Ni?Al雙金屬催化吡啶與1,3-二烯的對映選擇性C2?H烷基化

正文C-2手性烷基取代的吡啶廣泛存在于醫(yī)藥，農(nóng)藥和生物活性天然產(chǎn)物中，同時，又可以作為手性催化劑催化有機反應(yīng)。因此，它們的合成具有重要的研究意義和應(yīng)用價值（圖1a）。圖1.Ni?Al雙金屬催化吡啶與1,3-二烯的對映選擇性C2?H烷基化。目前，合成C-2手性烷基化吡啶的方法主要有兩類，一類是使用預(yù)官能化的吡啶和當(dāng)量的手性試劑；另一類是吡啶的Minsci反應(yīng)，但常常需要犧牲當(dāng)量的分子結(jié)構(gòu)碎片，降低了反應(yīng)的原子經(jīng)濟性。通過過渡金屬催化的吡啶C2?H鍵與π-不飽和化合物加成反應(yīng)是構(gòu)建此類化合物最為直接和經(jīng)濟的方法，不僅不需要預(yù)官能化的吡啶和特殊的烷基化試劑，而且反應(yīng)具有完全的原子經(jīng)濟性。然而，由于吡啶對金屬的強配位能力，抑制了手性配體對金屬的配位，這類反應(yīng)的立體選擇性控制一直是一個較大的挑戰(zhàn)，成功的例子較為罕見。1994年，課題組使用手性Cp?Zr復(fù)合物首次實現(xiàn)了2-己烯與C2-取代吡啶的C2?H烷基化反應(yīng)，獲得58％ee（圖1b）。2014年，課題組使用陽離子Sc復(fù)合物實現(xiàn)了C2-取代吡啶的C6?H烷基化反應(yīng)，獲得高達96％的ee。2018年，課題組使用手性二胺的Y或Lu復(fù)合物催化了C2-芳基吡啶的C-H氨基烷基化反應(yīng)，獲得高達97％的ee（圖1b）。盡管已經(jīng)取得了較大進展，但所有這些方法都需要使用C2取代的吡啶，通過C2位取代基的位阻效應(yīng)來抑制吡啶與金屬的配位。然而這一需求導(dǎo)致底物和產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的嚴重受限，致使廣泛存在的非C2取代吡啶分子無法兼容這些方法。為了解決這一挑戰(zhàn)，南開大學(xué)課題組利用PO/Ni/Al雙金屬協(xié)同催化體系，實現(xiàn)了無C2取代基位阻屏蔽的吡啶與烯烴的不對稱烷基化反應(yīng)，合成了一系列手性吡啶類衍生物，獲得45–82%的收率和高達97%ee（圖1c）。作者選擇簡單吡啶1a和苯基1,3-二烯2a作為模板底物，對手性磷氧配體進行了考察（圖2）。當(dāng)膦手性膦氧配體L15作為反應(yīng)配體，AlMe3作為路易斯酸，在135

℃條件下，可得到82%的收率和94%的ee值。通過單晶X射線衍射分析，確定產(chǎn)物主要對映體的構(gòu)型為(R)構(gòu)型。圖2.反應(yīng)條件優(yōu)化隨后作者對吡啶的底物范圍進行考察（圖3）。結(jié)果顯示，各種C2，C3-或C4-取代基都能得到較高的收率和ee值，其中C2位位阻較大時會影響Al與吡啶的配位，從而影響反應(yīng)的發(fā)生。此外。喹啉(3w)和喹啉(3x)也能兼容該反應(yīng)。圖3.底物拓展-吡啶接下來作者考察了1,3-二烯的范圍(圖4)。對于芳基二烯，吸電子和電子取代基都具有較好的兼容性，除了單取代1,3-二烯外，二取代1,3-二烯也能順利參與反應(yīng)，得到相應(yīng)的產(chǎn)物。圖4.底物拓展-1,3-二烯同時作者將這種方法應(yīng)用于含吡啶的生物活性復(fù)合物分子和有機催化劑的后期修飾(圖5)。4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)和4-吡咯酰吡啶(PPY)是親核反應(yīng)中經(jīng)典的有機催化劑，但相應(yīng)的手性催化劑的合成則比較困難，常常需要冗長的反應(yīng)步驟。然而，使用目前的方法可以一步法合成它們。同時，該方法可以應(yīng)用于一些生物活性含吡啶的復(fù)雜分子的直接修飾。圖5底物拓展-含吡啶有機催化劑和生物活性分子為了考察反應(yīng)的實用性，作者進行了產(chǎn)物轉(zhuǎn)化：雙鍵的還原可以得到手性吡啶6；3a的氧化，隨后還原生成醇7

(圖6a)。接著作者對反應(yīng)機理進行了探索，發(fā)現(xiàn)吡啶的C2?D分布在產(chǎn)物的兩個位置，包括甲基(1.21D)和烯丙基氫(0.27D)，同時，C5?D被H(0.48H)部分取代(圖6b)。這些結(jié)果表明烯丙基鎳的形成是一個可逆過程，這將導(dǎo)致C5?D和甲基H的交換。此外，平行實驗中沒有顯示顯著的動力學(xué)同位素效應(yīng)(kH/kD

=1.04)(圖6c)，表明C2?H的斷裂不是反應(yīng)決速步驟。DFT計算結(jié)果表明，(1)C2?H活化通過可逆的配體-配體氫轉(zhuǎn)移途徑((R)-TS1)進行;(2)

h1和

h3烯丙基鎳絡(luò)合物之間異構(gòu)化生成中間產(chǎn)物IM4，然后還原消除生成產(chǎn)物3a;(3)還原消除步的能壘為30.2kcal/mol，暗示還原消除的決速步;(4)計算得到兩個立體異構(gòu)體的路徑之間的能量差為2.7kcal/mol，這與實驗結(jié)果94%ee值相吻合;(5)對映體選擇性主要是由于S途徑的C?C還原消除比R途徑的能量高得多。在(R)-TS3中，計算結(jié)果烯丙基的苯基與配體的N

-苯基之間存在C?H—π相互作用，在(S)-TS3中,計算結(jié)果顯示烯丙基與Ni-Al催化劑之間存在位阻效應(yīng)。此外，DFT計算還排除了吡啶C3?或C4?H活化，以及1,3-二烯的位點選擇性。圖6.轉(zhuǎn)化與機理總結(jié)南開大學(xué)葉萌春課題組使用二胺衍生的膦手性膦氧配體橋聯(lián)鎳-鋁雙金屬催化劑實現(xiàn)了無C2取代基位阻屏蔽的吡啶與烯烴的不對