shù)（K）血漿清除率(CL)半衰期(t1/2)第69頁,共80頁，星期六，2024年，5月1、曲線下面積(AUC)

由藥-時(shí)曲線與坐標(biāo)橫軸圍成的面積稱為曲線下面積。即時(shí)間從t0~t∞的藥時(shí)曲線下面積。臨床意義：反映到達(dá)全身循環(huán)的藥物總量。它與藥物吸收的總量成正比。第70頁,共80頁，星期六，2024年，5月第71頁,共80頁，星期六，2024年，5月2、表觀分布容積(Vd)：

指藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動態(tài)平衡時(shí)，藥物總量按血漿藥物濃度分布所需的體液容積（單位為:L或L/kg)。臨床意義：反映體液和組織中藥物的攝取、分布情況。Vd值大，表示藥物在機(jī)體內(nèi)分布廣和