虎杖苷治療休克的研究進展

虎杖苷治療休克的研究進展匯報內(nèi)容1.虎杖苷的發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷2.虎杖苷的基礎研究3.虎杖苷的臨床研究4.總結(jié)和展望1.虎杖苷的發(fā)現(xiàn)毛主席得了“老慢支”，全國掀起老慢支研究熱潮祖國中醫(yī)藥是主要的研究藥物虎杖-傳統(tǒng)中藥具有利濕退黃、清熱解毒、散瘀止痛、化痰止咳作用，根莖中提取的有效活性成分傳說孫思邈用虎杖治好過老虎的腿疾。

現(xiàn)代研究：降壓，減慢心率，加強心肌收縮力，保護心臟、降血脂；抑制血小板聚集，抗休克，改善微循環(huán)；抗菌、抗病毒、抗癌、抗氧化；平喘，鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，止血、抗炎。

虎杖成分提取--第一軍醫(yī)大學中醫(yī)藥試劑中心率先開展先后虎杖晶1-4號被提取出來，其中3號是大黃素：抗炎作用已經(jīng)證實；4號就是虎杖苷

虎杖苷（Polydatin，PD），又名白藜蘆醇甙，虎杖晶4號。提取自中藥虎杖。化學結(jié)構己確定為3,4,5-三羥基二苯乙烯-3-β-D-葡萄糖苷，是單晶體藥物。已證實PD具有改善支氣管周微循環(huán)的作用。PD是否具有全身的微循環(huán)改善作用？關注全身微循環(huán)障礙的疾病，將PD應用到重癥休克和燒傷1.虎杖苷的發(fā)現(xiàn)植物虎杖葉和莖PD和白藜蘆醇（resveratrol，RSV）分子結(jié)構類似1.1虎杖苷和白藜蘆醇RSV在多種疾病模型有效，具有抗炎、線粒體保護等作用，是公認的SIRT1激動劑SIRT1：沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關酶-1[1]. Gao,S.,etal.,JPharmBiomedAnal,2006.41(1):240-5.[2]. He,H.,etal.JChromatogrBAnalytTechnolBiomedLifeSci,2007.855(2):145-51.[3]. Su,D.,etal.,PLoSOne,2013.8(1):p.e54505.[4]. Zhang,Y.,etal,OncolLett,2014.7(1):295-301.[5]. Waffo-Teguo,P.,etal.,NutrCancer,2001.40(2):173-9.[6]. Khan,M.A.,etal.MolCells,2013.35(3):219-25.[7]. Xiong,Y.,etal.ZhongguoWeiZhongBingJiJiuYiXue,2008.20(9):542-5[8]. Kerem,Z.,etal.JAgricFoodChem,2006.54(4):1243-7.[9]. Su,D.,etal.PLoSOne,2013.8(1):p.e54505.[10].Hosoda,R.,etal.JPharmacolExpTher,2013.344(1):p.124-32.[11].Nopo-Olazabal,C.,etal.PlantPhysiolBiochem,2014.74:p.50-69.[12].Pardal,D.,etal.Zebrafish,2014.11(1):p.32-40.[13].Robb,E.L.andJ.A.Stuart,.Phytochemistry,2014.98:p.164-73.[14].He,Y.D.,etal.BrJDermatol,2012.167(4):p.941-4.[15].Chen,L.,etal.FoodChemToxicol,2013.52:p.28-35.[16].Bhatia,M.andS.JPathol,2004.202(2):p.145-56.[17].Held,T.K.,etal.InfectImmun,1999.67(1):p.206-12.[18].Wunder,C.,O.InflammRes,2004.53(4):p.158-63.[19].Robb,E.L.andJ.A.Stuart.Phytochemistry,2014.98:p.164-73.[20].Yang,J.,etal.,Science,1997.275(5303):p.1129-32.[21].Kluck,R.M.,etal..Science,1997.275(5303):p.1132-6.[22].Zini,R.,etal.DrugsExpClinRes,1999.25(2-3):p.87-97.[23].Asaduzzaman,M.,etal.,BrJPharmacol,2009.156(2):p.307-15.[24].Wang,X.,etal.AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol,2012.302(7):R805-14.[25].Wang,X.,etal.ExpertOpinInvestigDrugs,2013.22(2):p.169-79.……….2.Polydatin(PD)的基礎研究

抗休克、改善微循環(huán)PD抗氧化應激抗炎作用保護線粒體改善缺血/再灌注損傷器官保護2.1虎杖苷已探明的作用機制總結(jié)

虎杖苷抗休克、改善微循環(huán)作用

趙克森教授等證實：在失血性和燒傷休克等大鼠模型虎杖苷能夠擴張微血管，改善微循環(huán)，提高心輸出，降低全身外周阻力，增加脈壓，改變血液流變學特征，抑制白細胞粘附等。虎杖苷抗炎作用

多項研究表明：虎杖苷則能夠有效地抑制炎癥因子，促炎因子；增加HO-1的表達和活性；干擾脂多糖、TNF-α/IFN誘發(fā)的轉(zhuǎn)錄因子如NF-кB的激活調(diào)節(jié)的炎癥反應等?；⒄溶崭纳迫毖?再灌注損傷作用

張利萍等通過大鼠實驗證實虎杖苷治療心肌缺血/再灌注損傷的作用，降低了血乳酸濃度，改善組織氧供與氧耗?；⒄溶湛寡趸瘧ぁ⒈Ｗo線粒體作用

王興民等報導，虎杖苷能夠通過抗感染抗氧化等作用，保護線粒體，改善失血性休克時腦神經(jīng)元、血管平滑肌和心肌細胞受損，且優(yōu)于公認的線粒體保護劑環(huán)孢素A和白藜蘆醇。2.2虎杖苷的機制總結(jié)2.3課題組從事的虎杖苷研究2.4PD的應用和機制探討PD失血性休克？膿毒癥多臟器功能不全PD失血性休克既往研究證實PD能夠治療失血性休克和燒傷休克我們這些年的工作一方面著重探討了PD治療失血性的機制另外在之前的研究基礎之上探討了PD對于膿毒癥及MODS是否有治療作用？2.41PD保護失血性休克后血管平滑肌細胞線粒體AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiolIF：3.106該文通過比較了PD與它的類似物白藜蘆醇（RSV，resveratrol），以及公認的線粒體保護劑環(huán)孢霉素A（CsA），通過線粒體形態(tài)，探討了PD對于失血性血管平滑肌細胞的部分機制。PD增加脈壓差和平均動脈壓PDPDvehilcevehicleDrugadministrationReperfusion2hPD提升血壓首先證實了既往PD對于脈壓差的影響，我們可以看到，和溶劑組（vehicle組）比較，PD提升脈壓差增加血壓。PD增加血管反應性PD增加血管反應性PD給藥之后能夠一定程度上增加休克后腸系膜動脈對于腎上腺素的敏感性。滴入腎上腺素觀察三級微動脈血管收縮無血流時間20s所需要的腎上腺素濃度，所需濃度越低，說明血管反應性越好。PD保護血管平滑肌細胞的線粒體抑制氧化應激抑制mPTP提高跨膜電位恢復ATP2.42PD保護失血性休克后神經(jīng)元線粒體這個研究是上一個研究的繼續(xù)，探討了PD對于失血性休克后神經(jīng)元的保護機制，證實PD的線粒體保護可能是普遍存在的。PD的線粒體保護機制和上一篇文章一致。ExpertOpinInvestigDrugsIF：5.5282.43PD新型SIRT1激動劑，保護腸細胞線粒體我們在既往的研究基礎之上，想回答兩個問題：1.PD是否能夠保護HS之后的小腸上皮細胞的線粒體，即PD的線粒體保護作用是否也存在于小腸？2、PD是否和它的類似物白藜蘆醇一樣具有SIRT1（沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關酶-1）的激動作用。OxidativeMedicineandCellularLongevityIF：3.516PD恢復SOD2的活性和蛋白表達PD恢復SOD2蛋白表達和活性，減少氧化應激PD減少氧化應激結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PD能夠增加SOD2（超氧化物歧化酶-2）的蛋白含量，尤其是增加SOD2的蛋白活性，其機制可能與減少SOD2的乙?；嘘P。最終減少了小腸上皮細胞的氧化應激指標如還原性谷胱甘肽GSH，還原性/氧化型谷胱甘肽GSH/GSSG和過氧化氫酶CAT的水平。PD抑制線粒體凋亡，增加SIRT1活性PD減少線粒體促凋亡蛋白的水平PD增加SIRT1的活性和蛋白表達SIRT1AcSOD2mROSapoptosisPD推測PD抗氧化和保護線粒體的機制可能是：PD激活SIRT1，去乙?；疭OD2，線粒體凋亡途徑被抑制，保護線粒體。2.5PD改善膿毒癥的研究PD失血性休克？膿毒癥2.51PD減輕膿毒癥后腎小管上皮細胞的線粒體損傷1、PD治療能夠改善腎臟小管上皮細胞的線粒體損傷；2、PD能夠改善膿毒癥大鼠的預后。Anesthesia&AnalgesiaIF：3.472PD減輕膿毒癥后腎小管上皮細胞的線粒體損傷PDvehicleshamNSA圖可以看到正常線粒體區(qū)域質(zhì)地密，均一。而在CLP誘導的膿毒癥24小時后，NS組（生理鹽水組）的腎小管上皮細胞出現(xiàn)明顯的腫脹和部分空泡（箭頭所示），而PD的溶劑組（不含PD）則出現(xiàn)了類似NS組的改變；PD給藥后，雖然也出現(xiàn)了部分線粒體的腫脹，但是數(shù)量少，沒有看到線粒體的空泡化。PD改善膿毒癥后的腎小管上皮細胞損傷給藥劑量和時間腎功能全身炎癥反應線粒體mROS生存時間腎臟病理溶酶體PD評估指標箭頭表示激動或保護，T頭表示抑制2.52PD減輕脂多糖誘發(fā)的急性肺損傷IntJClinExpPatholIF：1.891PD減輕脂多糖誘發(fā)急性肺損傷給藥劑量（15,30,45mg/Kg）微血管通透性炎癥TUNEL生存時間肺臟病理PD氧合指數(shù)血清炎癥因子肺MPO肺PMNs干濕重比Bax/Bcl-2Caspase-3活性凋亡肺臟2.6PD改善多臟器功能不全PD失血性休克膿毒癥？多臟器功能不全上述研究發(fā)現(xiàn)PD不僅能夠改善失血性休克后多臟器（血管平滑肌、腦神經(jīng)元、小腸）的損傷，也能減輕膿毒癥后腎小管上皮細胞的損傷及減輕內(nèi)毒素誘發(fā)的急性肺損傷。而失血性休克和膿毒癥都是誘發(fā)多臟器功能不全的主要原因。因此，我們嘗試將PD應用MODS的橫向研究，看看它是否具有一定的治療作用。PD治療多臟器功能不全JournalofsurgicalresearchIF：1.936PD治療多臟器功能不全PD45mg/kg的劑量明顯延長MODS大鼠生存時間PD改善MODS大鼠腎臟、肝臟和肺臟功能PD改善MODS大鼠腎臟、肝臟和肺臟病理損傷病理圖片病理評分3.虎杖苷(PD)的臨床研究經(jīng)南方醫(yī)科大學病理生理教研室趙克森教授等30年多的研究，已證實在多個疾病模型中有確切效果。特別是燒傷和失血性休克模型，無明顯毒副作用國家I類新藥目前完成臨床失血性休克和燒傷IIb期試驗（批件號2006L00301）。IIc期試驗正在進行

附：虎杖苷失血性休克和燒傷臨床IIb期試驗結(jié)論----初步評價虎杖苷注射液治療創(chuàng)傷性或失血性休克有效性及安全性臨床試驗（Ⅱb期）總結(jié)創(chuàng)傷性或失血性休克期患者36例，虎杖苷組（200mg）和多巴胺（100mg）組各18例，靜脈滴注1小時觀察用藥期間血壓、療后24h血壓平穩(wěn)程度及血管活性藥物使用情況、代謝指標、中心靜脈壓、液體入量、臨床體征、不良事件等臨床結(jié)果表