NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座

華燕吟教授浙江省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，主任醫(yī)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)委員，中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)糖尿病微循環(huán)分會(huì)委員，浙江省糖尿病防治中心常務(wù)副主任，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)副主任委員，浙江省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)理事，浙江省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)慢性病委員會(huì)副主任委員。《浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志》、《浙江心腦防辦雜志》、《浙江醫(yī)學(xué)》雜志編委，主要研究方向糖尿病慢性并發(fā)癥和糖尿病與肥胖。NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第1頁(yè)NAFLD治療現(xiàn)實(shí)狀況與策略NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第2頁(yè)目錄NAFLD的流行趨勢(shì)NAFLD的綜合治療保肝藥物在NAFLD的應(yīng)用價(jià)值NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第3頁(yè)4非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD)是一個(gè)與胰島素抵抗和遺傳易感性親密相關(guān)取得性代謝應(yīng)激性肝損傷。疾病譜包含單純性脂肪肝(simplefattyliver，SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)及其相關(guān)肝硬化。非酒精性脂肪性肝病診療指南（）NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第4頁(yè)

正常肝臟NAFLDNAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第5頁(yè)非酒精性脂肪性肝病歐美等西方發(fā)達(dá)國(guó)家成人NAFLD患病率20％～33％其中NASH占10％～20％，肝硬化2％～3％肥胖癥患者NAFL患病率60%～90%、NASH20%～25%

、肝硬化2%～8%2型糖尿病患者NAFLD患病率為28%～55%高脂血癥患者NAFLD患病率為27%～92%非酒精性脂肪性肝病診療指南（）NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第6頁(yè)2024/7/19近年來(lái)各國(guó)相繼推出NAFLD診療指南2009歐洲EASLNAFLD/NASH指南2010意大利肝病學(xué)會(huì)非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010）2010中國(guó)非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年版）2012BTS+英國(guó)移植學(xué)會(huì)：非酒精性脂肪性肝炎患者的肝移植指南2012美國(guó)胃腸學(xué)會(huì)：非酒精性脂肪性肝病診療指南2013澳大利亞全科醫(yī)生脂肪性肝病實(shí)踐指南2014WGO全球指南：非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎2016歐洲EASL/EASD/EASO臨床實(shí)踐指南：NAFLD的管理中國(guó)新NAFLD指南即將發(fā)布NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第7頁(yè)2024/7/19810％～20％20％～33％10％～29％（10years）4％～27％[Science.June24;332(6037):1519–1523.]NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第8頁(yè)NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第9頁(yè)NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第10頁(yè)A:NonalcoholicSteatohepatitiswithcirrhosis.

B:bridgingfibrosis

C:bridgingfibrosisSchiff'sDiseasesoftheLiver,10thEdition1121NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第11頁(yè)NAFLD高患病率和快速增加趨勢(shì)將推進(jìn)NAFLD-HCC不停增加當(dāng)前全球NAFLD患病率為25.24%(22.10-28.65)，

而NAFLD患者中HCC發(fā)生率為0.44/1000人/年(0.29-0.66)盡管從當(dāng)前報(bào)道數(shù)據(jù)看，NAFLD相關(guān)HCC發(fā)生率低于HBV和HCV，但考慮NAFLD/NASH高患病率和快速增加趨勢(shì)，其相關(guān)HCC病例數(shù)將連續(xù)增加ZobairM.Younossi.

Hepatology.Dec28.doi:10.1002/hep.28431全球NAFLD患病率預(yù)計(jì)NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第12頁(yè)然而，肝硬化并非NAFLD發(fā)生HCC必經(jīng)階段即使肝硬化是NASH發(fā)生HCC高危原因，但是很多研究發(fā)覺(jué)，NASH可不經(jīng)過(guò)肝硬化階段而直接發(fā)展為HCC作者國(guó)家NAFLD-HCC研究總數(shù)診療HCC時(shí)無(wú)肝硬化百分比YasuiKetal1日本8749%ErtleJetal1德國(guó)3642%ChristopherLeungetal2澳大利亞5415%SahilMittaletal3美國(guó)10735%FabioPiscagliaetal4意大利14546%1.SahilMittaletal.CurrHepatologyRep.;14:87–982.ChristopherLeungetal.

WorldJGastroenterolJanuary28;21(4):1189-11963.SahilMittaletal.ClinicalGastroenterologyandHepatology;14:124–1314.FabioPiscagliaetal.HEPATOLOGY;DOI10.1002/hep.28368有相當(dāng)一部分NAFLD-HCC患者未發(fā)生肝硬化！NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第13頁(yè)NAFLD是代謝綜合征在肝臟表現(xiàn)StergiosA.Polyzos.,etal.Multimodaltreamentoptionsforpathogeneticallymultiple-hitdisease.ClinicalReview.NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第14頁(yè)NAFLD臨床轉(zhuǎn)歸NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第15頁(yè)NAFLD患者糖尿病DM、代謝綜合征MetS

發(fā)生顯著增高（11年隨訪結(jié)果）AmJGastroentero,,104:861-867DM發(fā)生率MetS發(fā)生率***non-NAFLD(n=249)NAFLD(n=109)0510152025303540%18.96.133.322.6與non-NAFLD組相比，*P<0.05，**P<0.001NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第16頁(yè)10年前瞻性縱向研究：NAFLD對(duì)DM發(fā)展長(zhǎng)久影響日本學(xué)者山崎（Yamazaki）等調(diào)查了NAFLD對(duì)DM發(fā)展長(zhǎng)久影響-年8070名參加過(guò)2次健康體檢（間隔10年）受試者。排除飲酒（乙醇）≥20g/d、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性、丙型肝炎病毒抗體（HCVAb）陽(yáng)性以及DM患者。依據(jù)超聲脂肪肝檢驗(yàn)結(jié)果將6797名合格受試者分為NAFLD組（1058例）和非NAFLD組（5739名），而且依據(jù)第2次體檢時(shí)患者脂肪肝是否消失將NAFLD組深入分為改進(jìn)組（631例）和非改進(jìn)組（427例）。應(yīng)用邏輯（Logistic）回歸模型估算DM發(fā)生多變量比值比（OR）。段曉燕、范建高.EASL:非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）研究擷萃.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第17頁(yè)NAFLD是DM主要危險(xiǎn)原因，改進(jìn)NAFLD可降低DM發(fā)生（OR=0.65）段曉燕、范建高.EASL:非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）研究擷萃.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)NAFLD改進(jìn)能夠使糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低35%（OR=1.39）non-NAFLDNAFLDNAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第18頁(yè)2型糖尿病和前期患者有很高NAFLD患病率MohanV,DiabetesResClinPract.Jan23IGT糖耐量低減NGT糖耐量正常IFG空腹血糖受損DM糖尿病overall(173/541)NAFLD患病率0102030405060%3254.532.427.322.5NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第19頁(yè)NAFLD是糖尿病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加主要誘因AmJGastroenterolJul;109(7):1020-5糖尿病患者死于慢性肝病(CLDs)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)2-3倍，主要與非病毒性和非酒精性病因相關(guān)系，而這在很大程度上歸因于NAFLD。對(duì)于NAFLD早期診療和治療，可能對(duì)糖尿病患者生存產(chǎn)生有益臨床影響。NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第20頁(yè)日本糖尿病患者死因分析NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第21頁(yè)NAFLD治療改變生活方式：飲食、鍛煉提升胰島素敏感性代謝狀態(tài)治療減肥手術(shù)抗炎、抗氧化保肝治療NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第22頁(yè)改變生活方式治療NAFLD伴或不伴體育鍛煉低熱量飲食減輕體重，通常能夠降低肝臟脂肪沉積。（1，A）體重下降3%～5%以上就可減輕肝脂肪變，但只有高達(dá)10%體重下降才能改進(jìn)肝臟炎癥壞死程度。（1，B）單純經(jīng)過(guò)體育鍛煉只能減輕NAFLD成人肝脂肪變，對(duì)其它肝組織學(xué)指標(biāo)改進(jìn)作用尚待明確。（1，B）年版美國(guó)NAFLD診療指南NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第23頁(yè)LifestyleInterventionofweightlossJAmDietAssoc.;107:1755-1767.

NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第24頁(yè)代謝狀態(tài)治療高粘血癥：阿斯匹林（降低結(jié)腸癌和肝癌發(fā)病？）高血壓?。荷程诡愃幤罚ū８慰垢卫w維化？）高TG血癥：ω-3脂肪酸、貝特類（降低胰腺炎發(fā)生率）LDL-C增高：他汀類藥品（降低CVD和HCC發(fā)生率）IFG/IGT/T2DM：胰島素增敏劑NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第25頁(yè)胰島素增敏劑格列酮類增加外周組織胰島素敏感性降低游離脂肪酸進(jìn)入肝臟

水腫、CHF、骨丟失、肝損、膀胱癌？二甲雙胍

降低肝糖異生和糖原分解改進(jìn)胰島素敏感性對(duì)體重影響小LewisJR,etal.DigDisSci,,55:560-578NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第26頁(yè)胰島素增敏劑治療NAFLD二甲雙胍不能改進(jìn)成年NAFLD患者肝組織學(xué)病變，故不推薦用于NASH患者肝病治療。（1，A）鑒于二甲雙胍（500mg，3次/日）對(duì)NAFLD兒童肝損害無(wú)治療作用，不推薦應(yīng)用二甲雙胍治療兒童NAFLD。（1，B）皮格列酮可推薦用于肝活檢證實(shí)NASH患者肝病治療，當(dāng)前主要用于無(wú)糖尿病NASH患者且需明確其長(zhǎng)久療效及安全性。（1，B）治療中體重增加;羅格列酮心臟安全性;吡格列酮增加膀胱癌發(fā)病造成其應(yīng)用更為慎重。年版美國(guó)NAFLD診療指南NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第27頁(yè)二甲雙胍不能顯著改進(jìn)NASH患者

脂肪變性、炎癥改變和纖維化大型RCT研究薈萃分析和系統(tǒng)回顧深入證實(shí)：二甲雙胍不能顯著改進(jìn)NASH患者脂肪變性，炎癥改變和纖維化MussoG,GambinoR,CassaderM,etal.Hepatology.;52(1):79-104.脂肪變性炎癥改變纖維化改變NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第28頁(yè)控制血糖降低糖尿病患者肝癌風(fēng)險(xiǎn)臺(tái)灣國(guó)立衛(wèi)生保險(xiǎn)研究數(shù)據(jù)庫(kù)糖尿病組HCC發(fā)病率比對(duì)照組高兩倍有效控制血糖可顯著降低HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)二甲雙胍組HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低最高（51%），其次為TZD（44%）LaiSW,etal.AmJGastroenterol.

;107:46-52.

NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第29頁(yè)二甲雙胍降低肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)糖尿病增加HBV、HCV相關(guān)肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)率Eur.JGH.;Am.J.Gastroenterol.

糖尿病增加非病毒性肝炎相關(guān)肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)率JGH與磺脲類藥品和胰島素相比，二甲雙胍可降低糖尿病患者肝癌復(fù)發(fā)率

WJG;LiverInt..NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第30頁(yè)減肥手術(shù)NAFLD或NASH不是肥胖癥患者前腸減肥手術(shù)禁忌證，除非有明確肝硬化。（1，A）對(duì)于各方面都符合減肥手術(shù)條件NAFLD肝硬化患者，其前腸減肥手術(shù)類型、安全性和療效尚待明確。（1，B）當(dāng)前尚不宜推薦前腸減肥手術(shù)作為針對(duì)NASH患者肝病治療標(biāo)準(zhǔn)方法。（1，B）年版美國(guó)NAFLD診療指南NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第31頁(yè)保肝藥品治療NAFLD指征肝活檢提醒脂肪性肝炎NAFLD合并進(jìn)展性肝纖維化NAFLD伴肝酶連續(xù)增高基礎(chǔ)治療造成肝酶增高合并MS、T2DMNAFLD患者合并其它原因慢性肝炎NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第32頁(yè)維生素E治療NAFLD維生素E（α-生育酚，800IU/d）改進(jìn)無(wú)糖尿病成年NASH患者肝組織學(xué)損傷。推薦維生素E為成年無(wú)糖尿病NASH患者首選取藥。長(zhǎng)久大量應(yīng)用維生素E顧慮重重！拮抗運(yùn)動(dòng)治療對(duì)IR改進(jìn)作用增加糖尿病發(fā)病率增加全因死亡率增加出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加男性前列腺癌發(fā)病年版美國(guó)NAFLD診療指南NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第33頁(yè)

NAFLD治療現(xiàn)實(shí)狀況與對(duì)策單純針對(duì)某一發(fā)病機(jī)制藥品難以治愈NAFLD及其相關(guān)疾?。―M，CVD）除非早期從源頭上處理熱量過(guò)剩和脂肪毒性這一根本問(wèn)題改變生活方式非藥品治療與藥品治療并重針對(duì)MetS組分藥品與保肝抗炎藥品并重NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第34頁(yè)健康宣傳教育改變生活方式增加飽腹感，降低進(jìn)食量，輔助減重改進(jìn)胰島素抵抗，防治糖尿病降低糖尿病患者肝癌發(fā)生及復(fù)發(fā)顯著抗炎保肝作用，改進(jìn)試驗(yàn)性NASH改進(jìn)NAFLD患者肝酶異常與阿德福韋聯(lián)用對(duì)CHB治療有協(xié)同作用雙環(huán)醇二甲雙胍NAFLD并IFG患者藥品聯(lián)合治療？NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第35頁(yè)二甲雙胍聯(lián)合雙環(huán)醇治療合并空腹血糖調(diào)整受損非酒精性脂肪性肝病多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是國(guó)內(nèi)抗炎保肝藥在非酒精性脂肪性肝病領(lǐng)域首篇發(fā)表于SCI期刊多中心RCT臨床研究論文。入組病例數(shù)多，完成前后兩次CT掃描，有31例完成了前后兩次肝組織穿刺檢驗(yàn)，國(guó)內(nèi)抗炎保肝藥研究中尚屬首次。YingHan,Jun-PingShi,Jian-GaoFanetal.Randomized,VitaminE-ControlledTrialofBicyclolPlusMetformininNon-AlcoholicFattyLiverDiseasePatientswithImpairedFastingGlucose.ClinDrugInvestig()34:1-7NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第36頁(yè)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院從屬新華醫(yī)院第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院鄭州大學(xué)第一從屬醫(yī)院杭州市第六人民醫(yī)院參加研究單位NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第37頁(yè)研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合年中國(guó)NAFLD診療指南之診療標(biāo)準(zhǔn)（2）體重指數(shù)（BMI）在23~30kg/m2之間（3）血清ALT/AST增高1.5~5倍ULN，連續(xù)六個(gè)月以上（4）無(wú)DM史，F(xiàn)PG介于6.1~7.0mmol/L之間，OGTT除外DMNAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第38頁(yè)治療方法248例合并空腹血糖調(diào)整受損（IFG）非酒精性脂肪性肝病，療程24周（25例脫落），治療期間患者每12周隨訪1次基礎(chǔ)治療結(jié)合口服二甲雙胍（500mg,tid）和雙環(huán)醇片（25mg,tid）試驗(yàn)組（112例）對(duì)照組（111例）基礎(chǔ)治療結(jié)合口服二甲雙胍（500mg,tid）和維生素E膠丸（100mg,tid）考慮到維生素E因?yàn)槭艿街袊?guó)藥典限制，難以大劑量應(yīng)用，故本研究采取中等劑量治療。NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第39頁(yè)研究方案患者背景人體學(xué)指標(biāo)生化學(xué)檢測(cè)CT平掃檢驗(yàn)肝活組織學(xué)檢驗(yàn)（31例前后肝穿）注：隨機(jī)分組及數(shù)據(jù)處理均采取SAS9.2統(tǒng)計(jì)軟件完成2組患者入組前年紀(jì)、性別和疾病特征含有可比性觀察項(xiàng)目及指標(biāo)NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第40頁(yè)研究方案統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

普通人口學(xué)資料比較采取t檢驗(yàn)或

2檢驗(yàn)；血清生化學(xué)評(píng)價(jià)采取重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析；每個(gè)分組每個(gè)時(shí)間點(diǎn)均值兩兩比較

采取重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)多重比較配正確t檢驗(yàn)法；每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上每個(gè)分組之間作用兩兩比較，

采取多元方差分析方法；肝組織學(xué)療效分析采取非參數(shù)方法；

統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；

全部統(tǒng)計(jì)均經(jīng)過(guò)SAS9.2統(tǒng)計(jì)軟件完成；NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第41頁(yè)研究結(jié)果*與基線期相比，P<0.01基線期24周末BMI23.52424.52525.52626.52727.5**雙環(huán)醇組維生素E組BMI值基線期24周末W/H0.0910.9150.920.9250.930.9350.940.945**雙環(huán)醇組維生素E組W/H值兩組均顯著改進(jìn)BMI和W/H值126.7426.9424.8425.140.940.940.920.92NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第42頁(yè)研究結(jié)果組別例數(shù)指標(biāo)基線期治療12周治療24周雙環(huán)醇組112TG(mmol/L)2.19±1.001.73±0.811.31±0.74*維生素E組1112.17±1.011.71±0.701.29±0.52*雙環(huán)醇組112HDL(mmol/L)1.17±0.371.25±0.481.36±0.52*維生素E組1111.15±0.521.27±0.541.37±0.57*雙環(huán)醇組112空腹血糖FPG(mmol/L)6.53±0.305.46±0.414.96±0.42*維生素E組1116.50±0.285.47±0.324.90±0.38*雙環(huán)醇組112空腹胰島素FINS（

u/ml）15.54±4.0312.86±3.7911.08±3.19*維生素E組11115.18±4.0612.52±3.2810.94±3.33*雙環(huán)醇組112胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR4.49±1.133.13±1.022.44±0.74*維生素E組1114.39±1.213.03±0.852.38±0.76*注：*與基線期相比，P<0.01兩組均顯著改進(jìn)血脂指標(biāo)及胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)2NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第43頁(yè)雙環(huán)醇組ALT改進(jìn)趨勢(shì)和結(jié)果優(yōu)于維E組bc

bca研究結(jié)果組別例數(shù)指標(biāo)基線期治療12周治療24周P值時(shí)間分組×?xí)r間雙環(huán)醇組112ALT(U/L)98.55±36.2146.95±19.07bc35.95±16.76bc0.0000.000a維生素E組11196.73±30.0960.49±21.72b44.86±15.60b0.0001、本研究共測(cè)量3次ALT指標(biāo)，伴隨時(shí)間改變ALT均出現(xiàn)了顯著下降；2、且ALT這種下降與分組相關(guān)，雙環(huán)醇組快于（優(yōu)于）維生素E組，（a）P<0.013、兩組組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)兩兩相比，均顯著下降，（b）P<0.01；4、與維生素E組相比，雙環(huán)醇組各時(shí)間點(diǎn)改進(jìn)更顯著，（c）P<0.01；3NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第44頁(yè)研究結(jié)果bc

bc

a雙環(huán)醇組AST改進(jìn)趨勢(shì)和結(jié)果優(yōu)于維E組組別例數(shù)指標(biāo)基線期治療12周治療24周P值時(shí)間分組×?xí)r間雙環(huán)醇組112AST(U/L)62.49±27.0237.13±11.93bc29.96±9.55bc0.0000.022a維生素E組11159.83±26.9841.77±15.96b34.01±12.22b0.000

1、本研究共測(cè)量3次AST指標(biāo)，伴隨時(shí)間改變AST均出現(xiàn)了顯著下降2、且AST這種下降與分組相關(guān)，雙環(huán)醇組快于（優(yōu)于）維生素E組，（a）P<0.053、兩組組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)兩兩相比，均顯著下降，（b）P<0.014、與維生素E組相比，雙環(huán)醇組各時(shí)間點(diǎn)改進(jìn)更顯著，（c）P<0.013NAFLD治療的現(xiàn)狀和策略專家講座第45頁(yè)兩組均顯著改進(jìn)肝/脾CT比值4*與基線期相比，P<0.01基線期24周末**肝/脾CT比值雙環(huán)醇組維生素E組00.10.20.30.40.50.60.