烏司他丁對老年膿毒癥患者腸屏障功能的保護

烏司他丁對老年膿毒癥患者腸屏障功能的保護【摘要】目的觀察烏司他丁對老年膿毒癥患者腸粘膜屏障功能的影響，探討老年膿毒癥患者早期治療的優(yōu)化方案，為臨床實踐提供依據(jù)。方法將入選的老年膿毒癥患者隨機分為基礎治療組（n=34例）和烏司他丁治療組（n=34例）。分別于入住ICU當時與入住ICU后第2、3、7天（D0、D2、D3、D7）血清腸脂肪酸結合蛋白（IFABP）、二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸（D-Lac）水平變化，并記錄患者APACHEII評分、ICU住院時間及28天生存情況。結果（1）入科后，基礎治療組和烏司他丁治療組患者APACHEII評分、血漿IFABP、DAO、D-Lac水平均無明顯差異（P＞0.05）；經治療后，基礎治療組和烏司他丁治療組患者的APACHEII評分，血漿IFABP、DAO、D-Lac水平均有所下降，但烏司他丁治療組的下降趨勢表現(xiàn)得更加明顯，APACHEII評分，血漿IFABP在各觀察時間點均顯著低于同時間點的基礎治療組（P＜0.05），DAO、D-Lac水平在D2和D3觀察點烏司他丁組明顯低于基礎治療組（P＜0.05），至D7時間點，兩組無明顯差異（P＞0.05）；血漿IFABP、DAO、D-Lac水平與APACHEII評分有顯著相關性（P＜0.01），但與ICU住院時間無明顯相關（P＞0.05）；兩組28天死亡率無明顯差異（P＞0.05）。結論烏司他丁對老年膿毒癥患者腸屏障功能具有保護作用，可以一定程度上改善老年膿毒癥患者的預后，減少ICU住院時間，但對降低28d死亡率無明顯作用?！娟P鍵詞】膿毒癥腸粘膜屏障功能烏司他丁老年腸脂肪酸結合蛋白二胺氧化酶D-乳酸APACHEII評分膿毒癥（sepsis）目前作為ICU首要死亡原因[1-2]，已超越急性心肌梗死和肺癌或乳腺癌死亡人數(shù)，對人類健康造成了巨大的威脅。膿毒癥的發(fā)病機制極其復雜，隨著各項相關基礎研究的進展，目前認為其發(fā)病機制涉及了感染、炎癥反應、免疫功能、凝血障礙、組織損傷、細菌移位、基因多態(tài)性等多個方面[3]。膿毒癥過程中最易及最常受累的器官即是胃腸道，其功能破壞與膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展過程均有密切的關系[4]。胃腸道不僅是消化和吸收營養(yǎng)物質的器官，同時，它也是一個具有免疫、內分泌和屏障功能的重要臟器。老年膿毒癥患者由于腸道相較來說已經退化，再加上老年人本身高齡、自身免疫力低下，而且往往存在著多種基礎疾病等特點，腸粘膜屏障功能更容易受到損傷，可以說是在整個病程中腸道黏膜屏障功能最容易受損的一個族群[5]。烏司他丁（Ulinastatin，UTI）是從人尿中提取精制而成的一種廣譜的蛋白酶抑制劑，結合烏司他丁的藥理作用與腸粘膜屏障功能的保護措施，我們可以看出烏司他丁的抑制水解酶，穩(wěn)定溶酶體膜，清除氧自由基，減少炎癥因子釋放，免疫調節(jié)等這些作用在應對膿毒癥導致的腸粘膜屏障功能破壞方面都可能具有一定的效果，目前已有一些動物實驗印證了此猜想，但臨床實驗證據(jù)仍比較缺乏[6-7]。本實驗以老年膿毒癥患者為研究對象，研究烏司他丁對腸屏障功能能否起到一定的保護作用，為應用烏司他丁防治腸屏障功能損傷提供臨床依據(jù)。1資料與方法1.1一般資料選擇2014年3月至2015年3月我院中心ICU連續(xù)收治的老年膿毒癥患者（年齡≥60歲）共68例。診斷標準參照2012年《國際膿毒癥和膿毒癥休克治療指南》所制定的膿毒癥診斷標準。排除標準：近1月內急性胃腸道疾病者；有胃腸道腫瘤或胃腸道手術切除史者；慢性腹瀉者；治療不超過24小時內出院、死亡或未能堅持系統(tǒng)治療患者；預后惡劣，并可能為患者死亡主要原因的病癥，如心肺復蘇術后、特重型顱腦損傷等。1.2分組及治療方法入選患者隨機分為基礎治療組（n=34例）和烏司他丁治療組（n=34例）。入選患者入科后均給予經鼻置入CORPAK胃腸營養(yǎng)管，盡早給予能全力進行幽門后腸內營養(yǎng)（25-35Kcal/kg/d），積極糾正病因、高級生命支持、加強抗感染、糾正內環(huán)境紊亂及多器官保護等常規(guī)的基礎治療。烏司他丁治療組加用烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批號：H20139876）20萬單位Q12h/d，靜滴治療連續(xù)使用至ICU治療終止。入科時兩組患者年齡、性別組成、APACHEII評分等一般指標均無明顯統(tǒng)計學差異（表1）。表1兩組患者入科時一般臨床資料比較（±s）Table1Comparisonofclinicaldatabetweenthetwogroups總數(shù)基礎治療組烏司他丁治療組P值例數(shù)683434/性別（男/女）46/2221/1325/90.143年齡（歲）79.49±9.5880.06±9.8878.85±9.470.566APACHEII評分/25.50±5.3326.18±5.120.9321.3檢測指標及方法所有入選患者均于入住ICU當時與入住ICU后第2天、第3天、第7天（分別以D0、D2、D3、D7表示）抽取外周靜脈血約6ml，所采集血液以3000rpm/min離心30min然后提取血漿上清液進行分裝，標本置于-80℃冰箱保存用于檢測血漿腸脂肪酸結合蛋白（IFABP）、二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸（D-Lac）水平變化，并記錄患者APACHEII評分、ICU住院時間及28天生存情況。血漿IFABP及DAO水平采用ELISA法快速定量檢測，血漿D-Lac濃度采用分光光度法進行測定。1.4數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計學分析運用統(tǒng)計學軟件SPSS13.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理。計量資料以均值±標準差（±s）表示，總體差異及組內各時間點總體差異應用重復測量設計的方差分析；兩組間各時間點差異應用t檢驗分析。兩組資料間相關性的分析采用線性相關分析，雙變量若服從正態(tài)分布應用Person相關，若不服從正態(tài)分布應用Spearman相關。報告雙側P值，P<0.05為有統(tǒng)計學差異，P<0.01為有顯著統(tǒng)計學差異。2結果入科后，基礎治療組和烏司他丁治療組患者APACHEII評分、血漿IFABP、DAO、D-Lac水平均無明顯差異（P＞0.05）；經治療后，基礎治療組和烏司他丁治療組患者的APACHEII評分，血漿IFABP、DAO、D-Lac水平均有所下降，但烏司他丁治療組的下降趨勢表現(xiàn)得更加明顯，APACHEII評分，血漿IFABP在各觀察時間點均顯著低于同時間點的基礎治療組（P＜0.05），DAO、D-Lac水平在D2和D3觀察點烏司他丁組明顯低于基礎治療組（P＜0.05），至D7時間點，兩組無明顯差異（P＞0.05）（表2）；血漿IFABP、DAO、D-Lac水平與APACHEII評分有顯著相關性（P＜0.01），但與ICU住院時間無明顯相關（P＞0.05）；（表3）兩組28天死亡率無明顯差異（P＞0.05）（表4）。表2兩組患者治療中各觀察時間點相關參數(shù)比較Table2Comparisonofparametersbetweenthetwogroups組別時間APACHEIIIFABP（ng/ml）DAO（mlU/ml）D-Lac（mmol/L）基礎治療組D025.50±5.3368.30±13.809.07±1.366.16±1.38D219.59±4.64a53.10±13.87a7.19±1.37a4.58±1.62aD317.50±4.24a39.22±10.46ab5.50±1.05ab3.80±1.61aD715.26±3.47abc22.55±5.82abc4.03±0.81abc2.48±0.97abc烏司他丁組D026.18±5.1264.55±12.048.97±1.585.65±1.33D216.06±3.14a*45.17±9.27a*5.93±0.77a*3.22±1.15a*D313.29±3.18ab*22.17±5.99ab*3.83±0.47ab*1.92±1.01ab*D711.29±2.30ab*11.49±4.15abc*2.53±0.58abc1.28±0.52ab注：a同組內與D0相比P＜0.05，b同組內與D2相比P＜0.05，c同組內與D3相比P＜0.05，*與基礎治療組同時間點比較P＜0.05表3血漿IFABP、DAO、D-Lac與APACHEII評分、ICU住院時間的相關性Table3CorrelationofIFABP、DAO、D-LacandAPACHEII、ICUstaytimeIFABPDAOD-LacAPACHEIIR0.7430.6950.721P0.0000.0000.000ICU住院時間R0.3850.3580.294P0.1330.2130.279表4兩組患者28天死亡率比較Table4Comparisonof28daymortalitybetweenthetwogroups生存死亡統(tǒng)計量P基礎治療組30（88.2%）4（11.8%）2=0.720烏司他丁組32（94.1%）2（5.9%）0.3963討論腸粘膜屏障在膿毒癥發(fā)生發(fā)展的過程中一方面是受害者的身份，另一方面它也可以扮演啟動者的角色[8]。腸粘膜屏障主要包括免疫屏障、機械屏障、化學屏障和微生物屏障，可以有效地阻止腸腔內細菌和毒素通過腸道黏膜進入人體組織和血液循環(huán)中，是抵御細菌移位的天然防線。但是，在出現(xiàn)感染、休克等應激因素的刺激時，腸壁黏膜出現(xiàn)炎癥水腫，缺血損傷，腸粘膜屏障功能被破壞，也會繼而使腸道內的細菌和毒素入血，進一步加重全身的炎癥反應[9-10]。烏司他丁是炎癥過程中體內伴生的一種抗炎分子，其理化作用主要包括以下三個方面：抑制蛋白、糖、脂類水解酶；穩(wěn)定膜結構，抑制炎癥介質的過度釋放；和改善微循環(huán)，改善組織灌注[11-12]。目前臨床上較客觀地評價腸粘膜屏障功能的檢測主要是血清學標志物的檢測，從以下幾個方面來進行評價：腸通透性檢查、腸粘膜損傷檢查和腸缺血指標檢查，可以根據(jù)具體條件選用，本實驗選用的血漿IFABP、DAO、D-Lac三個指標即是代表了這三個方面的檢測方法，從不同角度對腸粘膜屏障功能作出評價[13-15]。本研究顯示老年膿毒癥患者早期血漿IFABP已出現(xiàn)升高（＞2.0ng/ml），說明老年膿毒癥患者腸道粘膜早期已有不同程度的缺血，其后在治療過程中兩組患者的IFABP水平均有所下降（P＜0.05），且烏司他丁治療組較基礎治療組下降明顯（P＜0.05）。說明治療對于緩解老年膿毒癥的腸道缺血缺氧狀況有一定的效果，且加用烏司他丁治療后，效果更加明顯。血漿DAO及血漿D-Lac的變化情況與IFABP類似，說明老年膿毒癥患者腸道粘膜早期已有不同程度損傷，腸道粘膜通透性升高，治療對于緩解老年膿毒癥的腸道粘膜損傷，降低腸道粘膜通透性有一定的效果，且加用烏司他丁治療后，效果更加明顯。通過對腸粘膜指標的變化情況與患者APACHEII評分以及ICU住院時間進行相關分析，結果顯示血漿IFABP、DAO、D-Lac水平與患者APACHEII水平及ICU住院時間有顯著的正相關（P＜0.01）。這一結果說明了老年膿毒癥患者腸粘膜屏障功能與病情的嚴重程度有顯著的關聯(lián)，腸道粘膜損傷及通透性的增加會加重老年膿毒癥患者的病情，反之當病情好轉時，腸道粘膜屏障功能也有所恢復。APACHEII評分與疾病的嚴重程度呈顯著的正相關，并且可以計算出死亡概率[16-17]，從而預測患者的病情預后，因此針對腸粘膜屏障功能的保護措施可以一定程度上改善患者的預后，減少ICU住院時間，降低治療費用。通過對兩組患者死亡率進行比較，兩組患者的死亡率并無明顯差別（P>0.05），即加用烏司他丁治療后，并不能減少老年膿毒癥患者的28d死亡率。原因之一可能與