不可切除Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的治療原則及問(wèn)題

不可切除Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的治療原則及問(wèn)題謝叢華武漢大學(xué)中南醫(yī)院放化療科湖北省腫瘤醫(yī)學(xué)臨床研究中心湖北省腫瘤生物學(xué)行為重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室濟(jì)南20120525提綱概述治療策略問(wèn)題總結(jié)提綱概述治療策略問(wèn)題總結(jié)概述

在中國(guó),每年約有500,000例患者確診非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中35%為局部晚期

指局部病灶不適合手術(shù)切除或者患者心肺功能差不能耐受手術(shù)切除的Ⅲ期NSCLC，包括部分ⅢA期（多站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或形成巨塊）及ⅢB期

不可切除Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌是目前多學(xué)科治療中最為復(fù)雜、最具爭(zhēng)議和挑戰(zhàn)性的一類疾病美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(AJCC)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)第七版的癌癥分期提綱概述治療策略問(wèn)題總結(jié)不可切除三期NSCLC治療模式單純放療聯(lián)合放化療序貫VS同步單純放療對(duì)手術(shù)無(wú)法切除的ⅢA/B期患者，過(guò)去標(biāo)準(zhǔn)方案為單純放療放療的中位生存期為8～10個(gè)月，3年生存率為10％RTOG7301PerezCAetalCancer1987(59)1874-1881三十年前CT出現(xiàn)前2D計(jì)劃無(wú)有效化療方案60Gy確立為標(biāo)準(zhǔn)的放療劑量聯(lián)合放化療VS單純放療

(CALGB8433)155例NSCLCⅢ期CALGB評(píng)分0-1體重減輕＜5%A組

78例接受順鉑／長(zhǎng)春堿化療隨后接受胸部放療60GyB組77例僅接受胸部放療60Gy隨機(jī)分組DillmanRO,etal.JNCI,1996.17(88):1210-1215.Primaryendpoints:Survival,Treatmentfailure-freesurvival聯(lián)合放化療優(yōu)于單純放療OverallsurvivalTreatmentfailure-freesurvival對(duì)于一般情況較好(PS<2)，體重下降<5％的病人，能明顯改善病人的生存期DillmanRO,etal.JNCI,1996.17(88):1210-1215.放化同步VS序貫治療

（RTOG9410）610例不能手術(shù)切除的AJCCⅡ、Ⅲ期NSCLC年齡＞18歲KPS＞70體重減輕＜5%無(wú)轉(zhuǎn)移證據(jù)Arm1（n=203）序貫長(zhǎng)春堿5mg/m2IV每周/前五周順鉑

100mg/m2IV,d1,29放療(startingday50)63Gy/7wks/34dailyfractions(1.8Gyx25fx,then2.0Gyx9fx)Arm2(n=204)同步長(zhǎng)春堿5mg/m2IV每周/前五周順鉑

100mg/m2IV,d1,29放療63Gy/7wks/34dailyfractions(1.8Gyx25fx,then2.0Gyx9fx)Arm3(n=204)同步口服依托泊苷50mgtwicedailyx10onlyonRTtreatmentdays1-5,8-12,29-33and36-40(75mg/dayifbodysurfacearea<1.7m2)順鉑

100mg/m2over30-60minutesondays1,8,29,36放療69.6Gy/6wks/58x1.2Gytwice-dailyfractions(atleast6hoursapart)隨機(jī)分組WalterJ.etal.JNCI,2011,103:1452-1460.Primaryendpoint:Survival同步放化療優(yōu)于序貫放化療

(RTOG9410)中位生存時(shí)間(月)5年總的生存率(%)Arm1（序貫放化療組）14．610Arm2（1次/日同步放化療組）17．016Arm3（2次/日超分割同步放化療組）15．613WalterJ.etal.JNCI,2011,103:1452-1460.同步放化療優(yōu)于序貫放化療

(RTOG9410)

Five-yearsurvival(1VS2)Five-yearsurvival(3VS2)Arm2（1次/日同步放化療組）優(yōu)于Arm1（序貫放化療組）Arm2（1次/日同步放化療組）優(yōu)于Arm3（2次/日超分割同步放化療組）WalterJ.etal.JNCI,2011,103:1452-1460.ToxicityWalterJ.etal.JNCI,2011,103:1452-1460.3-4級(jí)急性非血液性毒性同步放化療組高于序貫放化療組，但晚期毒性反應(yīng)相似同步VS序貫meta分析SurvivaldatapresentedashazardratioplotsProgression-freesurvivaldatapresentedashazardratioplotsmeta分析同樣顯示同步放化療有一定優(yōu)勢(shì)Aupe′rinA,etal.JClinOncol201028:2181-2190.同步VS序貫meta分析OverallSurvivalprogression-freesurvivalAupe′rinA,etal.JClinOncol201028:2181-2190.ToxicityMeta分析顯示：與序貫放化療相比，同步放化療明顯增加急性3-4級(jí)食管炎發(fā)生率，但急性3-4級(jí)肺炎發(fā)生率無(wú)顯著性差異。由于數(shù)據(jù)不足，尚無(wú)法分析二者食管和肺的遠(yuǎn)期毒性。AuperinA,etal.JClinOncol28:2181-2190.RT+ConcCT/RT+SeqCT相對(duì)危險(xiǎn)度（RR值）acuteesophagealtoxicityG3to44.9

(95%CI,3.1

to

7.8;

P＜.001)acutepulmonarytoxicityG3to40.69(95%CI,0.42to1.12;P＜.13)小結(jié)化放療聯(lián)合優(yōu)于單純放療同步化放療優(yōu)于序貫化放療(一般體質(zhì)好的患者)同步化放療療效提高,但相關(guān)毒副反應(yīng)增加提綱概述治療策略問(wèn)題總結(jié)問(wèn)題同步的化療最佳方案？是否需要誘導(dǎo)化療、鞏固化療、維持治療？靶向藥物在同步化放療中的意義？放療的給予方式及劑量高低？NCCN2012推薦同期化療方案為何推薦EP方案

（SWOG9019）AlbainKS,etal.JClinOncol,2002,20:3454-3460.50例病理證實(shí)為T4N0/1,T4N2,orN3stage

IIIBNSCLCSWOG評(píng)分0-1分肺功能能耐受聯(lián)合治療無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移InductiontherapyPEx2concurrentwithonce-dailythoracicRT(45Gy)Intheabsenceofprogressivedisease,RTwascompletedto61Gy,withtwoadditionalcyclesofcisplatinplusetoposide.Primaryendpoint:SurvivalEP方案延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存率（SWOG9019）5-yearsurvivalrate15%AlbainKS,etal.JClinOncol,2002,20:3454-3460.Toxicity（SWOG9019）

Grade4neutrope-niawasthemostcommontoxicity(32%).Grade3/4esophagitisoccurredin12%and8%AlbainKS,etal.JClinOncol,2002,20:3454-3460.同步化放療中二代和三代藥物比較

（WJTOG0105）YamamotoN,etal.JClinOncol,2010,28:3739-3745.N=456unresectablestageIIINSCLCECOG評(píng)分0-1年齡20-70歲Primaryendpoint:survival緩解率無(wú)顯著差異（WJTOG0105）YamamotoN,etal.JClinOncol,2010,28:3739-3745.TheresponseratesinarmsBandCwerenotstatisticallysignificantlydifferentfromtherateinarmA生存率無(wú)顯著差異（WJTOG0105）結(jié)果顯示三組的中位生存期分別為20.5月、19.8個(gè)月和22個(gè)月，5年生存率分別為17.5％、17.8％和l9.8％YamamotoN,etal.JClinOncol,2010,28:3739-3745.Toxicity（WJTOG0105）3-4級(jí)血液毒性、感染、發(fā)熱、胃腸毒性：armA顯著高于armB和armC食管炎，肺炎的發(fā)生率三組無(wú)顯著性差異YamamotoN,etal.JClinOncol,2010,28:3739-3745.

C組的毒性低耐受良好，推薦使用PC培美曲塞在同步放化療中應(yīng)用

Phase

ItrialBradeA,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2011;79(5):1395-401.n=16unresectablestageIIIA/BNSCLCgoodperformancestatus

Consolidationconsistedoftwocyclesofpemetrexed/cisplatin(500mg/m(2),75mg/m(2))21daysapart,afterconcurrenttherapyToxicity、overallresponseN=16,中位隨訪17.2個(gè)月3/4級(jí)血液學(xué)毒性率分別為38％,7％。3級(jí)急性食管炎1例，后期三級(jí)食管狹窄2例，3級(jí)肺炎1例OR：88%One-yearoverallsurvival：81%BradeA,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2011;79(5):1395-401.全量的培美曲塞安全Fullsystemicdosepemetrexedseemstobesafewithfull-dosecisplatinandthoracicradiationinStageIIIA/BNSCLC.Pemetrexedisthefirstthird-generationcytotoxicagenttolerableatfulldoseinthissetting.APhaseIIstudyevaluatingDoseLevel4isongoing.BradeA,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2011;79(5):1395-401.ConcomitantchemoradiotherapyusingpemandCBPforunresectablestageIIINSCLC:PreliminaryresultsofaphaseIIstudyXupetalLungcancer2011inpress21例病理證實(shí)的

III期NSCLCSWOG評(píng)分0-1分肺功能能耐受聯(lián)合治療無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Alimta+CBPx2concurrentwithonce-dailythoracicRTAlimta+CBP3cyclesPFSXupetalLungcancer2011inpressPFS=12mosToxicityXupetalLungcancer2011inpress其他同步化放療藥物BaasP,et.al.CurrOpinOncol,2011,23:140–149.關(guān)于誘導(dǎo)、鞏固、維持治療誘導(dǎo)化療藥物及療效？鞏固化療藥物及療效？維持化療藥物及療效？同期化放療與誘導(dǎo)、鞏固、維持的時(shí)序BaasP,et.al.CurrOpinOncol,2011,23:140–149.誘導(dǎo)化療+同步放化療

（CALGB39801）VokesEEetal,JClinOncol25:1698-1704.CALGB39801同期化放療組（月）誘導(dǎo)化療+同期化放療組（月）P值中位生存期11.413.70.2中位PFS7.07.80.2兩組的中位生存期和中位PFS差異均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義VokesEEetal,JClinOncol25:1698-1704.同步放化療+鞏固化療+維持治療（SWOG0023）KarenKelly,etal.JClinO.ncol,200826:2450-2456.SWOG0023KellyK,etal.JClinOncol,200826:2450-2456.OverallsurvivalProgression-freesurvivalConclusion：病人沒(méi)有從吉非替尼的鞏固治療中獲益，生存期縮短是由于腫瘤進(jìn)展而非吉非替尼的毒性所致。目前培美曲塞維持治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。多西他賽鞏固治療與同步放化療OS(HOG0124）HannaN,etal.JClinOncol2008;26:5755–5760.入選患者：stageIIIAorIIIBNSCLC，PS評(píng)分0~1一秒用力呼氣體積＞5%/=1L，體重下降＜5%方法：接受PE方案化療同時(shí)放療后選擇沒(méi)有進(jìn)展隨機(jī)分組給予多西他賽3周期或觀察最主要觀察指標(biāo)：OS多西他賽鞏固治療與同步放化療OS(HOG0124）HannaNetal.JClinOncol2008;26:5755–5760.MSTTXT組：21.2月觀察組：23.2月3-5級(jí)非血液毒性反應(yīng)（HOG0124）HannaNetal.JClinOncol2008;26:5755–5760.PE方案同步放化療后用多西他賽鞏固治療增加毒性反應(yīng)但沒(méi)有進(jìn)一步改善生存期同步放化療+維持治療

D0410

isongonging18歲及以上不可手術(shù)切除IIIAorIIIBNSCLCFEV>=1.0LorpredictedFEV>0.8LDC方案+同期放化療實(shí)驗(yàn)組：Erlotinib150mgorallyeachday對(duì)照組：placeboorallyeachday

/Primaryendpoint:ProgressionFreeSurvivalSecondaryendpoints:OverallSurvival,2yearsurvival分子靶向藥物的應(yīng)用

BevacizumabEGFR-TKICetuximabBevacizumab+放化療（同步/鞏固/維持）

aphaseIIclinicaltrials

入選患者：不可手術(shù)切除的III期NSCLC，

非鱗癌，無(wú)心包及胸膜轉(zhuǎn)移，年齡>18，有可評(píng)價(jià)病灶，未接受治療（生物，化療，放療），ECOG0-1分(N=5)SpigelDR,etal.JClinOncol2010;28:43–48.聯(lián)合貝伐單抗+放化療毒性反應(yīng)大

aphaseIIclinicaltrialsN=5人進(jìn)行維持治療，但均未完成治療3-4級(jí)毒性反應(yīng)：

貧血（2)中性粒細(xì)胞減少癥（3）淋巴細(xì)胞減少癥（3）血小板減少癥（3）1人出現(xiàn)肺大出血及左室功能不全死亡考慮到安全性問(wèn)題，試驗(yàn)在僅進(jìn)行了9個(gè)月即中止食管瘺形成SpigelDR,etal.JClinOncol2010;28:43–48.聯(lián)合放化療+gefitinib

（CALGB30106）Stratum1（N=20）：PS2分或或預(yù)后不佳的PS0~1分患者Stratum2（N=30）：PS0~1分患者2周期TC方案聯(lián)合Gefitinib誘導(dǎo)化療放療+Gefitinib同期治療放療+TC方案+Gefitinib同期化療Stratum1Stratum2ReadyNetal.JThoracOncol,2010;,5:1382–1390.聯(lián)合放化療+gefitinib

OS、PFS（CALGB30106）結(jié)果：無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，提示Gefitinib聯(lián)合放療或放、化療的可行性。然而，該試驗(yàn)中Ps評(píng)分好的患者的總生存結(jié)果并不理想，預(yù)后不佳組的病例數(shù)也太少，難以得出確切的結(jié)論。ReadyNetal.JThoracOncol,2010,5:1382–1390.聯(lián)合放化療+gefitinib(CALGB30106)OverallSurvival(OS)forEGFRforPoorRiskStratum1andGoodRiskStratum2ReadyN,etal.JThoracOncol,2010,5:1382–1390.兩組EGFR的狀態(tài)與預(yù)后矛盾一項(xiàng)愛(ài)必妥+放療繼貫化療治療局晚非小細(xì)胞肺癌的II期多中心研究

入組的是不可手術(shù)IIIA或IIIB的NSCLC病人，行胸部放療（73.5Gy，35次/7周），愛(ài)必妥在放療期間每周療法（首劑在放療前），繼貫化療時(shí)伴隨，共26周?；煏r(shí)紫杉醇200mg/m2，卡鉑AUC=6，共3個(gè)周期（3周重復(fù)）。48例可分析，31例可評(píng)價(jià)，4CR,17PR,4SD,6PD.中位OS及PFS是17.1m、9.3m結(jié)論：此方案對(duì)比同步放化療毒性和療效均可接受，沒(méi)有3-4級(jí)的治療相關(guān)食道炎。PhaseIItrialsinvolvingstudies

additionofcetuximabtochemoradiotherapy)BaasaP,etal.CurrOpinOncol23:140–149.放療進(jìn)展放療技術(shù)更新(IMRT，IGRT,ProtonBeamRadiotherapy)放療方式(常規(guī)照射，超分割照射，加速超分割）淋巴結(jié)照射（ENI？IFI？）放療劑量放療技術(shù)的發(fā)展（4DCT/IMRT與CT/3DCRT）KetM,etal.CT/3DRT4DCT/IMRT4DCT/IMRTCT/3DRTLiaoZXetalInt.J.RadiationOncologyBiol.Phys201076,775–781局控增加,遠(yuǎn)轉(zhuǎn)不變放療技術(shù)的發(fā)展（4DCT/IMRT與CT/3DCRT）LiaoZXetalInt.J.RadiationOncologyBiol.Phys201076,775–781生存延長(zhǎng)，放射性肺炎減少連續(xù)超分割放射治療（CHART）VS常規(guī)放療入組患者：N=563病理確診不可手術(shù)NSCLCWHOperformancestatusof0or1常規(guī)放療組：n=2252Gy/dd1-d5Dt=60Gy/30FCHART組：n=3991.5Gy×3F/dd1-d7Dt=54Gy/36F隨機(jī)分組Endpoints：survival,disease-freeinterval,localtumourcontrol,andmorbidity.SaundersM.etal.Lancet1997;350:161–1652:3CHART較常規(guī)放療組延長(zhǎng)生存期localtumorcontrolOverallsurvivalhazardratioof0·76(p=0·004,95%CI0·63–0·92)hazardratiowas0·77(p=0·027,95%0·61–0·97)CHART較之常規(guī)放療提高兩年生存率9%（20-29%），2年疾病局控率提高8%（15%-23%），有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.但目前沒(méi)有有力證據(jù)CHART在同步放化療中療效優(yōu)于常規(guī)放療。SaundersM.etal.Lancet1997;350:161–165急性食管炎反應(yīng)情況NONESomediscomfortSoftdietFluidonlySeverdifficultyPatients（%）Dysphagiaduringtheinitial3monthsPatients（%）CHART組食管炎發(fā)生的更早，更嚴(yán)重（19%僅能進(jìn)流食，3%吞咽嚴(yán)重困難）SaundersM.etal.Lancet1997;350:161–165超分割累計(jì)野照射實(shí)施的可行性ENIIFRIesophagusprimarytumormetastaticlymphnodesMatsuuraKetal.IntJClinOncol,2009.14:408–415.OSofpatientswithlocallyadvancedNSCLCafterhypofractionatedIFRI

withconcurrentcarboplatin/paclitaxel(CBDCA/PTX)MatsuuraKetal.IntJClinOncol,2009.14:408–415.ToxicityMatsuuraKetal.IntJClinOncol,2009.14:408–415.Doseescalation

(LCCC9603)GOALS：放射劑量提高至74Gy是否安全？病人生存是否能獲益？ROSENMANJG,RadiationOncologyBiol.2002.54（2）：348–356.入組患者:N=62中位年齡：57歲PS：0~1分StageIIIA/IIIB不可手術(shù)NSCLCPC方案誘導(dǎo)化療2周期同步放化療化療方案:PC放療劑量：60~74GyDoseescalation

(LCCC9603)Survivalfor48patientswhocompletedtheprotocol對(duì)于不可手術(shù)切除的IIIA/IIIBNSCLC患者給予74Gy的放射治療可能有助于延長(zhǎng)生存，且安全ROSENMANJG,RadiationOncologyBiol.2002.54（2）：348–356.DoseescalationTerakedisBetal.fonc.2011.00047RTOG0617NCCN2012有關(guān)劑量的敘述一般