慢性乙型肝炎病毒感染治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

技術(shù)指導(dǎo)原則2023年04 2 3 8 8 （三）隨機(jī)化、分層和設(shè)盲 （五）療效終點(diǎn)及評(píng)價(jià)時(shí)間 （七）隨訪評(píng)價(jià) （八）獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 （一）新藥的聯(lián)合用藥研究 （二）臨床病毒學(xué)注意事項(xiàng) （四）耐藥性的發(fā)生 （五）特殊人群研究 （六）安全性評(píng)價(jià) 1技術(shù)指導(dǎo)原則治療，追求臨床治愈（或功能性治愈）。作為臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，并確定足夠長的試驗(yàn)療程，2機(jī)制、新靶點(diǎn)藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考慮研究人群、染者中進(jìn)行的Ib期研究還可進(jìn)行藥效動(dòng)力期研究目的是評(píng)價(jià)研究藥物的人體耐受劑量范圍、PK特征3損傷的特殊人群研究等以在III期臨床試驗(yàn)中能夠正確選后續(xù)探索性和確證性臨床試驗(yàn)中開展群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，探索性臨床試驗(yàn)的主要目的是收集新藥短期或較長期4發(fā)階段應(yīng)主要集中在無肝硬化的成年慢性乙個(gè)研發(fā)過程中采用密集采樣和稀疏采樣相結(jié)合的方法來確5群、確定相應(yīng)的藥效學(xué)指標(biāo)（HBVDNA或HBsAg或免申辦方可用其他相關(guān)組織中的藥物濃度為劑量選擇提供依進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)評(píng)估，以便更全面地了解藥物暴露/效應(yīng)6（2）病毒學(xué)抑制或病毒學(xué)失敗受試者的比例與暴露量拷貝/mL（或IU/mL）；或在HBVDNA低于LLOQ后又高于DNA從未達(dá)到低于LLOQ。暴露量參數(shù)例如最低血藥濃度與78長期治療抑制病毒的新藥和有限療程治療的新藥臨床試驗(yàn)，（1）一項(xiàng)研究藥物與上市藥物比較的隨機(jī)對(duì)照優(yōu)效性者可以是既往未接受過治療或既往接受過治療但已停藥且9究藥物作為單藥治療時(shí)，應(yīng)解決與耐藥性相關(guān)的潛在問題。相關(guān)性的充分依據(jù)，并在試驗(yàn)開始前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行討論。申辦方在研究治療期結(jié)束時(shí)，應(yīng)采用明確的標(biāo)準(zhǔn)停止NAs治療1）各治療組同等適用2）方案中應(yīng)有明確全。申辦方需在試驗(yàn)開展前應(yīng)就停藥標(biāo)準(zhǔn)及申辦方也可以采用停藥6個(gè)月后HBVDNA抑制情況作對(duì)于這部分受試者，可以采用停藥后HBVDNA持續(xù)抑免疫耐受期的受試者亦可使用上述終點(diǎn)指標(biāo)來證明研究究證明的聯(lián)合用藥和新藥單藥的作用、新藥單藥治療和NAs可以充分證明每種新藥對(duì)聯(lián)合用藥的影響，則在NAs為背景率。應(yīng)在II期試驗(yàn)結(jié)束后與監(jiān)管機(jī)構(gòu)就III期試驗(yàn)設(shè)計(jì)的細(xì)節(jié)（2）HBsAg陽性，伴抗HBV核心抗原IgM抗體（抗-度水平）。），；（“概念驗(yàn)證”和劑量探索階段抗病毒活性試驗(yàn)的結(jié)果可用床藥理學(xué)方法，利用暴露量和藥效學(xué)評(píng)估的全部可用信息，確證性臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)的設(shè)定取決于新藥的治療目CHB治療新藥的確證性臨床試驗(yàn)可根據(jù)新藥作用機(jī)制（1）對(duì)于長期治療抑制病毒為目標(biāo)的新藥確證性臨床?單藥試驗(yàn)為治療48周后HBVDNA抑制；（2）對(duì)于有限療程的新藥確證性臨床試驗(yàn)：HBVDNA抑制定義為低于定量檢測(cè)破裂出血或肝性腦病任何之一）如通過肝活檢或無創(chuàng)方法評(píng)估治療相關(guān)的肝纖維化或建議觀察更長時(shí)間的持續(xù)療效和安全性情況。（七）隨訪評(píng)價(jià)（八）獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及在基礎(chǔ)疾病和現(xiàn)有適應(yīng)癥的治療方案的背景下觀察到（九）統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮本量估計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析方法以及所有其它相關(guān)環(huán)節(jié)進(jìn)行陳述。慮分層因素。應(yīng)在方案中使用包含分層隨機(jī)化的分析方法。對(duì)于上述內(nèi)容還應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書中進(jìn)行相應(yīng)的詳細(xì)描所有參加隨機(jī)化并在試驗(yàn)期間接受至少一次治療的受于隨機(jī)分組的分析數(shù)據(jù)集一般適用于人口學(xué)資料和基線特），參與者對(duì)治療效應(yīng)達(dá)成共識(shí)，應(yīng)該參考ICHE目標(biāo)相對(duì)應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析方法計(jì)算治療措施的治療效應(yīng)并進(jìn)行敏感性分析，以便提供更符合臨床實(shí)際場(chǎng)景的療效信息，造成偏倚，因?yàn)槲赐瓿稍囼?yàn)的受試者與完成試驗(yàn)的受試者，上新藥的聯(lián)合使用。通常應(yīng)在符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)的情況下，此類聯(lián)合用藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)前，非臨床研究應(yīng)符合ICH藥和聯(lián)合用藥的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)，并提供數(shù)據(jù)支持II期劑量-暴露-反應(yīng)關(guān)系?？墒褂脝嗡幓蚵?lián)合用藥評(píng)價(jià)內(nèi)在因素每一藥物作為單藥治療存在不確定性時(shí)可采用析因設(shè)考慮耐藥的快速發(fā)生。因NAs是CHB的有效標(biāo)準(zhǔn)治療，故可以采用將每個(gè)治療組接受的藥物與NAs聯(lián)合用藥的研究設(shè)計(jì)（AB+NAsv.A+NAsv.B+NAsv.安慰劑+NAs）。在適當(dāng)情在發(fā)現(xiàn)單藥治療的活性遠(yuǎn)低于聯(lián)合用藥的活性時(shí)提前終止（2）聯(lián)合用藥中使用的單藥不能單獨(dú)給藥的藥物作為單藥進(jìn)行研究。在這種情況下，可采用AB+NAsv.A+NAsv.安慰劑+NAs，來闡述概念驗(yàn)證和每種新藥的貢如果聯(lián)合用藥中的非活性藥物僅通過增加活性藥物的此外A到F基因型還有不同亞型。不同的HBV基因型/亞型?對(duì)于耐藥性分析，在治療中或隨訪階段樣本中出現(xiàn)的基線樣本沒有的靶蛋白的氨基酸序列或基因組靶向藥物的識(shí)別與研究藥物抗病毒活性相關(guān)的HBV基因多態(tài)?對(duì)于臨床試驗(yàn)中的所有病毒學(xué)評(píng)估，我們建議使用已藥人群）是否受益的藥物，可能需要一些伴隨的檢測(cè)診斷。?在長期隨訪中一旦檢測(cè)到HBVDNA,都應(yīng)進(jìn)行基因（三）停藥后復(fù)發(fā)），在完成肝功能代償期的活動(dòng)性CHB患者的臨床試驗(yàn)后，在有證據(jù)可以預(yù)測(cè)新藥在下列人群中可能安全有效的前提代償?shù)腃HB患者、原位肝移植（OLT）患者在可能將有效性從成人患者外推至兒科患者的情況下，申辦方應(yīng)獲得額外的臨床數(shù)據(jù)用來評(píng)估藥物是否有與在成也應(yīng)該使用最合適的方式評(píng)估兒科受試者是否存在肝硬化。接受的藥物劑型。成人劑型通常被認(rèn)為適合于青少年患者，（六）安全性評(píng)價(jià)注點(diǎn)，可能需要更大的數(shù)據(jù)庫或長期的治療后全性問題是免疫介導(dǎo)的肝炎發(fā)作和自身免疫性疾?。ɡ纾?guī)定治療期間和停止治療后肝炎發(fā)作的確定和監(jiān)測(cè)的具體試驗(yàn)的監(jiān)測(cè)計(jì)劃。平反復(fù)升高包括三種類型：宿主免疫清除相關(guān)、病毒誘導(dǎo)、例的相關(guān)數(shù)據(jù)可用于進(jìn)一步評(píng)估、判斷和區(qū)分潛在的病因?，F(xiàn)的肝功能異常應(yīng)制定詳細(xì)、明確、有針對(duì)性的管理預(yù)案，開始治療的詳細(xì)計(jì)劃和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中預(yù)先規(guī)定。在失代償期肝硬化患者中使用的安全性數(shù)據(jù)和目標(biāo)人群總體的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征。類似地，在其他亞群中（例如在HBV建議預(yù)先設(shè)立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)（DSMB），并在AlanineAminotransferase，丙氨酸BMICovalentlyClosedCircularDNA，HepatitisBVirus，乙型肝炎HepatitisDvirus，丁型InternationalNormaPolymeraseChainReactio基線正常：基線異常b：U/L較基線TBIL無變化無基線正常：基線異常b：U/L較基線TBIL無變化無物導(dǎo)致，可考慮再次使用研究藥物?；€正常：基線異常b：U/L較基線TBIL無變化物導(dǎo)致，可考慮再次使用研究藥物?；€正常：U/L無物導(dǎo)致，可考慮再次使用研究藥物。a.TBIL和DBIL用來鑒別Gilbert綜合征和溶血引起的間接高膽紅素血癥與肝損傷。b.基線水平升高定義為ALT≥1.5×ULN。c.在治療期間，當(dāng)患者的ALT水e.監(jiān)測(cè)的頻率可根據(jù)臨床情境和肝損傷的嚴(yán)重程度調(diào)f.決定中斷試驗(yàn)藥物和停藥應(yīng)同時(shí)考慮其他續(xù)使用NAs。基線正常：基線異常b：U/L無基線正常：基線異常b：U/L無物導(dǎo)致，可考慮再次使用研究藥物?；€正常：基線異常b：U/L物導(dǎo)致，可考慮再次使用研究藥物?；€正常：U/L無物導(dǎo)致，可考慮再次使用研究藥物。a.TBIL和DBIL用來鑒別Gilbert綜合征和溶血引起的間接高膽紅素血癥與肝損傷。b.基線水平升高定義為ALT≥1.5×ULN。c.在治療期間，當(dāng)患者的ALT水e.監(jiān)測(cè)