制藥用水完整版本

制藥用水1

制藥工藝用水的概述2藥典/GMP與制藥用水系統(tǒng)3目錄Index制藥用水系統(tǒng)的組成制藥工藝用水概述

一、制藥工藝用水概述我國(guó)藥典制藥用水的分類純化水

注射用水

滅菌注射用水

飲用水工藝用水：是藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括飲用水、純化、注射用水、滅菌注射用水。飲用水：為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，供人類日常飲用和日程生活用水，包括自來(lái)水和天然水，是制備純化水的原料水。其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。純化水：為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的不含任何附加劑的供藥用水，可作為配制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，可用于注射劑的配制。滅菌注射用水：為注射用水按注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。二、藥典/GMP與制藥用水系統(tǒng)2010版GMP對(duì)制藥用水的要求2010版GMP《第六節(jié) 制藥用水》第九十六條 制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國(guó)藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。第九十七條 水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。第九十八條純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無(wú)毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。第九十九條 純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。第一百條 應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄。第一百零一條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。中國(guó)GMP2010版《附錄一無(wú)菌藥品》第五十條必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。中國(guó)藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況純化水修訂：重金屬限度0.00003%0.00001%

增訂：

電導(dǎo)率氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化碳替代總有機(jī)碳測(cè)定易氧化物可任選一項(xiàng)修訂為中國(guó)藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況注射用水修訂：重金屬限度0.00003%0.00001%pH加入飽和氯化鉀溶液增訂：電導(dǎo)率氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化碳替代總有機(jī)碳測(cè)定易氧化物替代修訂為中國(guó)藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況滅菌注射用水修訂：重金屬限度0.00003%0.00001%pH加入飽和氯化鉀溶液增訂：電導(dǎo)率修訂為中國(guó)藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況

純化水注射用水滅菌注射用水性狀、酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳或易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度

性狀、pH值、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度性狀、pH值、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、電導(dǎo)率、不揮發(fā)物、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素、其他制藥用水電導(dǎo)率測(cè)定法1、各國(guó)藥典制藥用水電導(dǎo)率測(cè)定收載情況

BP2009版/EP6.0USP32版純化水通過(guò)溫度-電導(dǎo)率限度表判定結(jié)果如：25℃時(shí)限度為5.1μS/cm分3個(gè)步驟進(jìn)行：如25℃步驟1不得過(guò)1.3μS/cm，注射用水分3個(gè)步驟進(jìn)行：如25℃步驟1不得過(guò)1.3μS/cm，分3個(gè)步驟進(jìn)行：如25℃步驟1不得過(guò)1.3μS/cm，滅菌注射用水標(biāo)示裝量≤10ml，不得過(guò)25μs/cm（25℃）；標(biāo)示裝量為10ml以上，不得過(guò)5μs/cm---------------制藥用水電導(dǎo)率測(cè)定法2、我國(guó)制藥用水電導(dǎo)率測(cè)定現(xiàn)狀制藥企業(yè)需定時(shí)監(jiān)測(cè)純化水的電導(dǎo)率之前我國(guó)各版藥典均未收載制藥用水電導(dǎo)率測(cè)定法按照GMP的要求，藥典滯后2010年版正式將其列入三、制藥用水系統(tǒng)的組成純化水機(jī)

PWGeneration

水質(zhì)與水的凈化技術(shù)水質(zhì) 水因水源不同，含有不同種類、成份、含量的溶解和不溶解的各類雜質(zhì)，且水中的雜質(zhì)成份及含量隨時(shí)間、地點(diǎn)、氣候而變化。水是一切有機(jī)化合物和生命物質(zhì)的源泉，是人類賴以生存的寶貴資源。水也是藥品生產(chǎn)不可缺少的重要原輔材料。制藥工業(yè)中所用的水，特別是用來(lái)制造藥物產(chǎn)品的水（純化水和注射用水）的質(zhì)量，直接影響藥物產(chǎn)品的質(zhì)量。因此它必須同藥品生產(chǎn)的其它原輔材料一樣，達(dá)到藥典規(guī)定的質(zhì)量指標(biāo)。

水質(zhì)與水的凈化技術(shù)水中的雜質(zhì)包括：1）電解質(zhì)（詳見(jiàn)后頁(yè)）2）溶解氣體 水中的溶解氣體包括CO2,CO,H2s,Cl2,O2,CH4,N2等，通常用氣相/液相色譜測(cè)定其含量。3）有機(jī)物如有機(jī)酸，有機(jī)金屬化合物，在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大；通常用總有機(jī)碳（TOC）和化學(xué)耗氧量度（COD）來(lái)反映這類物質(zhì)在水中的相對(duì)含量。4）懸浮顆粒物如泥沙，塵埃，微生物，膠化顆粒，有機(jī)物，用顆粒計(jì)數(shù)器來(lái)反映此類雜質(zhì)在水中的含量。5）微生物 包括細(xì)菌，浮游生物，藻類，病毒，熱原——電解質(zhì)各類可溶性的無(wú)機(jī)物，有機(jī)物，在水中以離子狀態(tài)存在；

因其具有導(dǎo)電性，可通過(guò)測(cè)量水的電導(dǎo)率的方法反映此類電解質(zhì)在水中的相對(duì)含量；

不含任何雜質(zhì)的理想的純水，其在25oC下的電阻率為18.2M

.cm(北歐.厘米）,即0.055

s/cm；水的電導(dǎo)率隨溫度而變化，溫度愈高，電導(dǎo)愈高。水的凈化技術(shù)（一）純化水的制備以原水（飲用水）為原料，經(jīng)逐級(jí)提純水質(zhì)，經(jīng)適當(dāng)?shù)馁A存和分配使用水點(diǎn)出水，符合藥典純化水的要求；純化水 制備系統(tǒng)+貯存分配系統(tǒng)前處理、脫鹽、后處理貯罐，分配，滅菌+水的凈化技術(shù)（二）

注射用水的制備以純化水為原料經(jīng)蒸餾等方法獲得，經(jīng)適當(dāng)?shù)馁A存和分配使用水點(diǎn)出水，符合藥典注射用水的要求；

注射用水純化水蒸餾+注射用水的貯存、分配滅菌系統(tǒng)水的凈化技術(shù)——前處理技術(shù)目的：去除原水中的懸浮物、膠體、微生物去除原水中過(guò)高的濁度和硬度物理方法： 澄清、砂濾、活性炭吸附、微濾等化學(xué)方法： 加藥殺菌，混凝，絡(luò)合，離子交換（軟化）等電化學(xué)方法：電凝聚水的凈化技術(shù)——脫鹽技術(shù)視含鹽量用電滲析、離子交換、反滲透技術(shù)除鹽，或三者的不同組合。反滲透除脫鹽外，還能去除大部分微生物、膠體。預(yù)處理PRE-TREATMENTDIAGRAMSuspendedSolidsRemoval

懸浮固體去除SuspendedSolidsRemoval

除氯SuspendedSolidsRemoval

阻垢處理SuspendedSolidsRemoval

微生物控制Dual/MultiMediaFilter介質(zhì)過(guò)濾CartridgeFilter過(guò)濾器ActivatedCarbon

活性炭ChemicalInjection

加入化學(xué)劑WaterSoftener

軟化水ChemicalInjection

加入化學(xué)劑Ultraviolet

紫外燈Chlorine

氯化物Ozone

臭氧Heat

加熱水的凈化技術(shù)——后處理技術(shù)EDI,紫外殺菌，臭氧殺菌，微孔過(guò)慮滅菌方法通常有下列滅菌方法1）

熱力消毒------巴氏消毒，800C保溫循環(huán)2）

熱力滅菌------1210C以上，30分鐘以上，多用于貯存分配系統(tǒng)3）

化學(xué)消毒，如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉，多用于前處理階段4）

臭氧消毒5）

紫外線消毒熱力滅菌時(shí)，要求系統(tǒng)的各個(gè)角落均要達(dá)到蒸汽的設(shè)定溫度并保持一定時(shí)間，若疏水器造用不當(dāng)，冷凝水不能排出，管網(wǎng)中出現(xiàn)多處冷點(diǎn)，該處不能有效滅菌，系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)后，可能污染整個(gè)系統(tǒng)或使滅菌周期縮短。產(chǎn)品所需的工藝用水要求的選擇源水水質(zhì)水處理系統(tǒng)的各項(xiàng)技術(shù)選擇預(yù)處理要求終處理要求貯存與分配要求清潔/滅菌要求設(shè)計(jì)參數(shù)/設(shè)備技術(shù)規(guī)格要求和設(shè)計(jì)建造驗(yàn)收/試車(chē)/驗(yàn)證運(yùn)行和維護(hù)設(shè)計(jì)驗(yàn)證操作管理制藥工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和運(yùn)行管理流程

工藝用水（純化水、注射用水）的驗(yàn)證

1. 驗(yàn)證概述驗(yàn)證：證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容必須包括：空氣凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)工藝及其變更設(shè)備清洗主要原輔料變更無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加：滅菌設(shè)備藥液濾過(guò)及灌封（分裝）系統(tǒng)純化水、注射用水系統(tǒng)的驗(yàn)證目的

制藥生產(chǎn)中其它原、輔、包材料是按批檢驗(yàn)的，而作為原料純化水或注射用水是連續(xù)流出的，隨時(shí)使用的，實(shí)踐中又無(wú)法連續(xù)檢測(cè)，故對(duì)其驗(yàn)證的目的是保證在各種水質(zhì)及操作條件下水系統(tǒng)具有高度的可靠性和一致性。

純化水、注射用水系統(tǒng)的驗(yàn)證范圍

應(yīng)針對(duì)整個(gè)系統(tǒng)的所有設(shè)備，管邊，儀表控制。按各個(gè)分系統(tǒng)逐個(gè)驗(yàn)證。分系統(tǒng)1多介質(zhì)過(guò)濾器2.

活性炭過(guò)濾器3.

電滲析/離子交換器/反滲透/EDI4.

輸送泵及循環(huán)泵5.

紫外燈6.

終端過(guò)濾器7.

貯罐8. 管線及各類儀表

純化水、注射用水系統(tǒng)的工藝驗(yàn)證階段第