致心律失常性右室心肌病的研究進(jìn)展

致心律失常性右室心肌病的研究進(jìn)展致心律失常性右室心肌病，是一種遺傳性的以右心室室壁被脂肪或（和）纖維組織進(jìn)行性浸潤(rùn)為特征的心肌疾病[1]，又稱(chēng)致心律失常性右室發(fā)育不良。臨床上表現(xiàn)為快速的室性、室上性心律失常，進(jìn)行性右心衰竭或全心衰竭以及猝死，部分患者可無(wú)明顯癥狀而以猝死為首發(fā)表現(xiàn)，是青少年心源性猝死的主要原因之一，特別是運(yùn)動(dòng)性猝死[2]。1995年世界衛(wèi)生組織/國(guó)際心肌病學(xué)協(xié)會(huì)（WHO/ISFC）將其正式命名為ARVC，與擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病等并列為原發(fā)性心肌病。2006年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（AHA）在心肌病分類(lèi)上進(jìn)一步將其歸屬為遺傳性原發(fā)性心肌病[3]。本文將結(jié)合近些年相關(guān)的文獻(xiàn)對(duì)ARVC進(jìn)行綜述，以期提高基層醫(yī)生對(duì)ARVC的認(rèn)識(shí)。1流行病學(xué)特點(diǎn)根據(jù)臨床研究和參加體育運(yùn)動(dòng)前的篩查資料，估計(jì)ARVC在一般人群中的患病率為1/1000～1/5000[4-6]。ARVC好發(fā)于年輕人尤其是運(yùn)動(dòng)員，是運(yùn)動(dòng)猝死的常見(jiàn)病因，占年輕猝死的20%，大多數(shù)病例死亡時(shí)的年齡小于40歲，有些發(fā)生于兒童。ARVC通常為常染色體顯性遺傳，超過(guò)50%的患者有家族史，由于疾病表現(xiàn)的多樣性以及年齡相關(guān)的外顯率，使家族性ARVC的診斷比例降低，導(dǎo)致許多家族性疾病誤認(rèn)為散發(fā)。也有少數(shù)病例為常染色體隱性遺傳，如Naxos病[7]。由此來(lái)看，對(duì)于臨床確診病例，對(duì)其家族進(jìn)行臨床和分子遺傳學(xué)篩查很重要。目前在我國(guó)尚缺乏大樣本流行病學(xué)資料，僅有少許病例的臨床分析。2病理學(xué)特點(diǎn)ARVC的病理學(xué)特點(diǎn)是進(jìn)行性的心室心肌局灶性或大片被脂肪組織或/和纖維脂肪組織所取代，正常心肌被分隔成島狀或塊狀，散在分布于纖維脂肪組織間，主要累及右心室，導(dǎo)致右心室壁變薄、右心室擴(kuò)張，也可有雙心室病變[8]。病變好發(fā)于三尖瓣下方、心尖部、右心室流出道的”發(fā)育不良三角”[9]，心內(nèi)膜下心肌和室間隔很少受累。另有研究表明，ARVC不僅局限于右室，尸檢發(fā)現(xiàn)ARVC中的76%累及左心室[10]。根據(jù)組織病理學(xué)可分為兩類(lèi)：纖維脂肪型和單純脂肪型，纖維脂肪型較脂肪型右心室室壁瘤發(fā)生率高，局部心肌炎多見(jiàn)，心衰較多見(jiàn)但猝死較少，左室累及是纖維脂肪型特有的[11]。也有學(xué)者認(rèn)為單純脂肪浸潤(rùn)不是ARVC獨(dú)有的病理特征，因?yàn)槔夏耆撕头逝终咭嗫梢栽谛募〗M織間出現(xiàn)脂肪組織[12]，除了脂肪替代外，必須有纖維替代和細(xì)胞壞死才可以明確診斷。3遺傳學(xué)特點(diǎn)與發(fā)病機(jī)制ARVC被認(rèn)為是一種常染色體遺傳性疾病，其中大多數(shù)表現(xiàn)為家族性的常染色體顯性遺傳，而極少數(shù)為常染色體隱性遺傳。近些年來(lái)的，基礎(chǔ)與臨床的研究表明ARVC是與編碼橋粒蛋白的基因突變相關(guān)的遺傳性疾病。目前已經(jīng)證實(shí)有8種基因突變與該病有關(guān)，而其中5種編碼橋粒蛋白，是ARVC的主要致病基因。心肌組織中五種主要的橋粒蛋白分別為橋粒珠蛋白（plakoglobin，PG），血小板親和蛋白（plakophilin，PKP），橋粒斑蛋白（desmoplakin，DP），橋粒芯糖蛋白（desmoglein，DSG），橋粒芯膠蛋白（desmocollin，DSC）。在這5個(gè)橋粒蛋白基因中，文獻(xiàn)報(bào)道橋粒蛋白基因突變最多的是血小板親和蛋白（PKP2）突變，約占11%～43%，大部分突變是無(wú)意義突變和移碼突變，且該研究還表明家族性ARVC患者有70%有PKP2變異，但是非家族性ARVC與PKP2無(wú)關(guān)，從而證明PKP2基因突變是家族性ARVC的主要致病基因[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明PKP2缺陷的小鼠不能形成正常的橋粒，這些小鼠最終死于惡性心律失常[14]。文獻(xiàn)報(bào)道與ARVC相關(guān)的橋粒蛋白基因突變其次多的是橋粒斑蛋白基因（DP）突變。DSG2和DSC2基因均只有散發(fā)者報(bào)道，還未有家系報(bào)道，心臟表型的特點(diǎn)是典型的ARVC特征，即主要右心室被累及，纖維取代被累及的心肌。4臨床特點(diǎn)4.1臨床癥狀A(yù)RVC發(fā)病較為隱匿，早期不易診斷，并且無(wú)特異性的臨床癥狀。在青中年患者中可出現(xiàn)心悸、暈厥甚至猝死，心力衰竭相對(duì)少見(jiàn)。部分患者可無(wú)癥狀而以猝死為首發(fā)表現(xiàn)，或是只有在尸檢中才被診斷。ARVC臨床表現(xiàn)與右心室病變范圍有關(guān)[10]，如果病變范圍廣泛可出現(xiàn)心臟擴(kuò)張和充血性心力衰竭；若病變局限，可無(wú)心力衰竭和臨床癥狀，心律失常是部分ARVC患者的主要臨床癥狀，可表現(xiàn)持續(xù)性和非持續(xù)性的室性心動(dòng)過(guò)速、頻發(fā)室性早搏、室上性心律失常，偶見(jiàn)原發(fā)性心室顫動(dòng)，此類(lèi)患者多有心悸、胸悶、頭暈、暈厥等癥狀，會(huì)有猝死的發(fā)生。4.2心電圖特點(diǎn)心電圖主要表現(xiàn)為除極和復(fù)極異常以及室性心律失常。具體如下。4.2.1Epsilon波出現(xiàn)在QRS波末尾或ST段起始處，持續(xù)幾十毫秒，呈低振幅，多數(shù)為向上的小棘樣波，在V1、V2導(dǎo)聯(lián)最清楚，在常規(guī)心電圖中檢出率為30%左右。其產(chǎn)生機(jī)制為被脂肪組織包繞的島狀心肌，除極延遲于左室和大部分右室。Epsilon為ARVC患者較為特異的心電圖表現(xiàn)，是ARVC患者的主要診斷條件。4.2.2局限性QRS波增寬ARVC時(shí)右室心肌組織部分被脂肪浸潤(rùn)，脂肪組織包繞的島狀心肌細(xì)胞延遲除極，導(dǎo)致QRS波增寬，右側(cè)胸導(dǎo)聯(lián)的平均QRS間期長(zhǎng)于左側(cè)胸導(dǎo)聯(lián)的平均QRS間期。QRS波終末激動(dòng)時(shí)間≥55ms（測(cè)量V1或V2或V3導(dǎo)聯(lián)QRS最低點(diǎn)至QRS末端包括R’波）且無(wú)完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，作為ARVC的次要診斷條件。4.2.3T波倒置右胸導(dǎo)聯(lián)（V1、V2、V3）T波倒置或14歲以上（不伴右束支阻滯，QRS≥120ms）目前被認(rèn)為是ARVC的一項(xiàng)主要診斷條件。V1和V2導(dǎo)聯(lián)T波倒置（14歲以上不伴右束支阻滯）或V4、V5或V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置，以及V1、V2、V3和V4導(dǎo)聯(lián)T波倒置（14歲以上伴完全性右束支阻滯），被認(rèn)為是ARVC的次要診斷標(biāo)準(zhǔn)。4.2.4心室晚電位是出現(xiàn)在QRS波群終末部、ST段內(nèi)，以高頻、低振幅為特征，有一定方向性的碎裂電活動(dòng)，需要通過(guò)信號(hào)平均心電圖檢測(cè)。目前新的ARVC診斷標(biāo)準(zhǔn)把：標(biāo)準(zhǔn)心電圖無(wú)QRS波增寬，QRS波時(shí)限﹤110ms的情況下，信號(hào)平均心電圖至少1/3參數(shù)顯示出晚電位；QRS濾過(guò)時(shí)程≥114ms；﹤40uV的QRS波終末時(shí)程（低振幅信號(hào)時(shí)程）≥38ms；終末40ms平方根電壓≤20uV，這幾項(xiàng)作為ARVC診斷的次要條件。4.2.5室性心律失常是ARVC患者的主要臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者在24h動(dòng)態(tài)心電圖檢查中會(huì)發(fā)現(xiàn)頻發(fā)室早、持續(xù)性和（或）非持續(xù)性室速，多來(lái)源于右心室。室性心律失常的發(fā)生機(jī)制為折返，有研究表明室速的病灶主要集中在游離壁近基底部、下后壁近基底部和心尖部等，也可見(jiàn)于右心室流出道及前壁等部位，大多數(shù)為小折返環(huán)，而且折返環(huán)有多個(gè)出口。4.3二維超聲心動(dòng)圖特點(diǎn)超聲心動(dòng)圖檢查可發(fā)現(xiàn)ARVC患者有不同程度的右心室擴(kuò)大、右室流出道增寬、室壁運(yùn)動(dòng)障礙以及局限性室壁瘤等，這有助于ARVC的診斷，但對(duì)疾病早期的診斷敏感性和特異性均不高。最新的ARVC診斷標(biāo)準(zhǔn)把二維超聲下，右室局部無(wú)運(yùn)動(dòng)、運(yùn)動(dòng)障礙或室壁瘤，伴有右室流出道胸骨旁長(zhǎng)軸≥32mm（校正體表面積后≥19mm/m2）或右室流出道胸骨旁短軸≥36mm（校正體表面積后≥21mm/m2）或面積變化分?jǐn)?shù)≤33%，作為一項(xiàng)主要的診斷條件；把右室局部無(wú)運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)障礙，伴有右室流出道胸骨旁長(zhǎng)軸≥29mm至33%至≤40%，作為診斷的次要條件。4.4核磁共振的影像學(xué)特點(diǎn)心臟核磁共振（CMR）具有較高的組織分辨率，能夠提供詳細(xì)的心臟解剖、功能和組織特性，對(duì)右心室評(píng)估和組織特性分析比其他有創(chuàng)性和無(wú)創(chuàng)性成像方法具有更大的優(yōu)勢(shì)。而且CMR是發(fā)現(xiàn)心肌脂肪浸潤(rùn)的無(wú)創(chuàng)性方法，其水脂分離序列能進(jìn)一步將心肌內(nèi)脂肪和纖維化分開(kāi)，因此對(duì)于ARVC患者來(lái)說(shuō)是目前理想的影像學(xué)檢查手段，可以作為疑似ARVC患者的常規(guī)檢查。ARVC的CMR影像學(xué)特點(diǎn)包括形態(tài)改變、組織學(xué)異常和心室功能異常。4.5心肌內(nèi)膜活檢常取材于室間隔及右室游離壁，可見(jiàn)心肌被脂肪組織或纖維脂肪組織所替代。雖可確診，但存在檢查結(jié)果的假陰性比例較高，而且右室游離壁破裂的危險(xiǎn)性較大等缺點(diǎn)，所以不作為常規(guī)的檢查方法。有學(xué)者通過(guò)免疫組化染色可檢測(cè)心肌潤(rùn)盤(pán)蛋白，這可能會(huì)成為早期診斷的指標(biāo)之一。2010年新的ARVC診斷標(biāo)準(zhǔn)中，主要標(biāo)準(zhǔn)為至少一份活檢標(biāo)本形態(tài)學(xué)分析顯示殘余心肌細(xì)胞<60%（或估計(jì)<50%），伴有纖維組織取代右室游離壁心肌組織，伴或不伴有脂肪組織取代心肌組織；次要標(biāo)準(zhǔn)為至少一份活檢標(biāo)本形態(tài)學(xué)分析顯示殘余心肌細(xì)胞60%～75%（或估計(jì)50%～60%），伴有纖維組織取代右室游離壁心肌組織，伴或不伴有脂肪組織取代心肌組織。5治療2015年ARVC國(guó)際專(zhuān)家組分別在EuropeanHeartJournal和Circulation雜志發(fā)表了ARVC治療的國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)。共識(shí)指出ARVC患者臨床管理的最重要的目的包括：①降低死亡率，無(wú)論是心律失常性心原性猝死還是死于心衰；②預(yù)防疾病進(jìn)展導(dǎo)致右心室、左心室或雙心室功能降低和心力衰竭；③通過(guò)減輕或消除心悸、室速?gòu)?fù)發(fā)或ICD放電（適宜的或不適宜的）來(lái)改善癥狀和生活質(zhì)量；④限制心衰癥狀和增加功能儲(chǔ)備。治療方式由以下幾方面組成：生活方式改變、藥物治療、導(dǎo)管消融、ICD和心臟移植。5.1生活方式改變共識(shí)建議確診為ARVC的患者不要參加競(jìng)技和/或耐力運(yùn)動(dòng)。因?yàn)楦?jìng)技性運(yùn)動(dòng)行為可使患有ARVC的青少年和早期成年人的SCD風(fēng)險(xiǎn)增加5倍。此外，體育鍛煉已被認(rèn)為是促使ARVC表形發(fā)展和進(jìn)展的一個(gè)因素。5.2藥物治療藥物治療包括抗心律失常藥物、β受體阻滯劑、心衰及抗栓藥物治療等。共識(shí)推薦抗心律失常藥物用于需頻繁適當(dāng)放電ARVC患者ICD的輔助治療；應(yīng)考慮應(yīng)用抗心律失常藥物以改善伴有頻發(fā)室早和/或非持續(xù)性室速患者的癥狀；推薦的抗心律失常藥品為胺碘酮（負(fù)荷量為400～600mg/d維持3w，繼之200～400mg/d維持）。β受體阻滯劑被推薦用于復(fù)發(fā)性室速、適宜ICD治療，或因竇速、室上性心動(dòng)過(guò)速或房顫、房撲伴快速心室率而不適宜ICD干預(yù)的ARVC患者；共識(shí)建議使用非血管擴(kuò)張性β阻滯劑，根據(jù)年齡和體重滴定增加到最大耐受劑量。對(duì)于發(fā)展到右室和/或左側(cè)心衰標(biāo)準(zhǔn)時(shí)推薦使用ACEI、ARB、β阻滯劑和利尿劑。長(zhǎng)期口服抗凝藥物通常被用于有腔內(nèi)血栓或靜脈血栓栓塞史的患者的二級(jí)預(yù)防。5.3導(dǎo)管消融治療已有的數(shù)據(jù)顯示，ARVC患者室速的導(dǎo)管消融應(yīng)被認(rèn)為是一項(xiàng)潛在、有效的去除頻發(fā)室速和ICD放電的策略，而不是一項(xiàng)治愈性方法。共識(shí)推薦導(dǎo)管消融用于無(wú)休止室速或盡管使用最大劑量藥物治療（包括胺碘酮），仍頻繁發(fā)生適宜ICD干預(yù)的ARVC患者；推薦心外膜途徑室速消融用于一次或多次經(jīng)心內(nèi)膜室速消融失敗者。5.4ICD治療共識(shí)推薦ICD用于有過(guò)≥1次伴有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的持續(xù)性VT或VF發(fā)作的ARVC患者；無(wú)論其心律失常情況，ICD被推薦用于伴有嚴(yán)重收縮功能不全（右室、左室或雙心室）的ARVC患者。對(duì)于有過(guò)≥1次伴有血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的持續(xù)性室速發(fā)作的ARVC患者應(yīng)考慮植入ICD。對(duì)于有主要風(fēng)險(xiǎn)，如不能解釋的暈厥、中等程度的心室功能障礙，或非持續(xù)性室速的患者應(yīng)考慮植入ICD。5.5心臟移植伴有無(wú)法治療的心衰或無(wú)法控制的室性快速心律失常的ARVC患者則需要心臟移植。心臟移植作為ARVC患者的最終治療選擇，被推薦用于有嚴(yán)重的、難治性的充血性心力衰竭或反復(fù)發(fā)作的室速/室顫，且對(duì)在有經(jīng)驗(yàn)的中心導(dǎo)管（和外科）消融和ICD治療無(wú)反應(yīng)的患者。參考文獻(xiàn)：[1]BassoC，CorradoD，MarcusFI，etal.Arrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy[J].Lancet，2009，373（9671）：1289-1300.[2]AndersonEL.ArrhythmogenicRightVentricularDysplasia[J].AmFamPhysician，2006，73（8）：1391-1398.[3]NavaA，BauceB，BassoC，etal.Clinicalprofileandlong-termfollow-upof37familieswitharrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy[J].JAmCollCardiol，2000，36（7）：2226-2233.[4]PetersS，TrümmelM，MeynersW.Prevalenceofrightventriculardysplasia-cardiomyopathyinanon-referralhospital[J].IntJCardiol，2004，97（3）：499-501.[5]CorradoD，BassoC，PaveiA，etal.Trendsinsuddencardiovasculardeathinyoungcompetitiveathletesafterimplementationofapreparticipationscreeningprogram[J].JAMA，2006，296（13）：1593-1601.[6]IndikJH，MarcusFI.Arrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy/dysplasia[J].IndianPacingElectro-physiol，2003，3（3）：148-156.[7]李媛彬，張青海，易光輝.橋粒蛋白基因突變與致心律失常性右室心肌病的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)分子心臟病學(xué)雜志，2009，9（6）：373-377.[8]BassoC，ThieneG.Adipositascordis，fattyinfiltrationoftherightventricle，andarrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy.Justamatteroffat[J].CardiovascPathol，2005，14（1）：37-41.[9]VanTintelenJP，EntiusMM，BhuiyanZA，etal.Plakophilin-2mutationsarethemajordeterminantoffamilialarrhythmogenicrightventriculardysplasia/cardiomyopathy[J].Circulation，2006，113（13）：1650-1658.[10]GrossmannKS，GrundC，HuelskenJ，etal.Requirementofplakophilin2forheartmorphogenosisandcardiacjunctionformation[J].JCe