植入式腦深部神經(jīng)刺激電極（JQZ2300126）

—1—受理號(hào)：JQZ2300126醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告產(chǎn)品中文名稱：植入式腦深部神經(jīng)刺激電極產(chǎn)品英文名稱：DBSSystem8CHDirectionalLead產(chǎn)品管理類別：第三類申請(qǐng)人名稱：AbbottMedical雅培醫(yī)療器械國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心—2—基本信息 3一、申請(qǐng)人名稱 3二、申請(qǐng)人住所 3三、生產(chǎn)地址 3技術(shù)審評(píng)概述 4一、產(chǎn)品概述 4二、臨床前研究概述 4三、臨床評(píng)價(jià)概述 6四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定 10綜合評(píng)價(jià)意見(jiàn) —3—一、申請(qǐng)人名稱雅培醫(yī)療器械A(chǔ)bbottMedical二、申請(qǐng)人住所6901PrestonRoad,Plano,TX75024USA三、生產(chǎn)地址6901PrestonRoad,Plano,TX75024USA—4—一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成該產(chǎn)品由電極導(dǎo)線、配件組成，配件包括導(dǎo)引鋼絲、電極保護(hù)套、扭矩扳手（1101）、電極深度固定螺絲（1140）、顱骨鉆孔外蓋系統(tǒng)（6010）。（二）產(chǎn)品適用范圍該產(chǎn)品與適配的植入式腦深部神經(jīng)刺激器和延伸導(dǎo)線聯(lián)合使用，可對(duì)內(nèi)蒼白球（GPi）或丘腦下核（STN）進(jìn)行雙側(cè)刺激，用于藥物難以控制的晚期左旋多巴反應(yīng)性帕金森氏病患者某些癥狀的輔助治療。（三）型號(hào)/規(guī)格（四）工作原理該產(chǎn)品與植入式腦深部神經(jīng)刺激器和延伸導(dǎo)線聯(lián)合使用，植入式腦深部神經(jīng)刺激器通過(guò)延伸導(dǎo)線和本產(chǎn)品將其所產(chǎn)生的電脈沖輸送到大腦深部的靶點(diǎn)部位實(shí)現(xiàn)輔助治療。本產(chǎn)品具有1-3-3-1形狀設(shè)計(jì)，可通過(guò)開(kāi)啟關(guān)閉特定分段電極實(shí)現(xiàn)方向性二、臨床前研究概述—5—（一）產(chǎn)品性能研究該產(chǎn)品性能指標(biāo)包括物理性能（規(guī)格尺寸、插拔力、保持力、彎曲疲勞）、電極導(dǎo)線電特性（阻抗、絕緣強(qiáng)度）、生物和化學(xué)性能（無(wú)菌、環(huán)氧乙烷殘留量、細(xì)菌內(nèi)毒素、溶出物）、附件性能（導(dǎo)引鋼絲、電極保護(hù)套、扭矩扳手、電極深度固定螺絲、顱骨鉆孔外蓋系統(tǒng)）、通用要求、專用要求等。申請(qǐng)人針對(duì)上述性能指標(biāo)提交了產(chǎn)品性能研究資料，同時(shí)提交了產(chǎn)品技術(shù)要求與產(chǎn)品檢測(cè)報(bào)告，檢測(cè)結(jié)果與產(chǎn)品技術(shù)要求相符。此外，申請(qǐng)人針對(duì)方向性電刺激提交了電場(chǎng)分布和刺激效果的研究資料，證實(shí)方向性電刺激的安全性和有效性符合設(shè)計(jì)要求。（二）生物相容性該產(chǎn)品所含電極導(dǎo)線與組織持久接觸，顱骨鉆孔外蓋系統(tǒng)與組織持久接觸。申請(qǐng)人根據(jù)GB/T16886.1-2022《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》進(jìn)行了生物相容性評(píng)價(jià)，產(chǎn)品生物相容性風(fēng)險(xiǎn)可接受。（三）滅菌該產(chǎn)品所含電極導(dǎo)線、顱骨鉆孔外蓋系統(tǒng)均以無(wú)菌狀態(tài)提供，采用環(huán)氧乙烷滅菌。申請(qǐng)人提供了滅菌過(guò)程確認(rèn)報(bào)告，證實(shí)產(chǎn)品無(wú)菌保證水平（SAL）滿足要求，環(huán)氧乙烷殘留量不大—6—（四）產(chǎn)品有效期和包裝該產(chǎn)品所含電極導(dǎo)線、顱骨鉆孔外蓋系統(tǒng)的貨架有效期均為24個(gè)月，使用期限為10年。申請(qǐng)人提供了有效期研究資料，通過(guò)實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)確定產(chǎn)品有效期。申請(qǐng)人提供了無(wú)菌包裝確認(rèn)資料，證實(shí)無(wú)菌屏障可以在有效期內(nèi)保持完整性，同時(shí)提供了包裝研究資料，證實(shí)包裝符合設(shè)計(jì)要求。（五）安全性指標(biāo)該產(chǎn)品符合以下安全標(biāo)準(zhǔn)要求：GB16174.1-2015《手術(shù)植入物有源植入式醫(yī)療器械第1部分：安全、標(biāo)記和制造商所提供信息的通用要求》申請(qǐng)人提交了相應(yīng)檢測(cè)報(bào)告，證實(shí)該產(chǎn)品符合上述標(biāo)準(zhǔn)要三、臨床評(píng)價(jià)概述申請(qǐng)人選擇臨床試驗(yàn)路徑開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)，選取前代產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和申報(bào)產(chǎn)品上市后的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為主要的臨床評(píng)價(jià)資料。前代產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、多中心、差異性檢驗(yàn)設(shè)計(jì)，臨床試驗(yàn)在15家臨床機(jī)構(gòu)開(kāi)展，計(jì)劃入組136例，實(shí)際入組136例受試者。試驗(yàn)組（“刺激開(kāi)啟”組）101例，對(duì)照組35例?！?—主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：與對(duì)照組相比，從植入前到第90天沒(méi)有運(yùn)動(dòng)障礙或伴有無(wú)困擾運(yùn)動(dòng)障礙的“正常時(shí)段”持續(xù)時(shí)間的變化，這是根據(jù)植入后90天的患者日記信息評(píng)估。即將一天24小時(shí)分成30分鐘的間隔。在每個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)，患者記錄所處的主要狀態(tài)，例如睡眠、關(guān)閉治療、啟動(dòng)治療且無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙、啟動(dòng)治療伴有輕度運(yùn)動(dòng)障礙、啟動(dòng)治療伴有中度運(yùn)動(dòng)障礙、啟動(dòng)治療伴有重度運(yùn)動(dòng)障礙。主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：植入后90天及1年研究期間發(fā)生的所有不良事件。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：評(píng)價(jià)UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分、日常生活活動(dòng)、UPDRS總分（以及UPDRS的各個(gè)組成部分）、生活質(zhì)量、睡眠質(zhì)量、病情嚴(yán)重程度和患者滿意度的變化。總隨訪時(shí)間為365天。臨床試驗(yàn)結(jié)果：（1）主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：從植入前到第90天沒(méi)有運(yùn)動(dòng)障礙或伴有無(wú)困擾運(yùn)動(dòng)障礙的“正常時(shí)段”持續(xù)時(shí)間的變化，刺激組比對(duì)照組多2.51小時(shí)，該差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p=0.003）。相較對(duì)照組38.2%的患者，刺激組72.3%的患者出現(xiàn)至少2小時(shí)“開(kāi)啟期”的改善，95%可信區(qū)間為34.1%（13.6%，51.5%p<0.001）,下限13.6%>0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：植入后90天，刺激組有14名患者出現(xiàn)18例嚴(yán)重不良事件，對(duì)照組有4名患者發(fā)生了7例嚴(yán)重不良事件，兩組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。植入后90天內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重不良事件中，有2例嚴(yán)重不良事件與—8—器械相關(guān)。在1年的研究期間，36名患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。其中4例嚴(yán)重不良事件與產(chǎn)品相關(guān)。與該類產(chǎn)品不良事件水平一致。（3）次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：與基線藥物治療開(kāi)啟狀態(tài)相比，觀察到3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)藥物治療開(kāi)啟／刺激開(kāi)啟狀態(tài)下UPDRS平均總評(píng)分出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低。12個(gè)月時(shí)未獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。與基線藥物治療關(guān)閉狀態(tài)相比，觀察到3個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)藥物治療關(guān)閉／刺激開(kāi)啟狀態(tài)下UPDRS運(yùn)動(dòng)功能檢查部分，并發(fā)癥部分評(píng)分均出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低。在3個(gè)月時(shí)，對(duì)刺激組和對(duì)照組之間的UPDRS的各部分進(jìn)行比較。當(dāng)比較運(yùn)動(dòng)功能檢查部分、并發(fā)癥部分和總分?jǐn)?shù)的差異（p<0.001）時(shí)，刺激組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著改善。刺激組在刺激3個(gè)月后表現(xiàn)出Hoehn-Yahr分級(jí)有所改善。與基線相比，生活質(zhì)量指標(biāo)也表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。除PDQ-39的一項(xiàng)（通信）外的所有單項(xiàng)部分證明，相比基線測(cè)量結(jié)果，其具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)證明，在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，相比基線，試驗(yàn)組具有統(tǒng)計(jì)上顯著改善（p<0.001）。申報(bào)產(chǎn)品與前代產(chǎn)品在適用范圍（適應(yīng)證、適用人群、適用部位、與人體接觸的方式和時(shí)間、疾病的嚴(yán)重程度和階段、使用條件、重復(fù)使用、使用方法、禁忌證、警告及預(yù)防措施等）、工作原理、器械設(shè)計(jì)特征、材料、結(jié)構(gòu)組成、型號(hào)規(guī)格、產(chǎn)品性能及其他關(guān)鍵技術(shù)特征（觸點(diǎn)、配用主機(jī)的脈寬、程序—9—儲(chǔ)存容量、可升級(jí)性等）等方面進(jìn)行了比對(duì)，顯示兩者在觸點(diǎn)設(shè)計(jì)、脈寬、程序儲(chǔ)存容量等方面存在差異。針對(duì)差異，申請(qǐng)人提交了臺(tái)架試驗(yàn)，具體情況如下：性能驗(yàn)證報(bào)告，對(duì)刺激工作流程、刺激輸出參數(shù)、循環(huán)模式、程序上升、幅度控制、睡眠計(jì)時(shí)器、與定向?qū)Ь€配合后的頻率、脈沖寬度和幅度的性能驗(yàn)證等進(jìn)行驗(yàn)證；VTA仿真對(duì)比測(cè)試報(bào)告，證明對(duì)申報(bào)產(chǎn)品與前代產(chǎn)品傳統(tǒng)電極可形成的刺激電場(chǎng)范圍的一致性；動(dòng)物試驗(yàn)資料，證明不同刺激模式下組織反應(yīng)以及安全性和穩(wěn)定性滿足臨床使用要求。申請(qǐng)人還提交了申報(bào)產(chǎn)品上市后的臨床試驗(yàn)資料，該試驗(yàn)設(shè)計(jì)為：前瞻性、雙盲、自身對(duì)照、多中心上市后研究。研究目的是證明申報(bào)產(chǎn)品DBS治療窗口期優(yōu)于全向電極導(dǎo)線DBS治療窗口期達(dá)到目標(biāo)值。次要目標(biāo)是比較3個(gè)月和6個(gè)月申報(bào)產(chǎn)品DBS治療窗口期較全向電極導(dǎo)線DBS治療窗口期的UPDRS第III部分運(yùn)動(dòng)檢查評(píng)分非劣效性，以評(píng)價(jià)全向刺激與定向刺激的治療差異。樣本量計(jì)算的目標(biāo)值為60%，假定成功率為75%。主要終點(diǎn)是在3個(gè)月訪視時(shí)，至少有一根電極導(dǎo)線采用定向刺激的治療窗口期（由設(shè)盲評(píng)價(jià)者評(píng)價(jià)）大于采用全向刺激的治療窗口期的受試者比例達(dá)到60%的試驗(yàn)性能目標(biāo)。次要終點(diǎn)比較了定向刺激和全向刺激下UPDRS第III部分的運(yùn)動(dòng)評(píng)分。安全性評(píng)價(jià)終點(diǎn)為試驗(yàn)期間的不良事件發(fā)生情況?！?0—試驗(yàn)結(jié)果1）主要終點(diǎn)：本PROGRESS研究中90.7%的受試者，采用定向刺激較全向刺激治療窗口期更寬，差值95%可信區(qū)間下限是86.6%，大于目標(biāo)值60%，檢驗(yàn)假設(shè)成立。（2）次要終點(diǎn)：定向刺激和全向刺激的UPDRS第III部分運(yùn)動(dòng)評(píng)分沒(méi)有顯著差異。（3）安全性評(píng)價(jià)：本研究中最常見(jiàn)的事件與刺激相關(guān)，可通過(guò)重新程控予以解決。有24起非器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件（21例受試者）。本PROGRESS研究中發(fā)生了3起死亡，報(bào)告的研究者認(rèn)為均與器械無(wú)關(guān)。綜上，申請(qǐng)人提供的臨床評(píng)價(jià)資料符合目前的臨床審評(píng)要四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定（一）產(chǎn)品受益該產(chǎn)品與適配的植入式腦深部神經(jīng)刺激器和延伸導(dǎo)線聯(lián)合使用，可對(duì)內(nèi)蒼白球（GPi）或丘腦下核（STN）進(jìn)行雙側(cè)刺激，用于藥物難以控制的晚期左旋多巴反應(yīng)性帕金森氏病成人患者特定癥狀的輔助治療。（二）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)該產(chǎn)品主要風(fēng)險(xiǎn)在于電氣短路、導(dǎo)線斷裂等電氣、機(jī)械風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)安全設(shè)計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)。（三）受益風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)定—11—綜上，申請(qǐng)人對(duì)目前已知及可預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)采取了風(fēng)險(xiǎn)控制措施，按照使用說(shuō)明書使用產(chǎn)品，在正常使用條件下本產(chǎn)品可達(dá)到預(yù)期性能。經(jīng)綜合評(píng)價(jià)，在