病毒性肝炎課件

病毒性肝炎病毒性肝炎（viralhepatitis)病毒性肝炎

病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的一組全身性疾病，以肝臟病變?yōu)橹鳌ＥR床上主要表現(xiàn)為乏力、食欲不振、厭油膩、惡心、腹脹、肝腫大及肝功能損害。部分病例出現(xiàn)黃疸。急性病例多在2-4月后恢復(fù)，乙型、丙型和丁型肝炎能形成慢性并發(fā)展為肝硬化，并有發(fā)生肝癌的可能。概述病毒性肝炎甲型肝炎病毒(HAV)-1973乙型肝炎病毒(HBV)-1965丙型肝炎病毒(HCV)-1989丁型肝炎病毒(HDV)-1977戊型肝炎病毒(HEV)-1989庚型肝炎病毒(HGV)-1996輸血傳播肝炎病毒(TTV)-1997

分類病毒性肝炎2024/7/234GlobalBurdenofHBVDisease

慢性乙肝的全球性負(fù)擔(dān)350millionchronicHBVpatients3.5億慢性乙肝病人1milliondieeachyearfromHCCorliverfailure每年1百萬人死于肝衰或肝癌9thleadingcauseofdeathworldwide全球第9位死亡原因

8%-High(高)

2-7%-Intermediate(中)

<2%-Low(低)病毒性肝炎2024/7/235AcuteinfectionAsymptomaticcarrierResolution30–50yearsChronicHepatitisStabilizationCirrhosis

CompensatedHCCDeathDecompensationDeathTransplantationHBVDiseaseContinuum

慢性乙肝的進(jìn)展過程病毒性肝炎一、病原學(xué)病毒性肝炎2024/7/237病原學(xué)甲型肝炎病毒（HAV）HAV(hepatitisAvirus)1973年以免疫電鏡技術(shù)在急性肝炎患者的糞便中被發(fā)現(xiàn)，1981年把它歸類為腸道病毒屬，最近由于它在生化、生物物理和分子生物學(xué)方面有與腸道病毒不同的特征，從而將它歸入嗜肝RNA病毒。病毒性肝炎2024/7/238病原學(xué)HAV屬小核糖核酸病毒科，直徑27nm,球型，無包膜，RNA為單股線狀，分為3個區(qū)：（1）5′非編碼區(qū)；（2）開放讀碼框架，有3個編碼區(qū)，編碼病毒蛋白：P1片段編碼衣殼蛋白VP1、VP2、VP3、VP4，其中VP1、VP3是主要的抗體結(jié)合部位，P2、P3片段編碼非結(jié)構(gòu)蛋白，（3）3′非編碼區(qū)。病毒性肝炎病毒性肝炎2024/7/2310病原學(xué)HAV只有1個血清型和1個抗原抗體系統(tǒng)，與其他肝炎病毒不存在交叉免疫反應(yīng)。有4個基因型。

IgM型抗體是近期感染的標(biāo)志，IgG抗體是過去感染的標(biāo)志。

HAV在肝細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)復(fù)制后通過膽汁從糞便排出，潛伏期內(nèi)可在血液中檢出HAV，但病毒血癥時間短暫，且不存在慢性病毒攜帶狀態(tài)。

病毒性肝炎2024/7/2311

病原學(xué)HAV抵抗力較強(qiáng)，可耐受室溫一周，在貝殼類動物、污水、淡水、海水、泥土中能存活數(shù)月，60度12小時僅部分滅活，煮沸5分鐘全部滅活。病毒性肝炎甲型肝炎血清抗-HAV曲線病毒性肝炎

2、乙型肝炎病毒：HBV

屬嗜肝DNA病毒

①完整的乙肝病毒是一個直徑為42mm的大球形顆粒，又叫Dane顆粒。有外殼HBsAg和核心組成的DNA病毒。

HBV的核心由HBVDNA、DNAP、HBcAg、HBeAg組成，是病毒復(fù)制和感染的主體。

②感染后血中還有小球形、柱形顆粒，是沒有感染性的HBsAg，不含核酸。病毒性肝炎病毒性肝炎2024/7/23151.HBV形態(tài)結(jié)構(gòu)大球形顆粒（Dane顆粒）小球形顆粒管形顆粒病毒性肝炎

原來認(rèn)為HBV為專一嗜肝病毒。近年在肝外器官細(xì)胞內(nèi)不斷檢出HBV-DNA。這些肝外器官或細(xì)胞包括外周血單個核細(xì)胞（特別是B淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞）脾、腎、胰、骨髓、腦、淋巴結(jié)、睪丸、卵巢、腎上腺及皮膚等。乙肝病毒的抵抗力較強(qiáng)，須煮沸10分鐘或0.5%過氧乙酸，3%漂白粉或0.2%新潔爾滅可使其滅活。病毒性肝炎二、HBV基因組結(jié)構(gòu)和編碼蛋白病毒性肝炎

HBV基因組（HBVDNA)分為L鏈與S鏈，L鏈有4個編碼區(qū)(S、C、P、X)S基因區(qū)由S、S1和S2基因組成，分別編碼相應(yīng)蛋白，均屬囊膜蛋白（HBsAg）。C基因區(qū)由前C基因和C基因組成，編碼核心蛋白（HBcAg）和HBeAg。P基因區(qū)：編碼HBV-DNA多聚酶。X基因區(qū)：編碼HBxAg，有反式激活功能，可激活肝細(xì)胞基因組內(nèi)的原癌基因，與HCC有關(guān)。病毒性肝炎HBV的基因變異S區(qū)變異——HBsAg（-）、抗—HBs（-）共存，乙肝疫苗接種失敗C區(qū)變異——前C區(qū)變異的HBV可引起重型肝炎。HBeAg轉(zhuǎn)為抗-HBe，但HBVDNA仍在血清中。P區(qū)變異－－復(fù)制缺陷和復(fù)制水平降低，YMDD變異病毒性肝炎病毒性肝炎HBV抗原和抗體系統(tǒng)病毒性肝炎乙肝表面抗原和抗體HBsAg與抗—HBs，前S1抗原與其抗體，前S2抗原與其抗體。人體感染HBV后最早1—2周，最遲11—12周血中出現(xiàn)HBsAg。在急性乙肝患者血中持續(xù)5周—5月，在慢性患者和無癥狀攜帶者中可存在多年。HBsAg還存在于各種體液與分泌物中，具有抗原性、無感染性，可誘導(dǎo)產(chǎn)生保護(hù)性抗體。在HBsAg消失后數(shù)周至數(shù)月，血中出現(xiàn)具有保護(hù)性作用的抗—HBs。PreS1和PreS2是HBV存在和復(fù)制的標(biāo)志HBsAg有10個亞型，我國以adr和adw亞型為主。病毒性肝炎乙肝核心抗原和抗體HBcAg與DNAP均是HBV復(fù)制的標(biāo)志HBcAg主要存在于肝細(xì)胞核內(nèi)，血液中的HBV顆粒中含有HBcAg，但血清中用一般方法不能檢出。血清中抗體有兩型，抗-HBcIgM型在HBsAg陽性后3—5周出現(xiàn)，只存在乙型肝炎急性期和慢性乙型肝炎急性發(fā)作期。窗口期:當(dāng)HBV感染后，HBsAg已消失，但抗-HBs尚未出現(xiàn)之前，血中只能檢到抗-HBcIgM型，此期稱為“窗口期”，對診斷有重要義?？?HBcIgG型出現(xiàn)較遲，是既往感染HBV的標(biāo)志。病毒性肝炎乙肝E抗原和抗體HBeAg稍后（或同時）HBsAg在血液中出現(xiàn)，與Dane顆粒及DNAP密切相關(guān)，為HBV活動性復(fù)制和傳染性強(qiáng)的標(biāo)志，抗-HBe在其消失后出現(xiàn)，只表示病毒復(fù)制減少和傳染性降低。病毒性肝炎HBVDNA和DNAP兩者均在HBV核心，與HBsAg幾乎同時出現(xiàn)在血液中，是HBV感染最特異，敏感和直接的指標(biāo)。慢性HBV感染時，部分HBVDNA可與肝細(xì)胞基因整合，與肝細(xì)胞癌的發(fā)生有關(guān)。病毒性肝炎急性乙型肝炎血清各種特異抗原和抗體動態(tài)變化病毒性肝炎典型HBV感染后轉(zhuǎn)為慢性攜帶狀態(tài)時各項病毒標(biāo)記物間的關(guān)系病毒性肝炎三、新生兒及兒童/成人HBV感染自然史病毒性肝炎2024/7/2329丙型肝炎病毒（HCV）1974年發(fā)現(xiàn)與HAV和HBV無關(guān)的輸血后肝炎，使用了非甲非乙型肝炎（NANBH）這一術(shù)語；70年代末至80年代初用常規(guī)EIA和RIA測定NANBH的特異性抗原，無數(shù)次測定均無結(jié)果，表明血液中HCV滴度太低；隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，如基因克隆、基因重組、核酸和蛋白測序、免疫印跡技術(shù)、PCR技術(shù)等，1989年擴(kuò)增并克隆出HCVcDNA，完成了HCV全基因組序列測定，當(dāng)年正式命名為丙型肝炎病毒HCV(hepatitisCvirus)；1991年國際病毒命名委員會將HCV歸為黃病毒科丙型肝炎病毒屬。

病毒性肝炎圖：HCV病毒電鏡及模式圖病毒性肝炎2024/7/2331HCV為球形，有包膜，直徑55nm，基因組為一線狀單股正鏈RNA，全長9.4kb，含有單一的開放讀碼框架（ORF），由5′端、3′端非編碼區(qū)和編碼區(qū)組成。編碼區(qū)從5′端起依次為核蛋白（C）區(qū)、包膜蛋白（E）區(qū)和非結(jié)構(gòu)（NS）區(qū)，分別編碼核殼蛋白、包膜蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。HCV具有顯著的異質(zhì)性，其基因組各區(qū)變異程度有很大差別，5′

端非編碼區(qū)最保守，Ｅ2/NS1區(qū)為高變異區(qū)。HCV如同流感病毒或人免疫缺陷病毒一樣，因缺乏復(fù)制上的讀取錯誤修正功能或宿主的免疫選擇壓力下，易發(fā)生變異。病毒性肝炎HCV基因組結(jié)構(gòu)注：bp—堿基對NT—核甘酸圖中標(biāo)出了5-1-1多肽和C100多肽的相應(yīng)位置病毒性肝炎3、丙型肝炎病毒：HCVRNA病毒，很容易變異，因而更易慢性化。HCV復(fù)制過程中沒有逆轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)，不與宿主肝細(xì)胞基因組整合。感染力也較弱。我國以2型和3型為主。目前無理想的疫苗可用。感染后可在肝細(xì)胞和血液中檢出HCVRNA，是傳染性的標(biāo)志，但血清和肝組織中HCV量很少。用一般消毒劑及100℃5分鐘可滅活。病毒性肝炎2024/7/2334HCV的基因型分類：

1.Simmonds分為6種主要基因型和9種亞型，

2.Purcell分為6個組12個基因型，即Ⅰ/1a、Ⅱ/1b、Ⅲ/2a、Ⅳ2b、Ⅴ/2c、3a、4a、4b、4c、4d、5a和6a。全世界廣泛分布的有Ⅰ/1a、Ⅱ/1b、Ⅲ/2a、Ⅳ2b、Ⅴ/3a?；蛐头植季哂忻黠@地域性：歐美以1型為主，中國以非1型為主，如北方為3型（Ⅲ/2a），南方為2型（Ⅱ/1b），6a僅見于香港。 病毒性肝炎2024/7/2335HCV研究HCV的變異和基因分型的意義：了解HCV的地區(qū)和人群分布；追蹤HCV的傳染源和傳播途徑；

HCV的檢測；

HCV感染者的治療效果；疫苗的研制；病毒性肝炎HCV抗原和抗體系統(tǒng)血清中HCVAg含量很低，用于早期感染診斷和藥物療效評估。在血中可檢出抗-HCV，抗-HCV無保護(hù)性，也是感染的標(biāo)記。HCV-RNA陽性是病毒感染和復(fù)制的直接指標(biāo)。病毒性肝炎感染后時間急性丙型肝炎向慢性肝炎進(jìn)展的典型經(jīng)過病毒性肝炎4、丁型肝炎病毒：HDV缺陷RNA病毒，依賴HBV產(chǎn)生的HBsAg才能復(fù)制。位于肝細(xì)胞核和細(xì)胞漿中，血液中由HBsAg包被形成顆粒。感染后15-60日，肝細(xì)胞、血液和體液中檢出HDVRNA、HDAg、抗-HDVIgM、抗-HDVIgG?？?HDV只在感染期存在，無保護(hù)作用。HDVRNA是診斷HDV感染最直接的依據(jù)。病毒性肝炎2024/7/2339HDV的抗原抗體系統(tǒng)：HDV-RNA含有許多ORF，但僅ORF5能編碼HDAg，HDAg主要在肝細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)，可用免疫組化法測定，血清中測不到游離的HDAg；抗HD是HDV的特異性抗體，包括IgM和IgG型抗HD，有助于HDV感染的診斷，可采用RIA和ELISA技術(shù)。

病毒性肝炎病毒性肝炎2024/7/2341戊型肝炎病毒(HEV)HEV(hepatitisEvirus)以前稱為腸道傳播的NANBH,1989年正式命名為HEV，HEV屬未分類病毒，球形，直徑27—38nm，無包膜。HEV基因組為單股正鏈RNA，全長7.5kb,5′端一側(cè)為非結(jié)構(gòu)區(qū)，3′端一側(cè)為結(jié)構(gòu)區(qū)，有3個部分重疊的ORF，ORF1編碼非結(jié)構(gòu)蛋白（螺旋酶和RNA指導(dǎo)的RNA聚合酶），ORF2、ORF3編碼殼核蛋白,從不同地區(qū)分離出的HEV,主要差異在ORF3上,即后者編碼型特異性的HEV抗原決定簇。病毒性肝炎5、戊型肝炎病毒：HEVRNA病毒，無包膜。在肝細(xì)胞漿內(nèi)復(fù)制，經(jīng)膽汁排出，潛伏期末和急性期初在患者的糞便中可檢到HEV，并持續(xù)到ALT恢復(fù)正常?？?HEVIgM、IgG抗體在血清中基本上同步出現(xiàn)，感染后血中測到抗-HEVIgM、IgG抗體，均為近期感染的標(biāo)志。因為IgG型血中持續(xù)時間不超過一年。在堿性環(huán)境下較穩(wěn)定，對高熱、氯仿等敏感。病毒性肝炎病毒性肝炎6、庚型肝炎病毒：HGV新發(fā)現(xiàn)的肝炎相關(guān)病毒，RNA病毒。單獨HGV感染約占30-40%，以重疊HBV、HCV、HAV或HEV二重感染為主。HGV感染主要通過腸道外傳播HGV是否可引起病毒性肝炎，目前尚無定論病毒性肝炎2024/7/2345輸血傳播病毒（TTV）1997年從一輸血后肝炎的血清中分離到，暫定為TTV；以后各國均有報道。TTV為單股DNA病毒，3.7kb，經(jīng)血傳播。DNA病毒。感染后在肝、血清中檢出TTVDNA。血清中可檢出抗-TTV。非甲--庚型肝炎病人中TTV感染率達(dá)10%，人群中感染率達(dá)47%，基因編碼不清楚，有待進(jìn)一步研究。見于非甲-庚肝炎，見于急性、慢性和暴發(fā)型肝炎。病毒性肝炎二、流行病學(xué)病毒性肝炎全球HBV流行情況病毒性肝炎MargolisHS,etal.SeminLiverDis,1991,11:84-92慢性乙肝病毒感染者的比率(3.6億慢性感染者):2%~7%慢性HBV感染者的地域分布低流行區(qū)中度流行區(qū)高流行區(qū)＞8%2%全球有一半人口居住在HBV感染高發(fā)區(qū)！病毒性肝炎US

3–4MAmericas12–15MAfrica30–40MSouthEastAsia30–35MAustralia0.2MWorldHealthOrganization(1999)

HepatitisCVirusProjectionsWorkingGroup(2002)

WesternEurope5M全球1.7–2億慢性丙型肝炎

EasternEurope10MFarEastAsia60M病毒性肝炎>3%(14省)2～3%(11省)<2%(6省)新疆西藏四川貴州海南廣東廣西云南河南江蘇安徽湖北臺灣福建江西湖南寧夏山西陜西遼寧上海天津黑龍江山東青海甘肅北京河北浙江吉林內(nèi)蒙古重慶(全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查1992~1995)我國不同省市自治區(qū)抗-HCV流行率病毒性肝炎1、傳染源（1）甲、戊肝傳染源是急性期患者與亞臨床感染者。潛伏期后期及黃疸出現(xiàn)前數(shù)日傳染性最強(qiáng)，黃疸出現(xiàn)后2周，雖可在糞便中排毒，但傳染性已明顯減弱。

HEV在發(fā)病前9日到病后8日即黃疸前從糞便排出最多。病毒性肝炎（2）乙肝、丙肝、丁肝、庚肝與TTV的傳染源分別為急、慢性患者與病毒攜帶者。乙肝患者血中HBeAg、HBVDNA陽性與DNA水平升高時傳染性最強(qiáng)。

病毒性肝炎2、傳播途徑甲型與戊型糞—口傳播,主要通過污染食物和水傳播乙型、丙型與丁型

①血液、體液傳播：輸入被污染的血、血制品或使用染有病毒的注射器、醫(yī)療器材傳播。日常生活接觸，也是重要傳播途徑。

②母嬰傳播：包括經(jīng)胎盤、分娩、哺乳方式傳播。是我國乙型肝炎最常見的傳播途徑。

③社區(qū)獲得性傳播

④性接觸傳播

⑤醫(yī)院內(nèi)傳播病毒性肝炎3、人群易感性:普遍易感甲型肝炎無病原體攜帶狀態(tài)，以幼兒、學(xué)齡前兒童為多，隨年齡增長，絕大多數(shù)成年人因早年隱性感染而獲得免疫力，約80%以上。血中可能檢出抗-HAV，易感性也隨之下降。多流行秋冬季。乙型肝炎在我國總感染率為57.6%，大多表現(xiàn)為隱性感染，流行特點有：

有地區(qū)差異有性別差異無明顯季節(jié)性以散發(fā)為主有家族集聚現(xiàn)象嬰幼兒感染多見病毒性肝炎2024/7/2355

易感性和免疫力

甲肝：6個月以上的幼兒普遍易感，主動免疫（病后或接種）可維持終身。乙肝：新生兒普遍易感,不易獲得先天性被動免疫，后天人工主動（疫苗）和被動（HBIG）免疫后可獲得抗-HBs，成人感染HBV后可有不同的經(jīng)過。

丙肝：人群中普遍易感，抗-HCV無保護(hù)性免疫作用。丁肝：成人及兒童普遍易感，尚未發(fā)現(xiàn)感染后有保護(hù)性抗。戊肝：普遍易感，成人發(fā)病較高，病后可獲得一定程度的免疫力，產(chǎn)生抗-HEVIgG。

病毒性肝炎急性丙型肝炎癥狀較輕，病毒攜帶者是最重要的傳染源?？贵w保護(hù)力較弱，有再次感染可能。戊型肝炎有以下特點：

爆發(fā)流行均因污染水源

隱性感染多見，顯性感染見于成年人。

原有HBV感染或晚期孕婦感染后死亡率高春冬季高峰抗-HEV在短期內(nèi)消失，無保護(hù)作用；不需抗病毒治療。病毒性肝炎2024/7/2357流行特征流行模式:散發(fā)性發(fā)病:甲肝見于高度流行區(qū)；戊肝見于非流行區(qū)(除非水和食物性傳播)；乙肝和丙肝也以散發(fā)為主（家庭聚集現(xiàn)象）

流行暴發(fā)：由水和食物傳播的甲、戊肝常呈流行暴發(fā)；輸血后和血透后乙、丙肝炎也常見流行暴發(fā)。季節(jié)分布：甲肝有明顯的秋、冬季高峰；戊肝多發(fā)生在洪水后；乙、丙肝季節(jié)分布不明顯。病毒性肝炎三、發(fā)病機(jī)理與病理病毒性肝炎甲型肝炎：HAV大量復(fù)制并從糞便中排出時，肝細(xì)胞損傷才出現(xiàn)。----免疫介導(dǎo)乙型肝炎：機(jī)體免疫應(yīng)答病毒本身引起組織損傷丙型肝炎：可能與免疫應(yīng)答介導(dǎo)有關(guān)

HCV變異能力強(qiáng)，----超過50%轉(zhuǎn)變-慢性丁型肝炎：復(fù)制病毒引起組織損傷戊型肝炎：可能與免疫應(yīng)答介導(dǎo)有關(guān)

一、發(fā)病機(jī)制病毒性肝炎ImmuneResponsetoHBVInfectionDCmaturationNKCellActivationInnateResponseType1IFN(a-b)productionBcellBlockingviralspreadwithAbproductionCTLDirectrecognitionofinfectedcellsTh1 Th2ThelpercellsExpansionofImmuneresponseYYYYAdaptiveResponse病毒性肝炎CellularImmuneResponsesisimportanttoHBVClearance病毒性肝炎2024/7/2362重型肝炎：HBV感染→免疫應(yīng)答→肝細(xì)胞壞死→內(nèi)毒素血癥→大量細(xì)胞因子產(chǎn)生→全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）→肝細(xì)胞大量壞死→肝功能衰竭→多器官功能障礙(MORD)。

病毒性肝炎2024/7/2363丁型肝炎復(fù)制狀態(tài)的HDV對肝細(xì)胞的細(xì)胞毒作用起主要作用，免疫應(yīng)答反應(yīng)可能也是主要原因。

病毒性肝炎2024/7/2364戊型肝炎免疫應(yīng)答是肝損害的主要原因，HEV在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制可造成直接損害。病毒性肝炎2024/7/2365病理解剖病毒性肝炎2024/7/2366

急性病毒性肝炎

主要病變位于小葉內(nèi)，變性(水腫、嗜酸性變、脂肪性變)，壞死（點、灶狀，重癥可見橋樣壞死），匯管區(qū)炎癥細(xì)胞（漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）浸潤、膽汁淤積。

病毒性肝炎2024/7/2367

慢性病毒性肝炎

根據(jù)炎癥活動度和纖維化程度分期分級：炎癥(G)：匯管區(qū)炎癥細(xì)胞浸潤、小葉內(nèi)變性，點、灶、片狀壞死，碎屑樣壞死（PN），橋接壞死（BN）。纖維化(S)：、匯管區(qū)擴(kuò)大，纖維間隔形成，假小葉形成。病毒性肝炎2024/7/2368重型肝炎急性：肝細(xì)胞大塊壞死、亞大塊壞死或大灶壞死拌重度水腫。亞急性：肝細(xì)胞新舊不等的亞大塊壞死，肝細(xì)胞再生，重度淤膽。

慢性：在慢性趕?。愿窝谆蚋斡不┑牟∽儽尘吧希霈F(xiàn)大塊或亞大塊壞死。

病毒性肝炎1、急性、慢性病毒性肝炎

①肝細(xì)胞廣泛變性、點狀壞死→酶釋放入血→ALT增高。

②肝臟腫大，包膜緊張→肝區(qū)疼痛及壓痛。

③肝細(xì)胞壞死較重時，其攝取、結(jié)合、排出膽紅素能力↓→肝細(xì)胞性黃疸；膽汁排出受阻→梗阻性黃疸。二、病理生理病毒性肝炎

2、重型肝炎

①急性重型肝炎：肝細(xì)胞壞死廣泛而嚴(yán)重，無肝細(xì)胞再生，肝體積明顯縮小。

②亞急性重型肝炎：肝細(xì)胞大片壞死，同時有肝細(xì)胞再生，并有假小葉形成及明顯結(jié)締組織增生，易形成壞死后性肝硬化。

③慢性重型肝炎：在慢性肝炎和肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)大片壞死。各種凝血因子（凝血酶原、因子5、7等）合成↓，或并發(fā)DIC→皮膚、內(nèi)臟出血。肝性腦?。河捎诟喂δ車?yán)重?fù)p害而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，出現(xiàn)意識障礙、撲翼樣震顫、昏迷或昏睡等臨床表現(xiàn)。氨代謝障礙、假性神經(jīng)介質(zhì)積累，芳香族氨基酸與支鏈氨基酸比例失調(diào)→肝昏迷。

病毒性肝炎肝腎綜合征：在重型肝炎或肝硬化時，由于內(nèi)毒素血癥、腎血管收縮、腎缺血、前列腺素E2減少、有效血容量下降等因素導(dǎo)致腎小球濾過率和腎血流量降低，從而引起的急性腎功能不全，多為功能性的急性腎功能不全。腹水：肝壞死后所致的“急性竇阻性”門脈高壓，醛固酮、抗利尿激素滅活↓，白蛋白合成↓→腹水產(chǎn)生。肝肺綜合征：慢性肝炎與肝硬化病人可出現(xiàn)氣促、呼吸困難、肺水腫、間質(zhì)性肺炎、低氧血癥等病理與功能改變。病毒性肝炎四、臨床表現(xiàn)病毒性肝炎臨床分型病原學(xué)分為甲型、乙型、丙型、丁型、戊型和非甲－非戊型肝炎臨床表現(xiàn)分為急性、慢性、重型肝炎，淤膽型肝炎和肝炎肝硬化病毒性肝炎潛伏期甲肝－2～6周乙肝－1～6月丙肝－2周～6月丁肝－4～20周戊肝－2~9周病毒性肝炎一、急性肝炎①急性黃疸型肝炎分3期：

a.黃疸前期：常見癥狀為畏寒發(fā)熱等流感樣癥狀、顯著乏力、食欲減退、厭油食、惡心、嘔吐、腹脹、尿色逐漸加深。乙肝患者可有皮疹及關(guān)節(jié)炎，平均持續(xù)5-7日。

b.黃疸期：體溫消退、自覺癥狀減輕，但尿色加深，鞏膜、皮膚黃染，在數(shù)日到3周內(nèi)達(dá)高峰。肝臟腫大有充實感，觸痛，叩擊痛，脾也可腫大，本期約2-6周。

c.恢復(fù)期：黃疸減退、癥狀消失、肝功能恢復(fù)正常、腫大的肝、脾逐漸回縮，本期約2-16周。

病毒性肝炎②急性無黃疸型肝炎特點

a.較黃疸型肝炎多見，約占急性肝炎病例90%以上；

b.大多起病較緩，癥狀較輕，無黃疸；

c.肝功能呈輕、中度異常；

d.有的病人無明顯癥狀，僅在普查時發(fā)現(xiàn)；

e.5-15%乙型、丙型、丁型肝炎患者轉(zhuǎn)為慢性經(jīng)過。病毒性肝炎二、慢性肝炎根據(jù)1994年世界消化疾病學(xué)術(shù)會議上將慢性肝炎的診斷命名為：①慢性乙型肝炎：由HBV感染所致的肝炎，持續(xù)6個月或以上者，可發(fā)展為肝硬化或肝硬化并存。②慢性丙型肝炎：由HCV感染所致的肝炎，余同上。③慢性丁型肝炎：由HDV感染所致的肝炎，合并HBV感染，余同上。④慢性肝炎：未確定是病毒性或自身免疫性肝炎持續(xù)6個月或以上，可能由于肝炎病毒所致或自身免疫有關(guān)，但無法區(qū)分二者慢性肝炎也可根據(jù)病情分輕度、中度、重度。病毒性肝炎三、重型肝炎

急性重型肝炎（暴發(fā)型肝炎）

a.病初癥狀同急性黃疸型肝炎相似；

b.病后10天內(nèi)病情迅速惡化，黃疸迅速加深，出血傾向明顯；

c.明顯乏力、厭食、頻繁嘔吐、腹脹；

d.肝臟顯著縮小，肝功能損害嚴(yán)重，膽-酶分離出現(xiàn)；

e.神經(jīng)精神癥狀出現(xiàn)；

f.病人在數(shù)日內(nèi)可因肝功能衰竭、出血、腦水腫、肝腎綜合征等死亡。病毒性肝炎②亞急性重型肝炎

a.臨床表現(xiàn)與急性重型肝炎相似；

b.病后10天以上至3周，黃疸進(jìn)行性加深，極度乏力、厭食等癥狀；

c.肝功能損害嚴(yán)重，出血傾向明顯，出現(xiàn)腹水、預(yù)后也差。存活者可發(fā)展為壞死后性肝硬化。③慢性重型肝炎a.臨床表現(xiàn)與亞重肝相似；b.慢性肝炎、病毒攜帶者或肝硬化病史；C.無上述病史，但有慢性肝病體征、影像學(xué)改變及生化檢測改變者；重型肝炎主要表現(xiàn)為嚴(yán)重黃疸、凝血酶原時間延長、發(fā)熱、中毒型鼓腸及腹水等。肝性腦病程度越深，死亡率越高。病毒性肝炎為了便于判定療效及預(yù)后估計，根據(jù)臨床表現(xiàn)，亞急性和慢性重型肝炎又可分為早、中、晚三期。（1）早期：符合重型肝炎的基本條件，如嚴(yán)重的乏力及消化道癥狀，黃疸迅速加深，血清膽紅素大于正常植10倍，凝血酶原活動度≤40％->30％，或經(jīng)病理證實。但未發(fā)現(xiàn)明顯的腦病，亦未出現(xiàn)腹水。（2）中期：有Ⅱ度肝性腦病或明顯腹水，有出血傾向（出血點或瘀斑），凝血酶原活動度≤30％->20％。（3）晚期：有難治性并發(fā)癥如肝腎綜合征，消化道出血，嚴(yán)重出血傾向（如注射部位瘀斑）、嚴(yán)重感染、難以糾正的電解質(zhì)紊亂或Ⅱ度以上肝性腦病、腦水腫，凝血酶原活動度≤20％。病毒性肝炎四、淤膽型肝炎毛細(xì)膽管炎型肝炎，分急性和慢性黃疸明顯，皮膚瘙癢，大便顏色變淺直接膽紅素升高為主，PTA>60%，GGT、AKP和TC升高病毒性肝炎五、肝炎肝硬化活動性與靜止性代償性和失代償性：Child-Pugh病毒性肝炎六、小兒病毒性肝炎的特點①以甲型為主，黃疸型多見；②小兒肝炎病程較短，消化道、呼吸道癥狀較明顯；嬰兒患者病情較重；

病人肝、脾腫大較顯著。隱性感染多，或成為無癥狀的病原體攜帶者病毒性肝炎五、實驗室檢查病毒性肝炎

1、血常規(guī)：重型肝炎時WBC↑N%↑2、肝功能檢測：物質(zhì)代謝功能生物轉(zhuǎn)化作用分泌排泄功能

肝功能實驗LIVERFUNCTIONTEST病毒性肝炎肝病酶血清濃度變化機(jī)理

1、酶存在于肝細(xì)胞內(nèi)，肝細(xì)胞受損后酶從細(xì)胞內(nèi)釋放入血，使血清酶活性升高：ALT、AST、LDH2、酶由肝細(xì)胞合成，肝臟疾病時肝細(xì)胞合成酶減少，使血清酶活性減低：CHE、各種凝血因子等3、維生素K依賴性凝血因子，因膽汁淤滯，膽汁酸鹽不能進(jìn)入腸道使維生素K吸收障礙，肝臟不能合成這些酶因子：凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ4、膽道梗阻，酶排泄受阻，使血清酶濃度升高：ALP、GGT5、肝臟纖維組織增生時某些酶活性升高：MAO、PH、PⅢP、HA病毒性肝炎ALT、AST體內(nèi)分布情況及半衰期變化分布臟器肝細(xì)胞ALT肝臟、骨骼肌、腎臟、心肌等主要在胞質(zhì)半衰期（小時）

4717AST心肌、肝臟、骨骼肌、腎臟等80%在線粒體20%在胞漿病毒性肝炎

一、反映肝細(xì)胞損傷的試驗

以血清酶檢測常用，如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ACP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）

1、ALT、AST能敏感地提示肝細(xì)胞損傷及其損傷程度。

急性肝細(xì)胞損傷以ALT最敏感，反映其損傷程度則AST較敏感。

2、急性肝炎恢復(fù)期，γ-GT持續(xù)升高，提示肝炎慢性化。慢性肝炎γ～GT持續(xù)不降常提示病變活動。病毒性肝炎二、反映肝臟排泄功能的試驗

肝臟對某些內(nèi)源性（膽紅素、膽汁酸等）或外源性（染料、藥物等）高攝取物排泄清除能力，臨床常用膽紅素定量檢測，總膽紅素大于17.1μmd/L為黃疸

重型肝炎時，膽紅素進(jìn)行性上升并伴ALT下降，叫做膽酶分離，提示病情加重，有轉(zhuǎn)為重癥肝炎的可能。病毒性肝炎

三、反映肝臟貯備（合成）功能的試驗

血漿的蛋白和凝血酶原時間是常規(guī)試驗。凝血酶原活動度是反應(yīng)肝臟損害最主要指標(biāo)之一。血漿的蛋白下降，尤其是白蛋白下降提示蛋白合成能力減弱。（A/G比例倒置）凝血酶原時間延長提示各種凝血因子的合成能力降低。

病毒性肝炎

四、反映肝臟間質(zhì)變化的試驗

γ-球蛋白增高的程度可評價慢性肝病的演變和預(yù)后，提示枯否氏細(xì)胞功能減退，不能清除血循環(huán)中內(nèi)源性或腸源性抗原物質(zhì)。透明質(zhì)酸、板層素、III型前膠原肽和IV型膠原的血清含量，可反映肝臟內(nèi)皮細(xì)胞、貯脂細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的變化，與肝纖維化和肝硬化密切相關(guān)。

與肝纖維化活動有關(guān)的單胺氧化酶（MAO）病毒性肝炎五、其它脂類代謝功能：礦物質(zhì)代謝功能：血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白、鐵蛋白等激素代謝功能：血漿雌激素(E2)、睪酮測定，尿17－酮類固醇測定、尿17－羥類固醇測定。

病毒性肝炎

注意點(1)肝臟儲備能力很大，具有很強(qiáng)的再生和代償能力(2)目前還沒有一種試驗?zāi)芊从掣喂δ艿娜?，某些敏感的某個肝功能檢查可首先表現(xiàn)出異常，而其他肝功能試驗可能正常，(3)某些肝功能試驗并非肝臟所特有。要注意排除肝外疾病或其他因素。病毒性肝炎

肝炎病毒的抗原抗體檢測

①甲型肝炎

a.患者血清抗-HAVIgM（+）

b.恢復(fù)期血清抗-HAVIgG比急性期升高4倍以上

c.早期患者糞便中可檢測到HAV顆粒病毒性肝炎

②乙型肝炎:

符合以下任何一項，可診斷為急性乙型肝炎a.早期血清HBsAg（+）、或同時HBeAg（+），且隨病程效價逐漸下降。b.抗HBcIgM（+）c.HBVDNA、DNAP（+）d.急性期HBsAg（-），但病后2-9月抗-HBs或抗-HBc（+）。

病毒性肝炎病毒性肝炎③丙型肝炎

抗-HCV-IgM（+）急性期與病情活動標(biāo)記抗-HCV（+）感染標(biāo)記④丁型肝炎

HDVAg（+）和抗—HDV（+）均為感染標(biāo)記⑤戊型肝炎

抗-HEV-IgM（+）急性感染標(biāo)記抗-HEV-IgG（+）恢復(fù)期標(biāo)記潛伏期末與發(fā)病初期，糞便中能檢出HEV。病毒性肝炎六、診斷和鑒別診斷病毒性肝炎診斷流行病學(xué)資料臨床表現(xiàn)生化學(xué)檢查病原學(xué)診斷影像學(xué)檢查組織學(xué)檢查病毒性肝炎鑒別診斷黃疸鑒別診斷藥物性肝炎：有使用肝損藥物史傳染性單核細(xì)胞增多癥：常有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、咽炎、皮疹、肝脾腫大，白細(xì)胞升高，異淋10％以上鉤端螺旋體?。河幸咚佑|史，畏寒發(fā)熱，乏力酸痛，結(jié)合膜充血，腹股溝淋巴結(jié)腫大及腓腸肌壓痛，青霉素治療有效。急性結(jié)石性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、妊娠急性脂肪肝、酒精性肝病和肝豆?fàn)詈俗冃缘辱b別。病毒性肝炎七、治療病毒性肝炎治療原則以足夠休息、合理營養(yǎng)為主，適當(dāng)輔以藥物、避免飲酒、過度疲勞與使用對肝臟有害的藥物。急性肝炎一般為自限性，以一般治療和對癥支持治療為主，一般不采用抗病毒治療（丙肝除外）慢性肝炎一般采用綜合療法，抗病毒，護(hù)肝和抗纖維化治療。病毒性肝炎抗病毒治療抑制病毒復(fù)制，改善肝功能和組織學(xué)，預(yù)防肝硬化和肝癌的發(fā)生，提高生存率和生活質(zhì)量干擾素和核苷（酸）類似物病毒性肝炎干擾素慢性乙肝和慢性丙肝IFN和PEG-IFN(α-1b,2a,2b)適應(yīng)癥

CHB:HBeAg和/或HBV-DNA陽性;ALT在2-10倍ULN;病理檢查有活動性炎癥。

CHC:抗HCV和/或HCV-RNA陽性;ALT升高病毒性肝炎干擾素治療慢性乙肝HBeAg陽性的慢性乙肝

適應(yīng)癥選擇：HBVDNA≥1×105copies/ml，ALT水平2～10ULN；

干擾素α治療方案：500MU/次，每周3次或隔日皮下注射。

療程：一般療程為6個月，為提高療效可適當(dāng)延長療程至1年，應(yīng)注意個體化及長療程治療。HBeAg陰性的慢性乙肝適應(yīng)癥選擇：HBVDNA≥1×104copies/ml，ALT水平2～10ULN；

干擾素α治療方案：500MU/次，每周3次或隔日皮下注射。

療程：至少1年。代償期乙肝肝硬化病人：可用干擾素α治療，但宜從小劑量開始，在密切觀察下逐漸增加到規(guī)定的治療劑量。失代償期乙肝肝硬化病人：干擾素治療可導(dǎo)致肝功能衰竭，因此屬禁忌證。兒童慢性乙肝病人：干擾素α的適應(yīng)癥、療效及安全性與成人相似。劑量3～6MU/m2，最大劑量不超過100MU。病毒性肝炎干擾素治療慢性丙肝干擾素聯(lián)合利巴韋林可發(fā)生溶血性貧血病毒性肝炎干擾素不良反應(yīng)及處理不良反應(yīng)癥狀處理流感征候群頭痛、疲勞或乏力、肌痛，關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱，寒戰(zhàn)可在睡前注射IFN

，或同時服用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥骨髓抑制

ANC≤1.0×109/L，PLT<50×109/LANC≤0.75×109/L，PLT<30×109/LANC明顯降低者IFNα減量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量停藥。可用G-CSF、GM-CSF精神異常抑郁最常見妄想癥重度焦慮精神病治療前應(yīng)評估患者精神狀況治療過程中密切觀察出現(xiàn)癥狀用抗抑郁藥治療癥狀嚴(yán)重者，及時停藥。自身抗體產(chǎn)生抗甲狀腺抗體，抗核抗體，抗胰島素抗體多數(shù)患者無明顯臨床表現(xiàn)，臨床癥狀嚴(yán)重者應(yīng)停藥。其它腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎停藥HoofnagleJH.NEnglJMed1997;336:347-356病毒性肝炎干擾素治療的禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證妊娠精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病治療前中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.0

109/L治療前血小板計數(shù)<50109/L甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓總膽紅素

51

mol/L特別是以間接膽紅素為主者病毒性肝炎

核苷(酸)類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定恩曲他濱帕拉德福韋病毒性肝炎HBsAg衣殼部分雙鏈

DNA拉米夫定阿德福韋恩替卡韋A(n)有感染性的乙肝病毒顆粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因組mRNA核苷(酸)類似物的作用機(jī)制病毒性肝炎

拉米夫定100mg/日

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