膿毒癥失和諧現(xiàn)象及對策

關(guān)于膿毒癥失和諧現(xiàn)象及對策膿毒癥免疫紊亂的治療策略膿毒癥的發(fā)生機制膿毒癥的流行病學資料全身炎癥反應(yīng)與免疫抑制內(nèi)容提要2僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第2頁,共44頁，星期六，2024年，5月ICU嚴重膿毒癥年發(fā)生率中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志2008年8月第10卷第8期8.68%巴西德國中國27.3%11%3僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第3頁,共44頁，星期六，2024年，5月ICU膿毒癥患者的死亡率VincentJL,SakrY,SprungCL,etal.CritCareMed2006;34:344–3534僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第4頁,共44頁，星期六，2024年，5月SIRS標準：體溫>38℃

或<36℃心率>90次/分呼吸>20次/分，或高通氣使PaCO2<32mmHgWBC>12000/mm3或<4000/mm3

或不成熟WBC>10%感染引起的SIRS已證實或疑似的感染≥2項SIRS標準膿毒癥伴器官功能障礙Cr升高INR升高精神狀態(tài)改變?nèi)樗嵘叩脱獕?，對液體復(fù)蘇有反應(yīng)嚴重膿毒癥伴低血壓對液體復(fù)蘇失去反應(yīng)（30cc/Kg）SIRSSepsisSevereSepsisSepticShockJoan.Li,etal.HospitalPractice,Volume39,Issue3,August2011,ISSN-2154-8331膿毒癥的進展及診斷標準5僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第5頁,共44頁，星期六，2024年，5月膿毒癥免疫紊亂的治療策略膿毒癥的發(fā)生機制膿毒癥的流行病學資料內(nèi)容提要全身炎癥反應(yīng)與免疫抑制6僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第6頁,共44頁，星期六，2024年，5月膿毒癥是如何發(fā)生的？7僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第7頁,共44頁，星期六，2024年，5月線粒體功能障礙凋亡免疫麻痹PAMPsDAMPsPRRs細菌1.PAMPs和DAMPs與PRRs結(jié)合3.臨床膿毒癥免疫學網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)中性粒細胞、淋巴細胞、樹突狀細胞激活NO釋放血管舒張凝血補體活化細胞因子釋放2.誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)微生物引爆不同的“瀑布”反應(yīng)相互影響導(dǎo)致膿毒癥發(fā)生ReettaH.etal,JournalofInfection(2011)63,407e4198僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第8頁,共44頁，星期六，2024年，5月反應(yīng)平衡病原體清除組織恢復(fù)完全恢復(fù)傳入迷走神經(jīng)傳出迷走神經(jīng)宿主細胞先天性免疫反應(yīng)細胞因子釋放抑制通過免疫細胞上的a7膽堿能受體過度炎癥反應(yīng)細胞因子調(diào)節(jié)機制凝血激活補體激活免疫抑制TLR信號抑制免疫細胞凋亡早期死亡急性器官功能障礙晚期死亡繼發(fā)再次感染PAMPsTLRsDAMPsM受體脾反應(yīng)失衡膿毒癥發(fā)生的中心環(huán)節(jié)

——促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)機制的失衡vanderPollT.LancetInfectDis2008;8:32-439僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第9頁,共44頁，星期六，2024年，5月膿毒癥的關(guān)鍵因素vanderPollT.LancetInfectDis2008;8:32-4310僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第10頁,共44頁，星期六，2024年，5月膿毒癥免疫紊亂的治療策略膿毒癥的發(fā)生機制膿毒癥的流行病學資料內(nèi)容提要全身炎癥反應(yīng)與免疫抑制11僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第11頁,共44頁，星期六，2024年，5月思考12僅供醫(yī)學科學交流UTI201202林洪遠,盛志勇.中國危重病急救醫(yī)學2004年2月第16卷第2期第12頁,共44頁，星期六，2024年，5月淋巴細胞(包括B細胞和T細胞，特別是CD細胞)及樹突狀細胞的加速凋亡凋亡細胞的吸收引起抗炎細胞因子Il-10和TGF-?的釋放活化細胞表面分子（如HLA-DA）的表達下調(diào)，T細胞“消耗”，以及抑制細胞（如調(diào)節(jié)T細胞）的增加因素免疫抑制的影響因素免疫抑制LeeP.Skrupky,etal.Anesthesiology2011;115:1349–6213僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第13頁,共44頁，星期六，2024年，5月細胞凋亡的發(fā)病機制膿毒癥的免疫抑制主要是特異性免疫功能的抑制林洪遠,盛志勇.中國危重病急救醫(yī)學2004年2月第16卷第2期膿毒癥中某些促炎細胞因子，如TNF-a、Fas配體(FasL)、顆粒酶，以及腎上腺糖皮質(zhì)激素是引發(fā)細胞凋亡加速的主要誘導(dǎo)物通過激活細胞漿內(nèi)的一種被稱作caspase的蛋白實現(xiàn)14僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第14頁,共44頁，星期六，2024年，5月膿毒癥患者免疫效應(yīng)細胞大量丟失LeeP.Skrupky,etal.Anesthesiology2011;115:1349–6215僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第15頁,共44頁，星期六，2024年，5月膿毒癥患者同時存在非特異性全身炎癥反應(yīng)亢進和特異性免疫功能下降LeeP.Skrupky,etal.Anesthesiology2011;115:1349–62林洪遠，管向東等，中華醫(yī)學雜志2007年2月13日第87卷第7期16僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第16頁,共44頁，星期六，2024年，5月促炎介質(zhì)的級聯(lián)釋放推動了全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生Systemicinflammatoryresponsesyndrome.BritishJournalofSuqery1997,84920-935巨噬細胞中性粒細胞內(nèi)皮細胞平滑肌細胞氧自由基前列腺素白三烯血栓素、NO補體趨化因子內(nèi)皮素LPSTNF-a血小板毛細血管滲漏TNF-a、IL-1、IL-6是關(guān)鍵的炎癥始動因子各種介質(zhì)相互作用，引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，增強炎癥過程。不斷增強的炎癥和凝血過程導(dǎo)致大量炎性細胞和內(nèi)皮細胞凋亡、血栓形成、微循環(huán)功能破壞,同時大量二級介質(zhì)釋放,如花生四烯酸代謝產(chǎn)物、氧自由基、一氧化氮等，直接導(dǎo)致生理紊亂，造成嚴重的臨床后果，導(dǎo)致MODS的產(chǎn)生17僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第17頁,共44頁，星期六，2024年，5月院內(nèi)嚴重膿毒癥死亡(n=30)院內(nèi)嚴重膿毒癥存活(n=49)血漿HMGB1(ng/ml)住院天數(shù)P=0.001在遭受LPS、TNF-a僅或IL-1?等刺激后，活化的單核-巨噬細胞可釋放出大量HMGB1。在攻擊后9～16h，血液中HMGB1水平顯著升高，并可持續(xù)至發(fā)病后1周HMGB1也可激活單核細胞、中性粒細胞，促進多種細胞因子產(chǎn)生；并進一步刺激細胞分泌更多的HMGBl；進而導(dǎo)致機體炎癥反應(yīng)的級聯(lián)效應(yīng)HMGB1在機體炎癥反應(yīng)中扮演著“晚期”介質(zhì)的角色，加劇并延長機體炎癥反應(yīng)過程1.AngusDC,etal.CritCareMed.2007Apr;35(4):1061-72.姚詠明.中國急救醫(yī)學2009年8月第29卷第8期18僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第18頁,共44頁，星期六，2024年，5月全身炎癥反應(yīng)持續(xù)存在的可能因素Stearns-KurosawaDJ,etal,AnnuRevPathol2011;6:19–48中國醫(yī)師進修雜志2006年12月第29卷第12期內(nèi)科版19僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第19頁,共44頁，星期六，2024年，5月中國醫(yī)師進修雜志2006年12月第29卷第12期內(nèi)科版亢進的炎癥反應(yīng)SIRSSepsisSevereSepsisSepticShock亢進的炎癥反應(yīng)始終是膿毒癥發(fā)展的主線20僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第20頁,共44頁，星期六，2024年，5月IL-6及IL-10兩種促炎及抗炎細胞因子間具有明顯相關(guān)性IvanGunjaca,etal.Inflammation,Vol.35,NO.2,April2012SAP/Mild入院后前3天血漿細胞因子平均濃度

IL-10與IL-6相關(guān)性,r=.79640,P=0.0001死亡和手術(shù)干預(yù)分層后細胞因子水平21僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第21頁,共44頁，星期六，2024年，5月促炎和抗炎因子的聯(lián)合評分更能預(yù)測膿毒癥

患者的預(yù)后D.Andaluz-Ojedaetal./Cytokine57(2012)332–336在第3天及第28天，IL-6、IL-8和IL-10聯(lián)合評分較單個細胞因子評分的死亡危險度高2-3倍這可能代表一種新的監(jiān)測手段以指導(dǎo)膿毒癥的治療22僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第22頁,共44頁，星期六，2024年，5月膿毒癥免疫紊亂的治療策略膿毒癥的發(fā)生機制膿毒癥的流行病學資料內(nèi)容提要全身炎癥反應(yīng)與免疫抑制23僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第23頁,共44頁，星期六，2024年，5月林洪遠等．中國危重病急救醫(yī)學，2003，15(3)：135—138逆轉(zhuǎn)膿毒癥免疫抑制是通過上調(diào)促炎細胞因子或下調(diào)抗炎細胞因子來實現(xiàn)的嗎?免疫功能獲明顯改善且存活的患者，兩種主要促炎細胞因子TNF-a和IL-6不但沒有增加反而下降，其中IL-6下降最顯著;死亡患者細胞因子沒有明顯變化,其中促炎細胞因子甚至呈現(xiàn)持續(xù)升高的趨勢24僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第24頁,共44頁，星期六，2024年，5月3Trials3Trials5Trials入組患者數(shù)抗炎治療失敗的因素試驗因子無效試驗因子劑量不足干預(yù)時間不恰當患者混雜因素太多單一治療效果不好Jean-LouisV,etal.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:1084–9325僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第25頁,共44頁，星期六，2024年，5月無論實施抗炎或免疫刺激，單一治療均不足以有效逆轉(zhuǎn)免疫炎癥反應(yīng)紊亂，而應(yīng)該是抗炎與免疫刺激治療并舉林洪遠，管向東等，中華醫(yī)學雜志2007年2月13日第87卷第7期膿毒癥免疫紊亂治療策略抗炎治療不但能夠減輕組織和器官的炎性損害，也能使免疫功能得到改善；而免疫刺激治療則通過改善免疫功能，使感染能被更有效地控制，進而減輕炎癥反應(yīng)。膿毒癥免疫炎癥反應(yīng)紊亂的發(fā)生機制要求對抗炎和免疫刺激藥物進行恰當?shù)倪x擇，這是成功治療的關(guān)鍵26僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第26頁,共44頁，星期六，2024年，5月免疫調(diào)節(jié)藥物的選擇林洪遠，管向東等，中華醫(yī)學雜志2007年2月13日第87卷第7期27僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第27頁,共44頁，星期六，2024年，5月烏司他丁的生化性質(zhì)來源于肝臟烏司他丁是從健康男性尿液中分離提取的分子量為67KD的一種糖蛋白等電點為2.6，是一種熱穩(wěn)定的酸性蛋白28僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第28頁,共44頁，星期六，2024年，5月C端K區(qū)：抑制多種水解酶N端K區(qū)：抑制組織蛋白酶G和彈性蛋白酶O-硫酸軟骨素糖鏈：與細胞、鈣結(jié)合，穩(wěn)定溶酶體膜、抑制炎性細胞因子釋放N-糖鏈：調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞與單核細胞、粒細胞、淋巴細胞的結(jié)合力MichaelJ.etal.ClinChemLabMed2005;43(1):1–1629烏司他丁的分子結(jié)構(gòu)僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第29頁,共44頁，星期六，2024年，5月酶的分類酶的名稱抑制50%酶活性的UTI濃度（U/ml）蛋白酶胰蛋白酶6.8α-糜蛋白酶9.4粒細胞彈性蛋白酶5.6組織蛋白酶G15.7纖溶酶34.7胰彈性蛋白酶1,675腸激酶3,000脂酶脂肪酶230糖類水解酶透明質(zhì)酸酶75淀粉酶2,500烏司他丁抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、彈性蛋白酶和纖溶酶等多種酶的活性烏司他丁對粒細胞彈性蛋白酶的抑制活性最強烏司他丁抑制多種水解酶30僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第30頁,共44頁，星期六，2024年，5月主要信息2的故事點：烏司他丁抗炎機制1.CarolineM,etal.JournalofCellScience116,1863-1873(2003)2.NaohiroKanayama,etal.BIOCHEMICALANDBIOPHYSICALRESEARCHCOMMUNICATIONS238,560–564(1997)3.HidenoriMatsuzaki,etal.CLINICALANDDIAGNOSTICLABORATORYIMMUNOLOGY,Nov.2004,p.1140–11474.SeijiKanayama,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+TNF-a刺激因子Ca2+ERK1/2磷酸化NF-кB/Egr-1活化TNF-a/IL-1?TNF-aTNF-aTNF-aTNF-aTNF-a硫酸軟骨素糖鏈結(jié)合Ca2+結(jié)合細胞

XXX抑制鈣內(nèi)流，阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少TNF-a/IL-1?產(chǎn)生X穩(wěn)定細胞膜,抑制TNF-a/IL-1?釋放，阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng)穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，減少細胞損害烏司他丁抑制炎癥介質(zhì)及溶酶體酶釋放31僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第31頁,共44頁，星期六，2024年，5月烏司他丁對溶酶體膜的穩(wěn)定作用*P<0.05vs.A2;**P<0.05vs.control.PulmonaryPharmacology&Therapeutics(1999)12,1–632僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第32頁,共44頁，星期六，2024年，5月方法：本研究采用多中心、前瞻、隨機、對照方法共433例患者進入本研究

進入ICU內(nèi)嚴重膿毒癥(Marshall評分5-20)的患者人選對照組：常規(guī)治療；治療組：第一階段：常規(guī)治療+烏司他丁30萬U/d+邁普新1.6mg/d第二階段：常規(guī)治療+烏司他丁60萬U/d+邁普新3.2mg/d連續(xù)7d進行28d和90d預(yù)后等療效評估林洪遠，管向東等，中華醫(yī)學雜志2007年2月13日第87卷第7期烏司他丁與a1胸腺肽聯(lián)合治療嚴重膿毒癥——一種新的免疫調(diào)理治療方法的臨床研究33僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第33頁,共44頁，星期六，2024年，5月第二階段全分析集：28天絕對存活率提高13.2％，相對存活率提高21.4％；90d絕對存活率提高15.0％，相對存活率提高31.2％林洪遠，管向東等，中華醫(yī)學雜志2007年2月13日第87卷第7期治療組明顯改善嚴重膿毒癥患者28d和90d預(yù)后%(P=0.0088)(P=0.0054)34僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第34頁,共44頁，星期六，2024年，5月林洪遠，管向東等，中華醫(yī)學雜志2007年2月13日第87卷第7期治療后28dAPACHII評分和MarshaII評分：治療組降幅明顯大于對照組治療后28d單核細胞HLA-DR：治療組增幅明顯大于對照組35僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第35頁,共44頁，星期六，2024年，5月膿毒癥免疫調(diào)理治療臨床研究協(xié)作組成員解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院(林洪遠、姚詠明)；中山醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院(管向東)；佛山第一人民醫(yī)院(周立新)；中南大學湘雅醫(yī)院(艾宇航)；山東齊魯大學醫(yī)院(王可富)；佛山中醫(yī)院(張斌)；重慶醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院(代遠斌)；南京鼓樓醫(yī)院(顧勤)；寧夏醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院(曹相原)；鄭州大學第一附屬醫(yī)院(孫榮青)；蘭州醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院(李玉民)；杭州浙江醫(yī)院(嚴靜)；中山醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院(蔣龍元)；大連醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院(萬獻堯)；廣州軍區(qū)總醫(yī)院(蘇磊)；山東省立醫(yī)院(王春亭)；哈爾濱醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院(于凱江)；解放軍總醫(yī)院第二附屬醫(yī)院(馬朋林)；北京宣武醫(yī)院(賈建國)；北京友誼醫(yī)院(王紅)36僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第36頁,共44頁，星期六，2024年，5月烏司他丁對重癥膿毒癥患者炎性反應(yīng)的

影響及療效評價重癥膿毒癥患者63例隨機分成對照組(Ⅰ組,n=21)UTI1萬U/kg/d組(Ⅱ組,n=21)UTI2萬U/kg/d組(Ⅲ組,n=21)治療前及治療后5d分別采外周血檢測TNF-α、IL-1β、IL-10、MDA和SOD水平并進行APACHEⅡ評分。記錄28d病死率倪紅英，方強等.中國急救醫(yī)學2008年4月第28卷第4期37僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第37頁,共44頁，星期六，2024年，5月烏司他丁2萬U/kg/d有效抑制促炎因子倪紅英，方強等.中國急救醫(yī)學2008年4月第28卷第4期38僅供醫(yī)學科學交流UTI201202第38頁,共44頁，星期六，2024年，5月39第39頁,共44頁，星期六，2024年，5月烏司他丁對重度膿毒癥患者淋巴細胞

亞群的影響402003年11月至2004年11月綜合ICU收治患者，年齡≥16歲，符合重度膿毒癥診斷標準

患者46例，用抓鬮法隨機分為A、B兩組