2023AACR和AAN FGFR抑制劑治療進展

2023AACR和AANFGFR抑制劑治療進展醫(yī)學事務部 2023年4月1AACR膽管癌中國橋接研究OS數(shù)據(jù)2Fight-207實體瘤數(shù)據(jù)3FGFR抑制劑對FGFR2陽性胰腺癌的臨床療效4藥物聯(lián)合篩選確定佩米替尼作為克服肺癌KRASG12C抑制劑耐藥的機制5佩米替尼在間充質樣NSCLC中克服了對KRASG12C抑制劑的耐藥性6AANFight-207中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤亞組數(shù)據(jù)目錄佩米替尼在伴FGFR2融合/重排的中國晚期/轉移性或手術不可切除的膽管癌患者中的開放標簽、單臂、多中心II期研究：OS數(shù)據(jù)PemigatinibinChinesePatientsWithAdvanced/MetastaticorSurgicallyUnresectableCholangiocarcinomaIncludingFGFR2FusionorRearrangement:UpdatedoverallsurvivalfromanOpenLabel,SingleArm,MulticenterPhaseIIStudy第一作者：施國明通訊作者及LeadingPI：周儉GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.研究背景佩米替尼是一種選擇性成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制劑，在伴FGFR2融合/重排的膽管癌（CCA）患者中顯示出療效和耐受性之前的報道顯示，接受佩米替尼治療的患者有持久的應答（DoR），確認的客觀緩解率（ORR）達到了主要終點2022年4月，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準佩米替尼用于治療既往至少接受過一種系統(tǒng)性治療后進展的伴FGFR2融合/重排的局部晚期或轉移性CCA成人患者在這里，我們報道總生存期（OS）的最新數(shù)據(jù)GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.研究設計該研究是一項開放標簽、單臂、多中心II期研究（NCT04256980）主要終點：ORR（IRRC,

RECISTv1.1）次要終點：DCR,DoR,PFS,OS和安全性（更新的OS采用Cox比例風險模型評價和KaplanMeier方法總結）GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.主要入組標準：≥18歲復發(fā)或轉移性CCA既往至少一線系統(tǒng)性治療失敗ECOGPS0或1FGFR2融合/重排佩米替尼13.5mgQDQ3W2W/1W無法耐受的毒性撤回知情同意疾病進展醫(yī)生決定基線特征從2020年2月26日到2021年1月29日，共有31例患者接受佩米替尼13.5mg治療中位年齡56歲，以肝內(nèi)膽管癌為主n（%）所有患者（n=31）年齡，中位數(shù)（范圍）56(28-68)男性10(32.3)亞洲31(100)ECOG體力狀況評分016(51.6)115(48.4)膽管癌位置肝內(nèi)30(96.8)肝門周圍1(3.2)腺癌30(96.8)IV期（TNM分期）28(90.3)基線肝功能損傷正常21(67.7)輕度10(32.3)既往系統(tǒng)性治療116(51.6)28(25.8)≥37(22.6)GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.腫瘤緩解截至2021年12月20日，共有30名患者由IRRC根據(jù)RECISTv1.1評估（1名受試者因FGFR2變異頻率不足而被排除在外）確認的ORR為60%（95%CI42.5-77.5），DCR為100%（95%CI100-100）mDoR為8.3個月（95%CI6.5-11.2）靶病灶較基線的最佳百分比變化（%）受試者時間（周）受試者GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.PFS和OS截至2021年12月20日，中位隨訪12.6個月（95%CI11.8-14.2），mPFS為9.1個月（95%CI7.8-11.0）截至2022年12月28日，中位隨訪25.6個月（95%CI23.0-25.8），mOS為23.9個月（95%CI15.2-NC）PFS（IRRC評估）時間（月）PFS率OS時間（月）OS率結論：在伴FGFR2融合/重排的中國復發(fā)或轉移性膽管癌患者中，佩米替尼具有令人鼓舞的持久生存獲益GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.Fight-207：佩米替尼在既往接受過治療的伴FGFR1-3激活變異的實體瘤中的臨床及轉化數(shù)據(jù)ClinicalandTranslationalFindingsofPemigatinibinPreviouslyTreatedSolidTumorsWithActivatingFGFR1–3AlterationsintheFIGHT-207Study第一作者及匯報者：JordiRodón（MD安德森癌癥中心）JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.研究背景在許多惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了致瘤性FGFR變異佩米替尼是一種選擇性、強效、口服FGFR1-3抑制劑，在伴FGF/FGFR變異的多種經(jīng)治實體瘤中顯示出抗腫瘤活性Fight-207是一項開放標簽、單臂、II期、籃子研究，評估佩米替尼在伴FGFR激活突變或融合/重排、既往接受過治療的晚期/轉移性或不可切除實體瘤患者中的療效JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.研究設計與患者分布主要終點：隊列A和B的確認ORR（ICR,

RECISTv1.1或RANO）次要終點：隊列A和B的PFS,DoR和OS;所有隊列的安全性隊列A(n=49)

FGFR融合/重排隊列B(n=32)

FGFR可操作的單核苷酸變異（SNV）隊列C(n=26)

FGFR激酶結構域突變，意義不明的變異（VUS）停止治療(n=49,100.0%)：疾病進展（PD）(n=33,67.3%)醫(yī)生決定(n=2,4.1%)不良事件（AE）(n=3,6.1%)患者撤回知情同意(n=3,6.1%)申辦方終止(n=4,8.2%)其他(n=4,8.2%)停止治療(n=32,100.0%)：PD(n=31,96.9%)死亡(n=1,3.1%)停止治療(n=26,100.0%)：PD(n=17,65.4%)AE(n=3,11.5%)患者撤回知情同意(n=2,7.7%)申辦方終止(n=1,3.8%)死亡(n=2,7.7%)其他(n=1,3.8%)佩米替尼13.5mg連續(xù)口服，每21天為一個周期，直至疾病進展或出現(xiàn)毒性轉化分析FMI共變異分析基線基因組圖譜(ctDNA)進展時的基因組圖譜(ctDNA)JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.基線特征參數(shù)隊列A(n=49)FGFR融合/重排隊列B(n=32)FGFR可操作的SNVs隊列C(n=26)FGFR激酶結構域突變,VUS總計*(N=111)年齡,中位數(shù)(范圍)61.0(25–82)67.5(45–82)62.0(29–84)62.0(25–84)女性,%57.159.453.855.9ECOGPS≤1,n(%)98.096.988.595.5既往系統(tǒng)性治療,%0或155.134.434.644.1≥244.965.665.455.9最常見的腫瘤類型,%乳腺癌03.119.25.4膽管癌18.415.611.516.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤20.4011.511.7婦科腫瘤8.218.811.512.6非小細胞肺癌12.23.106.3胰腺癌16.3007.2泌尿系統(tǒng)腫瘤/膀胱癌2.034.4010.8*包括4例未經(jīng)中心實驗室驗證的FGFR變異患者JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.療效與安全性安全性與之前的研究結果基本一致高磷血癥是最常見的TEAE（83.8%;≥3級0.9%），其次是口腔炎（53.2%;≥3級9.0%），脫發(fā)（40.5%;≥3級0.9%），腹瀉（38.7%;≥3級0.9%）和便秘（33.3%;≥3級0.9%）參數(shù)隊列A(n=49)FGFR融合/重排隊列B(n=32)FGFR可操作的SNVs隊列C(n=26)FGFR激酶結構域突變,VUSORR,%(95%CI)26.5(15.0,41.1)9.4(2.0,25.0)3.8(0.1,19.6)DCR,%(95%CI)65.3(50.4,78.3)56.3(37.7,73.6)34.6(17.2,55.7)mDOR,(95%CI),月7.8(4.2,NE)6.9(4.0,NE)–mPFS,(95%CI),月4.5(3.6,6.3)3.7(2.1,4.5)2.0(1.8,3.7)mOS,(95%CI),月17.5(7.8,NE)11.4(6.6,NE)11.0(3.9,NE)JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.多種腫瘤中均觀察到對佩米替尼的應答大多數(shù)應答發(fā)生在伴FGFR變異的膽管癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤和胰腺癌中JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.膽管癌泌尿系統(tǒng)腫瘤/膀胱癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤婦科腫瘤胰腺癌非小細胞肺癌乳腺癌其他病灶大小較基線的最佳百分比變化（%）基因變異FGFR1融合/重排FGFR1突變FGFR2融合/重排FGFR2突變FGFR3融合/重排FGFR3突變總體最佳應答B(yǎng)OR完全緩解CR部分緩解PR疾病穩(wěn)定SD疾病進展PD不可評估NEPFS刪失疾病進展/死亡PFS,月總體最佳應答B(yǎng)OR所有FGFR變異類別中均觀察到對佩米替尼的應答在所有隊列中均觀察到應答，包括之前認為不可操作的FGFR變異和之前未表征的FGFR變異JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.FGFR融合/重排FGFR可操作的SNVsFGFR激酶域突變,VUS病灶大小較基線的最佳百分比變化（%）PFS,月膽管癌泌尿系統(tǒng)腫瘤/膀胱癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤婦科腫瘤胰腺癌非小細胞肺癌乳腺癌其他腫瘤組織學類型總體最佳應答B(yǎng)OR完全緩解CR部分緩解PR疾病穩(wěn)定SD疾病進展PD不可評估NEPFS刪失疾病進展/死亡總體最佳應答B(yǎng)OR基線腫瘤抑制因子的共變異與應答相關在基線存檔腫瘤組織樣本中，腫瘤抑制因子BAP1和TP53的共變異是相互排斥的BAP1與應答顯著相關TP53共變異通常與應答不佳相關個體共變異分析(組織)基因,n(%)CR+PR

(N=15)SD+PD

(N=57)P?Q?BAP17(46.7)2(3.5)<0.0010.009TP53023(40.4)0.0020.043通路分析(組織、ctDNA)通路,n(%)CR+PR

(N=16)SD+PD

(N=62)MAPK§

(KRAS,NRAS,BRAF,NF1)09(14.5)PI3K§

(PIK3CA,PTEN,PIK3R1)3(18.8)32(51.6)存檔組織樣本和基線ctDNA基因組分析發(fā)現(xiàn)，MAPK和PI3K通路基因的致病性共變異，通常與對佩米替尼應答不佳相關JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.基線和進展時ctDNA中檢測到的FGFR耐藥突變基線時，F(xiàn)GFR分子剎車殘基突變通常與PD相關進展時，檢測到FGFR守門員殘基和分子剎車突變獲得性原發(fā)性患者腫瘤類型BOR突變類型1膠質母細胞瘤SDFGFR1N546K2乳腺癌PDFGFR2N549K3乳腺癌PDFGFR1N546K4乳腺癌PDFGFR1N546K5乳腺癌PDFGFR1N546K6原發(fā)灶不明癌癥PDFGFR2N549K7孤立性纖維瘤PDFGFR1N546K8子宮內(nèi)膜癌PDFGFR2N549K患者腫瘤類型BOR入組時變異進展時突變1膽管癌PRFGFR2-CROCCFGFR2N549K/H,V564I/L/F2膽管癌PRFGFR2-BICCFGFR2N549K,K569M3膽管癌PRFGFR2-KIAA1598FGFR2V564L4胃癌SDFGFR2-TACC2FGFR2N549K,V564I/L5胃癌未評估FGFR2rearrangementFGFR2V564F6胰腺癌SDFGFR1-PDE4DIPFGFR1N544K,V559L/M7非小細胞肺癌SDFGFR3-TACC3FGFR3V555L/M8原發(fā)灶不明癌癥PDFGFR1L567P,FGFR2C382RFGFR2N549L,E565AJordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.進展時ctDNA中檢測到的最常見的突發(fā)性致病變異7pts2pts2pts2pts1pts2pts2pts1pts3pts2pts4pts9pts變量,nJordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.共變異圖譜和與應答相關的通路伴FGFR融合/重排患者，36例有基線、21例有進展時的ctDNA樣本伴FGFR可操作的SNV患者，25例有基線、16例有進展時的ctDNA樣本伴FGFR激酶結構域突變或VUS患者，18例有基線、10例有進展時的ctDNA樣本JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.病灶大小較基線的最佳百分比變化（%）FGFR融合/重排FGFR可操作的SNVFGFR激酶域突變,VUS總體最佳應答B(yǎng)OR部分緩解PR疾病穩(wěn)定SD疾病進展PD不可評估NE融合/重排胞外框內(nèi)缺失胞外域突變跨膜域突變激酶域突變意義不明的變異腫瘤組織學類型總體最佳應答B(yǎng)ORFGFR變異FGFR基因變異膽管癌泌尿系統(tǒng)腫瘤/膀胱癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤婦科腫瘤胰腺癌非小細胞肺癌乳腺癌其他基線進展結論佩米替尼在膽管癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤和胰腺癌中顯示出臨床活性在伴FGFR重排和FGFRSNV患者中檢測到對佩米替尼的應答，包括之前未知的可操作基因變異BAP1共變異與對佩米替尼的顯著應答相關致病性TP53共變異通常與應答不佳相關佩米替尼13.5mg連續(xù)給藥的安全性與先前的報道一致Fight-207的研究設計允許確定FGFR抑制劑對新領域的治療作用正在進行的佩米替尼臨床研究：Fight-302（NCT03656536）：III期、隨機研究，研究對象為既往未接受過治療的伴FGFR2重排膽管癌患者Fight-209（NCT05267106）：II期、單臂研究，在既往接受過治療的伴FGFR1-3變異的復發(fā)性膠質母細胞瘤、其他成人型彌漫性膠質瘤或局限性星形細胞瘤成人患者中開展JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.概述在這里，我們描述了四名FGFR2融合陽性胰腺癌患者接受FGFR抑制劑治療的長期臨床結果，以及通過我們與FoundationMedicine公司(FMI)的合作對FGFR改變的胰腺特異性分析。方法我們通過腫瘤RNAseq(OSU-SpARKFuse)鑒定了4例FGFR2融合陽性、轉移性胰腺癌患者，該方法可識別來自細胞游離DNA(cfDNA)的基因融合。我們評估了兩種腫瘤標志物(Ca19-9和FGFRDx，一種聚焦FGFR的游離細胞DNA液體活檢法)和各種臨床結果(治療的最佳總體應答、持續(xù)時間和副作用)。此外，通過基于混合捕獲的綜合基因組分析(FoundationMedicine公司)對10,146例胰腺癌腫瘤組織臨床病例進行分析，以確定超過300種癌癥相關基因、MSI和腫瘤突變負荷(TMB)的基因組改變。FGFR抑制劑對FGFR2陽性胰腺癌的臨床療效LeahStein,etal.2023AACR,Poster3395.結果在所有4例患者對各種FGFR抑制劑均表現(xiàn)出持久的臨床應答。患者1攜帶FGFR2-USP33融合基因，在吉西他濱/白蛋白紫杉醇聯(lián)合FOLFIRI化療進展后，對佩米替尼表現(xiàn)出部分緩解（PR）達25個月。患者2攜帶FGFR2-INA融合基因，在經(jīng)歷化療進展后，使用帕唑帕尼后病情穩(wěn)定達12個月?；颊?攜帶FGFR2-INA融合基因，對佩米替尼表現(xiàn)出持續(xù)12個月以上的PR?；颊?攜帶FGFR2-CEP55融合基因，在帕納替尼治療后病情穩(wěn)定15個月，對吉西他濱/鉑化療有24個月的反應，對infigratinib有7個多月的持續(xù)PR。通過對10,146例胰腺癌腫瘤組織臨床病例的基因組分析，我們發(fā)現(xiàn)了108例攜帶FGFR融合基因，其患病率為1%。我們目前正在研究伴有FGFR改變的胰腺癌患者共發(fā)生和互斥的基因組改變，包括TMB和MSI-H狀態(tài)。結論這項回顧性分析發(fā)現(xiàn)KRAS野生型、FGFR2融合基因陽性胰腺患者亞群對FGFR抑制劑有獲益和持久的應答，進一步表明有必要研究和擴大FGFR抑制劑對更多癌癥類型的可及性。FGFR抑制劑對FGFR2陽性胰腺癌的臨床療效LeahStein,etal.2023AACR,Poster3395.概述肺癌是最常見的腫瘤之一，2020年全球約有180萬人死于肺癌。KRAS是一種經(jīng)常發(fā)生突變的癌基因，約有20-25%的非小細胞肺癌病例報告有KRAS突變。KRAS在第12位氨基酸發(fā)生突變，導致甘氨酸被半胱氨酸(G12C)取代，分別發(fā)生在大約13%和3%的肺癌和結腸癌中，而在其他實體腫瘤中較少發(fā)生。最近，共價KRASG12C抑制劑的應用在患者中顯示出抗癌活性。然而，仍有許多KRASG12C突變患者對單藥治療沒有應答和/或產(chǎn)生耐藥性。因此，我們將探索可能克服耐藥性并提高患者對KRASG12C抑制劑應答的聯(lián)合療法。方法用一組小分子和共價KRASG12C抑制劑處理KRASG12C突變的肺癌和結腸癌細胞系。通過細胞活性檢測試驗檢測單藥與聯(lián)合治療的活性，并通過體外作用機制研究驗證篩選結果。藥物聯(lián)合篩選確定佩米替尼作為克服肺癌KRASG12C抑制劑耐藥的機制AngelaAbdollahi,etal.2023AACR,Poster412.結果用152種化合物處理12種含KRAS突變的肺癌和結腸癌細胞系后，檢測細胞活性。測試的化合物包括靶向致癌信號通路的激酶抑制劑、表觀遺傳學調(diào)節(jié)劑、細胞凋亡調(diào)節(jié)劑、化療藥物和其他抗癌藥物。篩選發(fā)現(xiàn)共價KRASG12C抑制劑與其他幾種抑制劑(包括FGFR、EGFR和SHP2抑制劑)之間存在協(xié)同作用。佩米替尼作為一種有效的選擇性FGFR1-3抑制劑，具有很高的Bliss協(xié)同作用評分。通過選擇性抑制和siRNA敲降實驗來鑒定參與協(xié)同抗癌活性的特定FGFR亞型。FGFR1活性的抑制被證明是必不可少的，而FGFR2-3特異性抑制劑與KRASG12C抑制劑聯(lián)合僅顯示出適度的活性。此外，F(xiàn)GFR1敲低聯(lián)合KRASG12C抑制導致藥物敏感性增加;相比之下，敲除其他FGFR家族成員對KRASG12C抑制的敏感性沒有類似的增加。細胞活力聯(lián)合篩選發(fā)現(xiàn)KRASG12C共價抑制劑與FGFR1-3抑制劑佩米替尼在KRASG12C突變的腫瘤細胞系中具有很強的協(xié)同作用。佩米替尼和KRASG12C抑制劑的協(xié)同作用在間葉組織腫瘤細胞系中最強。這種效應在體外選擇性抑制和siRNA研究中得到進一步驗證?？傊覀兊难芯拷Y果支持佩米替尼作為一種有前景的藥物與KRAS抑制劑聯(lián)合治療肺癌。AngelaAbdollahi,etal.2023AACR,Poster412.藥物聯(lián)合篩選確定佩米替尼作為克服肺癌KRASG12C抑制劑耐藥的機制結論高通量藥物聯(lián)合篩選發(fā)現(xiàn)了共價KRASG12C抑制劑與其他幾個靶點抑制劑之間具有協(xié)同作用。對12個KRASG12C癌細胞系的Bliss評分進行分析，發(fā)現(xiàn)KRASG12C共價抑制劑和FGFR1-3抑制劑佩米替尼之間存在很強的協(xié)同作用。佩米替尼與KRASG12C抑制的協(xié)同作用在間充質肺癌細胞系中表現(xiàn)得最為明顯。體外選擇性研究證實，與其他FGFR抑制劑相比，佩米替尼的協(xié)同作用評分更高。不同F(xiàn)GFR亞型的siRNA敲降實驗表明，抑制FGFR1對協(xié)同作用和增加藥物敏感性至關重要。佩米替尼是一種與KRASG12C抑制劑聯(lián)合治療肺癌的、有前景的藥物。AngelaAbdollahi,etal.2023AACR,Poster412.藥物聯(lián)合篩選確定佩米替尼作為克服肺癌KRASG12C抑制劑耐藥的機制概述KRAS是最常發(fā)生突變的癌基因之一。最近研發(fā)的共價KRASG12C抑制劑的臨床研究結果顯示，在KRASG12C(在第12位氨基酸由甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼?腫瘤患者中具有良好的抗腫瘤活性。但并非所有KRASG12C患者對單藥治療都有反應，或者盡管最初有反應，但會產(chǎn)生耐藥性。在此，我們研究了克服非小細胞肺癌(NSCLC)對KRASG12C抑制劑耐藥的治療選擇。方法用FGFR或KRASG12C抑制劑治療高表達成纖維細胞生長因子受體-1(FGFR1hi)和KRASG12C的腫瘤細胞系和體內(nèi)腫瘤異種移植模型。在細胞信號、功能和體內(nèi)腫瘤生長實驗中檢測單藥與聯(lián)合治療的作用。佩米替尼在間充質樣NSCLC中克服了對KRASG12C抑制劑的耐藥性MargaretFavata,etal.2023AACR,Poster430.結果通過DepMap的全基因組遺傳篩選和相應的突變和表達數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)了一類NSCLC細胞具有高FGFR1表達(FGFR1hi)和KRASG12C突變。FGFR1hi癌細胞表現(xiàn)出間充質樣特征，包括高水平的波形蛋白（vimentin）和低水平的E-鈣粘蛋白（E-cadherin）。為探索FGFR1高表達在KRASG12C突變癌細胞中的功能作用，我們將佩米替尼(一種有效的FGFR1-3選擇性抑制劑)單獨或與KRASG12C抑制劑聯(lián)合使用。佩米替尼和KRASG12C抑制劑聯(lián)合使用在FGFR1高表達的間充質樣肺癌細胞中具有協(xié)同作用，而在FGFR1低表達的細胞中沒有觀察到協(xié)同作用。此外，F(xiàn)GFR1活性的抑制是必不可少的，而FGFR2-3特異性抑制劑與KRASG12C抑制劑聯(lián)合僅顯示出適度的活性。用共價KRASG12C抑制劑處理FGFR1hiKRASG12CLU99細胞導致FRS2磷酸化增加（FRS2磷酸化是FGFR通路激活的標志），這一過程能夠被佩米替尼抑制。為了確定FGFR1活性增加是否可能是一種獲得性耐藥的機制，我們構建了對KRASG12C抑制劑耐藥的KRASG12C突變體Mia-Paca-2克隆細胞株。隨后的蛋白水平檢測確定了具有耐藥性的克隆細胞子集中FGFR1表達水平較高。利用KRASG12C突變體間充質細胞異種移植的體內(nèi)研究證實，與單藥治療相比，KRASG12C抑制劑和佩米替尼聯(lián)合治療可提高抗腫瘤療效并抑制pERK。相比之下，在具有上皮樣表型的NSCLC腫瘤中未觀察到體內(nèi)聯(lián)合活性。研究結果證明，具有間充質樣表型、高FGFR1表達和KRASG12C突變的NSCLC可能會在KRASG12C共價抑制劑和阻斷FGFR1介導活性的聯(lián)合治療中獲益。本研究結果提示佩米替尼可作為KRAS抑制劑潛在的聯(lián)合治療藥物。佩米替尼在間充質樣NSCLC中克服了對KRASG12C抑制劑的耐藥性MargaretFavata,etal.2023AACR,Poster430.結論KRASG12C抑制劑治療間充質樣肺癌細胞通過增加pFRS2，激活FGFR信號通路。在間充質肺癌細胞系中觀察到，KRASG12C和FGFR1抑制劑聯(lián)合治療對細胞增殖和pERK蛋白抑制的協(xié)同作用，而FGFR3抑制劑沒有協(xié)同作用。對KRASG12C抑制劑耐藥的MiaPaCa-2細胞系對KRASG12C抑制劑和佩米替尼聯(lián)合用藥的敏感性增加。KRASG12C抑制劑與佩米替尼聯(lián)合治療LU99間充質樣肺癌模型，觀察到協(xié)同效應。KRASG12C抑制劑聯(lián)合佩米替尼對上皮樣H358肺癌模型無協(xié)同效應。KRASG12C抑制劑聯(lián)合佩米替尼可能是間充質表型樣肺癌患者的有效治療選擇，但仍需要進一步研究。佩米替尼在間充質樣NSCLC中克服了對KRASG12C抑制劑的耐藥性MargaretFavata,etal.2023AACR,Poster430.Fight-207中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤亞組數(shù)據(jù)：佩米替尼用于既往接受過治療的伴FGFR激活突變或易位的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤PemigatinibForPreviouslyTreatedCentralNervousSystemTumorsWithActivatingFGFRMutationsorTranslocations:ResultsFromFIGHT-207第一作者及匯報者：IbenSpanggaard（丹麥哥本哈根大學附屬醫(yī)院）Iben

Spanggaard,et.al.2023AAN,OralS17.004.研究背景FGFR信號失調(diào)存在于包括膠質瘤和膠質母細胞瘤（GBM）在內(nèi)的多種癌癥中，可能是伴FGFR變異中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤患者的一個潛在治療靶點佩米替尼是一種口服、強效、選擇性FGFR1-3抑制劑，在伴FGF/FGFR變異的既往接受過多種治療的實體瘤中具有抗腫瘤活性開放標簽、單臂、II期Fight-207研究評估了佩米替尼在既往接受過治療的、確認存在FGFR激活突變/易位的晚期/轉移性或不可切除的實體瘤（包括CNS腫瘤）中的療效本次報告Fight-207中佩米替尼在既往接受過治療的CNS患者亞群中的療效和安全性Iben

Spanggaard,et.al.2023AAN,OralS17.004.研究設計主要終點：隊列A和B的確認ORR（IRC,

RECISTv1.1或RANO）次要終點：隊列A和B的PFS,DOR和OS;所有隊列的安全性患者晚期/轉移性或不可切除的實體瘤成人患者FGFR1–3變異*既往≥1線治療后進展隊列A(n=49)

FGFR重排?隊列C(n=26)

FGFR激酶域突變,意義不明的變異（VUS）?佩米替尼13.5mgpoQD直至疾病進展或不可耐受的毒性隊列B(n=32)FGFR可操作的單核苷酸變異（SNV）*對患者的FGF/FGFR狀態(tài)進行預篩，基于中心實驗室（FoundationOne,

FoundationMedicine）的報告、當?shù)氐脑u估，或現(xiàn)有FoundationMedicine的報告。需要對當?shù)赜涗浀腇GF/FGFR狀態(tài)進行回顧性中心確認?只有具有完整激酶結構域的FGFR融合/重排，才符合條件?僅包括FGFR突變，或具有完整激酶結構域的重排，但不符合入組隊列A的條件Iben

Spanggaard,et.al.2023AAN,OralS17.004.CNS腫瘤患者的基線特征*包括2級彌漫性星形細胞瘤和低級別兒科型膠質瘤。?僅在診斷為GBM的患者中(n=10)。?包括接受輔助化療的患者。特征隊列A(n=10)FGFR重排隊列C(n=3)FGFR激酶結構域突變總計

(n=13)年齡,中位數(shù)(范圍)62(43–71)55(43–58)60(43–71)女性,%60.066.761.5種族,n(%)白人8(80.0)2(66.7)10(76.9)亞洲人1(10)1(33.3)2(15.4)未知1(10)0(0.0)1(7.7)腫瘤類型,n(%)GBM9(90.0)1(33.3)10(76.9)其他膠質瘤*02(66.7)2(15.4)青少年多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤PLNTY1(10.0)01(7.7)MGMT甲基化,?n(%)甲基化4(44.4)04(40.0)不可用2(22.2)02(20.0)既往接受過放療,n(%)8(80.0)2(66.7)10(76.9)既往接受過手術,n(%)8(80.0)2(66.7)10(76.9)既往接受過系統(tǒng)性治療,?n(%)9(90.0)2(66.7)11(84.6)患有PLNTY的患者被允許參加研究，之前沒有接受過治療，因為沒有這種腫瘤的藥物治療指南Iben

Spanggaard,et.al.2023AAN,OralS17.004.CNS腫瘤患者的基線變異與療效腫瘤類型BORDOR,月PFS,月OS,月GBM(FGFR3-TACC3)CR15.920.220.2GBM*(FGFR3-TACC3)PR6.68.49.0GBM(FGFR3-TACC3)SD?4.113.3GBM*(FGFR3-TACC3)SD?3.76.1GBM

(FGFR3-TACC3)PD?4.14.2GBM

(FGFR3-TACC3)PD?2.03.9GBM

(FGFR3-TACC3)PD?1.61.7GBM

(FGFR1-MITF)P