重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療簡版

關(guān)于重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療簡版引言重度膿毒癥和膿毒癥休克患者抗生素治療的PK/PD是一個(gè)特別受關(guān)注的問題;重度膿毒癥和膿毒癥休克各種病理生理的狀態(tài)可能已經(jīng)改變了藥物的PK運(yùn)行狀況;重要的是為調(diào)控目的規(guī)定藥物劑量的藥代學(xué)研究來自于健康志愿者;ICU患者和臨床穩(wěn)定患者間在一些抗生素的劑量使用上可能也會(huì)出現(xiàn)顯著性的不同。第2頁,共97頁，星期六，2024年，5月目錄PK和PD的概要和聯(lián)系重癥膿毒癥和膿毒癥休克病理生理和對(duì)藥物PK/PD的影響根據(jù)PK和PD原理，決定抗生素的負(fù)荷劑量和維持劑量重癥膿毒癥和膿毒癥休克患者CRRT時(shí)的抗生素劑量根據(jù)PK/PD原理,合理使用抗生素

第3頁,共97頁，星期六，2024年，5月PK和PD的概要和聯(lián)系

第4頁,共97頁，星期六，2024年，5月藥物動(dòng)力學(xué)的相關(guān)參數(shù)Cmax：單一劑量后達(dá)到的峰濃度（peakconcentrationachievedafterasingledose，Cmax)Vd：液體的表觀容積（Vd:theapparentvolumeof?uid），含有給予的全部藥物劑量，如在血漿中相同濃度的全部藥物劑量。水溶性抗生素的Vd與細(xì)胞外水的量相關(guān)；脂溶性抗生素的Vd與脂肪的量相關(guān)，脂肪組織的量通常與總體重成比例；CL：清除（clearance，CL)，藥物通過代謝和分泌從機(jī)體中不可逆喪失的定量Ct：靶目標(biāo)濃度清除半衰期（eliminationhalf-life）：血漿濃度降低到一半的時(shí)間蛋白結(jié)合（proteinbinding）：藥物結(jié)合到血漿蛋白的部分AUC0-24：24小時(shí)曲線下面積（AUC0-24）：0-24小時(shí)在濃度曲線下的總面積第5頁,共97頁，星期六，2024年，5月PK/PD的概念PK藥代動(dòng)力學(xué)：是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程的學(xué)科。是機(jī)體對(duì)藥物的處理過程。PD藥效動(dòng)力學(xué)：是研究藥物劑量對(duì)藥效的影響。以及藥物對(duì)臨床疾病的療效。是藥物對(duì)機(jī)體內(nèi)致病菌的作用。PK/PD抗生素的用法、用量和作用之間的關(guān)系.第6頁,共97頁，星期六，2024年，5月劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應(yīng)Pharmacokinetics，PK

藥動(dòng)學(xué)Pharmacodynamics,PD

藥效學(xué)PK/PD的含義藥動(dòng)學(xué)在經(jīng)典的藥理學(xué)中的定義是機(jī)體對(duì)藥物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即藥物體內(nèi)過程藥效學(xué)定義是藥物對(duì)機(jī)體的作用(Whatthedrugdoestothebody)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對(duì)機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。第7頁,共97頁，星期六，2024年，5月抗生素的分類與PK/PD的聯(lián)系

按抗生素的殺菌方式分類

按抗生素的理化性質(zhì)分類第8頁,共97頁，星期六，2024年，5月按照抗生素的殺菌方式分類濃度依賴型抗生素：伴延長的持續(xù)效應(yīng)氨基糖甙類喹諾酮類PK/PD參數(shù)：與

Cmax/MIC或AUC0-24/MIC

相關(guān)時(shí)間依賴型抗生素：不伴持續(xù)效應(yīng)β-內(nèi)酰胺酶類PK/PD參數(shù)：與MIC上的時(shí)間(T>MIC)相關(guān)有時(shí)間依賴性的濃度依賴型抗生素：伴中等度至延長的持續(xù)效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類氮雜內(nèi)酯類克林霉素

四環(huán)素類

糖肽類噁唑烷酮類PK/PD參數(shù)：與

AUC/MIC比值相關(guān)Craig,4thISAAR,Seoul2003第9頁,共97頁，星期六，2024年，5月抗生素的分類及藥效動(dòng)力學(xué)（PD）指標(biāo)CritCareMed2009;37(3):840-51第10頁,共97頁，星期六，2024年，5月Fig2.左氧氟沙星頭孢他啶AndesIJAA2002濃度依賴性和時(shí)間依賴性抗生素的不同殺菌方式第11頁,共97頁，星期六，2024年，5月抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關(guān)，通常在血藥濃度達(dá)到>細(xì)菌MIC的4-5倍

時(shí)，殺菌速率達(dá)到飽和狀態(tài)，血藥濃度繼續(xù)增高時(shí)，殺菌活性及速率無明顯改變。對(duì)該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。時(shí)間依賴性抗生素第12頁,共97頁，星期六，2024年，5月濃度依賴性抗生素對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。這類可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。但在這類藥物中對(duì)于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。timeEffectPK/PD第13頁,共97頁，星期六，2024年，5月PK-PD濃度(mg/L)時(shí)間（小時(shí)）0最低血漿濃度（谷濃度）Cmin(Trough)最大血漿濃度（峰濃度）：Cmax(Peak)曲線下面積（AUC）MIC（游離藥物的濃度大于最低抑菌濃度的時(shí)間）fT>MIC曲線下面積/最低抑菌濃度（AUC/MIC）第14頁,共97頁，星期六，2024年，5月按照理化溶解特性抗生素的分類

水溶性抗生素：優(yōu)先分布血管內(nèi)和間隙體液中，不能夠通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，細(xì)胞內(nèi)不能通過滲透到達(dá)有效的濃度，不能殺滅細(xì)胞內(nèi)的病原菌；分布容積（volumeofdistribution，Vd)等于細(xì)胞外水，通常符合分布于0.1L/kg和0.3L/kg之間，80-90%以原型從腎臟排除。脂溶性抗生素:能夠通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，分布細(xì)胞內(nèi)和進(jìn)入脂肪組織，能殺滅細(xì)胞內(nèi)的病原菌；脂溶性抗生素Vd依賴于脂肪組織的量，脂肪組織的量通常與總體重成比例，有較大的Vd值；主要在肝臟代謝。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324第15頁,共97頁，星期六，2024年，5月常見的水溶性和脂溶性抗生素CritCareMed2009;37(3):840-51第16頁,共97頁，星期六，2024年，5月常見水溶性和脂溶性抗生素的Vd值JasonA.Roberts。CurrentPharmaceuticalBiotechnology,2011,12,2070-2079第17頁,共97頁，星期六，2024年，5月重度膿毒癥和膿毒癥休克

對(duì)抗生素PK和PD的影響

第18頁,共97頁，星期六，2024年，5月2008年重度膿毒癥和膿毒癥休克的概念Severesepsis=Sepsis+急性器官功能不全Septicshock=Severesepsis+液體復(fù)蘇難以糾正的低血壓

第19頁,共97頁，星期六，2024年，5月202012年“嚴(yán)重膿毒癥”的定義膿毒癥引起的低血壓：SBP<90mmHg,或MAP<70mmHg,或SBP減少>40mmHg，或沒有其他低血壓因素下低于年齡對(duì)應(yīng)血壓正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差乳酸水平超過測(cè)量上限充分液體復(fù)蘇后持續(xù)2h以上UO<0.5ml/kg/h無肺炎情況下急性肺損傷（Pac2/Fio2<250）有肺炎情況下急性肺損傷（Pac2/Fio2<200）肌酐>176.8umol/L膽紅素>34.2umol/LPLT<10W凝血功能障礙（INR>1.5）膿毒癥引起的組織低灌注或器官功能障礙第20頁,共97頁，星期六，2024年，5月對(duì)抗生素PK/PD的影響因素一、抗生素的分布容積改變：Vd增加，重要靶器官和末梢靶組織出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度：1、液體溢出：水腫、膿毒癥、創(chuàng)傷、低白蛋白血癥、輸入液體過量、腎和心功能衰竭2、液體喪失：外科引流和燒傷3、局部液體過量：胸腔積液和腹水4、低白蛋白血癥：40-50%的重癥患者血白蛋白低于25g/L。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324第21頁,共97頁，星期六，2024年，5月SIRS對(duì)抗生素分布容積的影響Ulldemolins&Rello.ClinPharmBiotechnol2011第22頁,共97頁，星期六，2024年，5月ICU患者膿毒癥時(shí)不同β-內(nèi)酰胺抗生素

Vd的不均一性變化空心圈：健康自愿者的Vd；實(shí)心方塊：57項(xiàng)研究的Vd平均值；實(shí)線：57項(xiàng)研究Vd的平均值分布范圍。JoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206第23頁,共97頁，星期六，2024年，5月重癥患者對(duì)不同理化性質(zhì)抗生素Vd的影響JasonA.Roberts,CurrentPharmaceuticalBiotechnology,2011,12,2070-2079第24頁,共97頁，星期六，2024年，5月液體改變對(duì)抗生素PK特性的影響水溶性抗生素的Vd增加，Camx降低，T1/2縮短，蛋白結(jié)合降低，CL早期增加，晚期降低；脂溶性抗生素Vd基本不變，Camx降低，蛋白結(jié)合降低，肝臟的清除功能降低。第25頁,共97頁，星期六，2024年，5月二、抗生素的腎清除率增加MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324第26頁,共97頁，星期六，2024年，5月增加的腎清除率vs降低抗生素濃度140ml/min/1.73m2140ml/min/1.73m2第27頁,共97頁，星期六，2024年，5月61例延長滴注美平和哌拉西林/他唑巴坦的病人，28/61(48%)的病人沒有達(dá)到PK/PD的目標(biāo)值(100%fT>MIC),28例中80%的病人測(cè)定的肌酐清除率>130mL/min.多元回歸分析證實(shí)高的肌酐清除率是不能夠達(dá)到PK/PD目標(biāo)值的獨(dú)立預(yù)計(jì)值。7/19病人(37%)顯示肌酐清除率>130ml/min不能達(dá)到PK/PD目標(biāo)值的50%fT>MICMiekeCarlier,etal.CriticalCare2013,17:R84第28頁,共97頁，星期六，2024年，5月MiekeCarlier,etal.CriticalCare2013,17:R84第29頁,共97頁，星期六，2024年，5月3、器官功能不全:抗生素的排泄和代謝障礙

3.1腎功能不全多種因子能夠促進(jìn)危重癥患者的急性腎損傷

（acutekidneyinjury，AKI）；CrCL作為腎小球?yàn)V過率代理項(xiàng)在重癥病患者時(shí)應(yīng)小心地解讀如果條件容許，對(duì)重癥患者使用8、12、或24小時(shí)的尿CrCL估計(jì)GFR或許更佳

。

MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324第30頁,共97頁，星期六，2024年，5月3.2肝功能不全感染相關(guān)的膽汁阻塞和肝細(xì)胞損害:細(xì)菌毒素反應(yīng)和自身毒素的損害；器官的低灌注、溶血或肝毒性藥物的使用；黃疸、肝酶、膽紅素、血氨和肝合成的白蛋白和a1酸糖蛋白減少；損傷肝臟的新陳代謝：肝臟代謝的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白減低影響高度蛋白結(jié)合抗生素的PK，導(dǎo)致Vd增大；嚴(yán)重肝功能不全，使用RRT和吸附柱對(duì)水溶性抗生素的清除增加。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324第31頁,共97頁，星期六，2024年，5月重度膿毒癥和膿毒癥休克對(duì)抗生素PK的影響MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324第32頁,共97頁，星期六，2024年，5月MODS時(shí)對(duì)抗生素PK的影響第33頁,共97頁，星期六，2024年，5月Therapeuticdrugmonitoringofbeta-lactamsincriticallyillpatients:

proofofconceptβ-內(nèi)酰胺抗生素在治療重癥患者時(shí)的藥物濃度檢測(cè)：概念的證明RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-339第34頁,共97頁，星期六，2024年，5月Therapeuticdrugmonitoringofbeta-lactamsincriticallyillpatients:proofofconcept在膿毒癥的開始階段，Vd和CL通常增加，抗生素劑量必須調(diào)整通過對(duì)危重患者，包括MODS的b–lactam抗生素的治療監(jiān)控(TDM)發(fā)現(xiàn)：在治療的開始階段，70%的患者沒有達(dá)到適當(dāng)?shù)目股刂委煗舛龋?0.4%的患者需要增加劑量，23.7%需要減少RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-339第35頁,共97頁，星期六，2024年，5月Insufficientβ-lactamconcentrationsintheearlyphaseofseveresepsisandsepticshock

β內(nèi)酰胺類抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足Tacconeetal.CriticalCare2010,14:R126第36頁,共97頁，星期六，2024年，5月β內(nèi)酰胺類藥物推薦劑量在ICU嚴(yán)重感染人群

是否足量？ICU重癥感染人群(嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克)體內(nèi)狀態(tài)與普通患者不同，可能造成抗生素藥代動(dòng)力學(xué)的變化納入比利時(shí)4家ICU80例嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期患者，進(jìn)行連續(xù)血藥濃度監(jiān)測(cè)，研究如下四種β內(nèi)酰胺類藥物：觀測(cè)指標(biāo)：血藥濃度>4倍銅綠假單胞菌MIC的時(shí)間比例(T>4×MIC(%))藥物是否足量判斷標(biāo)準(zhǔn)：T>4×MIC(%)是否達(dá)到理論要求Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135哌拉西林他唑巴坦頭孢吡肟美羅培南頭孢他啶β內(nèi)酰胺類抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足第37頁,共97頁，星期六，2024年，5月結(jié)果：除美羅培南外，其余藥物劑量均不足美羅培南(n=16)頭孢他啶(n=18)頭孢吡肟(n=19)哌拉西林他唑巴坦(n=27)首劑標(biāo)準(zhǔn)劑量1g2g2g4.5g理論要求的T>4×MIC(%)40%70%70%50%實(shí)際T>4×MIC(%)的均值57%45%34%33%達(dá)標(biāo)患者數(shù)(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(44%)是否達(dá)標(biāo)重癥感染患者在使用頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦標(biāo)準(zhǔn)劑量后，對(duì)銅綠假單胞菌或MIC值更高細(xì)菌血藥濃度不足美羅培南標(biāo)準(zhǔn)劑量使用后，T>4×MIC(%)均值高于理論要求，使75%患者達(dá)標(biāo)β內(nèi)酰胺類抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135第38頁,共97頁，星期六，2024年，5月2024/7/15CHEST2012;142(1):30–39部分重癥患者最初的β-內(nèi)酰胺抗生素的亞治療濃度增加的腎清除率和低的谷濃度間的聯(lián)系第39頁,共97頁，星期六，2024年，5月谷濃度低于MIC值患者的比較(N=52)2024/7/15第40頁,共97頁，星期六，2024年，5月谷濃度低于4XMIC值患者的比較(N=52)2024/7/15第41頁,共97頁，星期六，2024年，5月根據(jù)PK/PD原理,決定抗生素

的負(fù)荷劑量和維持劑量

第42頁,共97頁，星期六，2024年，5月早期、恰當(dāng)、有效的抗生素治療，是危重病人尤其膿毒癥患者臨床轉(zhuǎn)歸的重要決定性因素；抗生素的使用必須符合以下原則：使用范圍充分而得當(dāng)；出現(xiàn)感染的臨床癥狀后盡早使用；使用適合病人特殊病情的有效劑量；大多數(shù)臨床醫(yī)生比較關(guān)注第1點(diǎn)，最近越來越多的人開始關(guān)注第2點(diǎn),第3點(diǎn)則關(guān)注的人較少。優(yōu)化危重病人抗生素的治療原則第43頁,共97頁，星期六，2024年，5月確定危重病人抗生素劑量的原則確定抗生素的劑量依賴于：可達(dá)到最佳殺菌效果的PK/PD相關(guān)指標(biāo)病原體的敏感性，即病原菌的MIC值藥物的表觀分布容積（Vd）決定負(fù)荷劑量和按時(shí)給藥療法的血藥濃度藥物的清除率（Cl）決定維持劑量和下次給藥的時(shí)間第44頁,共97頁，星期六，2024年，5月1、

PK/PD指標(biāo)

(fT>MIC)目標(biāo)–在延長的給藥間隔內(nèi)維持血藥濃度大于最低抑菌濃度（MIC）多長時(shí)間(fT>MIC)?

動(dòng)物體內(nèi)研究的數(shù)據(jù):頭孢菌素

60%青霉素類50%碳青霉烯類40%回顧人體內(nèi)研究的數(shù)據(jù):100%T>MIC

臨床治愈

(McKinnon,IJAA2009)100%T>4-5xMIC

臨床及病原學(xué)治愈

(LietalAAC2007:1725-1730)最佳目標(biāo)–40-70%T>4-5xMIC(很可能)第45頁,共97頁，星期六，2024年，5月體外研究顯示beta-內(nèi)酰胺類抗生素最佳殺菌濃度約在4倍MIC第46頁,共97頁，星期六，2024年，5月2.1細(xì)菌負(fù)荷的高低（拷貝數(shù)量/ml）是休克和死亡危險(xiǎn)的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子RelloJ,etal.Chest2009;136;832-840細(xì)菌數(shù)量多，毒力強(qiáng)，是重癥患者發(fā)生休克和死亡的重要原因！2、細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性第47頁,共97頁，星期六，2024年，5月2.2微生物接種效果對(duì)抗生素劑量的影響

在一些情況下，微生物的抗藥性是由酶介導(dǎo)的，該酶可以改變抗生素的分子結(jié)構(gòu)，使其失活。這會(huì)導(dǎo)致接種體效果的發(fā)生：細(xì)菌的數(shù)量與抗生素劑量明顯相關(guān)：與處理較少的細(xì)菌相比，當(dāng)處理較多的細(xì)菌時(shí)，原本敏感的抗生素的效力下降。所需處理的細(xì)菌越多，能對(duì)抗生素造成破壞的酶越多，則達(dá)到預(yù)期效果所需的抗生素的量也就越大。細(xì)菌繁殖很快，一般在2-3h內(nèi)增加1倍；MIC增加與細(xì)菌濃度的增加相關(guān):哌拉西林抗綠膿桿菌的MIC在細(xì)菌濃度為10-5集落形成單位/毫升（CFU/ml)時(shí)是8.0ug/ml,但在細(xì)菌濃度是10-9CFU/ml，MIC可能增加到32-64ug/ml。內(nèi)酰胺類抗生素接種體作用出現(xiàn)的頻率比較頻繁。DavidA,Williams,etal.Foye’sprinciplesofmedicinalchemistry.2002,P948-949Maryannekoda-kimble,etal.Appliedtherapeuticstheclinicaluseofdrugs.2005,P56-23第48頁,共97頁，星期六，2024年，5月2.3ICU的細(xì)菌敏感模式ICU內(nèi)病原體對(duì)抗生素的敏感性下降需要增加劑量以達(dá)到PK/PD的目標(biāo)值A(chǔ)AC2010;54(6):2360-4如碳青霉烯類設(shè)定PD目標(biāo)值為40%或100%fT>MIC目標(biāo)濃度4mg/LVs8mg/L使用1g劑量與2g劑量時(shí)明顯差異！在ICU內(nèi)，細(xì)菌負(fù)荷和接種效果使綠膿桿菌MIC值增加，抗生素要達(dá)到PK/PD的目標(biāo)值，其劑量必須相應(yīng)增加！第49頁,共97頁，星期六，2024年，5月3、藥物Vd的影響:重癥患者Vd增加3.1Vd的急性增加：擴(kuò)容引起的血容量增加，毛細(xì)血管通透性增加使水從血管內(nèi)移到血管外間隙：重度膿毒癥和膿毒癥休克；低白蛋白血癥：40-50%的重癥患者血白蛋白低于25g/L。在抗生素的分布相，較高的最初未與白蛋白結(jié)合的藥物較快的進(jìn)入較大的血管外間隙和腎的清除率增加，引起血漿有效血藥濃度的降低；燒傷：廣泛毛細(xì)血管滲漏的發(fā)生，血管內(nèi)液體大量的滲漏到血管外間隙,大量的液體復(fù)蘇，高代謝相時(shí)腎臟對(duì)藥物的CL增加；其他原因：AKI和CRRT、胸腔積液、外科引流、體外循環(huán)第50頁,共97頁，星期六，2024年，5月重癥患者對(duì)不同理化性質(zhì)抗生素Vd的影響JasonA.Roberts,CurrentPharmaceuticalBiotechnology,2011,12,2070-2079第51頁,共97頁，星期六，2024年，5月3.2Vd的慢性增加：肥胖：歐洲6-31%[34],澳大利亞26-38%[35]，美國35%[36]。脂肪組織量的增加改變了Vd，主要對(duì)脂溶性抗生素的影響明顯；水溶性抗生素有證據(jù)提示肥胖患者由于間質(zhì)液體和肌肉的增加，氨基糖苷類和糖肽類的Vd增大。[38-41].明顯器官功能障礙和其他病因：慢性腎功能衰竭和慢性心功能衰竭引起的鈉水潴留；慢性肝功能衰竭：腹水、合成降低引起的低白蛋白血癥；妊娠。第52頁,共97頁，星期六，2024年，5月重癥患者低蛋白血癥對(duì)優(yōu)化抗生素劑量的影響3.3低白蛋白血癥對(duì)Vd的影響第53頁,共97頁，星期六，2024年，5月改變藥物-蛋白結(jié)合的主要影響因素第54頁,共97頁，星期六，2024年，5月Vd–蛋白結(jié)合力（續(xù)）高結(jié)合

很重要!中度結(jié)合

中等程度很低結(jié)合

沒那么重要Datasubmitted第55頁,共97頁，星期六，2024年，5月低蛋白血癥對(duì)抗生素Vd、CL和t1/2的影響低蛋白血癥導(dǎo)致抗生素Vd增大，CL增加和t1/2縮短，從而導(dǎo)致藥物濃度降低第56頁,共97頁，星期六，2024年，5月低蛋白血癥時(shí)，高蛋白結(jié)合抗生素的推薦劑量增加初始劑量增加給藥次數(shù)第57頁,共97頁，星期六，2024年，5月4、增加的腎清除率vs降低抗生素濃度140ml/min/1.73m2140ml/min/1.73m2第58頁,共97頁，星期六，2024年，5月重癥患者如何測(cè)定ClCr?Cockroft-Gault?(Nephron1976;16:31)MDRD?(AnnInternMed1999;130:461)Jelliffeequation?(AmJNephrol2002;22:320)收集24小時(shí)尿液標(biāo)本?收集8小時(shí)尿液標(biāo)本?收集4小時(shí)尿液標(biāo)本?收集2小時(shí)尿液標(biāo)本?SeCr?收集尿液標(biāo)本對(duì)于ICU病人來說是最準(zhǔn)確的方法；因?yàn)槠渌椒ㄖ饕糜谄胀ú∪?PongPediatrRes2005;58:83;WellsSAfrJSurg1997;35:20)第59頁,共97頁，星期六，2024年，5月優(yōu)化重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素

的最初負(fù)荷劑量最初24h首次劑量-負(fù)荷劑量(LD)：

單獨(dú)依賴于藥物的Vd(LD=Vd×Ct（目標(biāo)藥物濃度）)，與肝、腎功能無關(guān)，應(yīng)該高于常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)劑量；

原因：Vd增加、有大的細(xì)菌負(fù)荷量、微生物接種的影響使ICU內(nèi)病原體對(duì)抗生素的敏感性下降；對(duì)水溶性抗生素有較大的影響：β-lactams、glycopeptides、aminoglycosides。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EurJAnaesthesiol2011;28:318-324第60頁,共97頁，星期六，2024年，5月優(yōu)化重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素

的最佳維持劑量藥物的表觀分布容積（Vd）:決定負(fù)荷劑量和按時(shí)給藥療法的血藥濃度藥物的清除率（Cl）:決定維持劑量和下次給藥的時(shí)間必須根據(jù)藥物的清除狀況和肝、腎功能狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整和指導(dǎo)；時(shí)間依賴型抗生素：減劑量，不減次數(shù)；濃度依賴型抗生素：減次數(shù)，不減劑量。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324第61頁,共97頁，星期六，2024年，5月根據(jù)腎功能，推薦腎排除抗生素的使用劑量按照腎功能的損害程度，根據(jù)肌酐清除率，調(diào)整和決定抗生素的維持劑量。第62頁,共97頁，星期六，2024年，5月MODS時(shí)抗生素LD和MD的普遍指南水溶性抗生素由于Vd增加，第一天給予高的負(fù)荷劑量；然后根據(jù)腎功能狀況調(diào)整抗生素劑量；脂溶性抗生素Vd的變化不大，第一天給予正常劑量，然后根據(jù)肝功能狀況調(diào)整抗生素劑量。第63頁,共97頁，星期六，2024年，5月MODS時(shí)特殊抗生素LD和MD的劑量推薦推薦泰能、美平LD1-2gq8h,MD1gq8h,AKI時(shí)MD500mgq12h,RRT時(shí)MD500mgq8h推薦厄他培南LD1gq12h,MD1gq12h,AKI時(shí)MD500mgq12h,RRT時(shí)500mgq8-12h第64頁,共97頁，星期六，2024年，5月MODS時(shí)特殊抗生素LD和MD的劑量推薦推薦利耐唑胺第一天LD600mgq8-12h，肝功能衰竭M(jìn)D600mgQ12h，AKIMD600mgq12h,RRTMD600mgq12h第65頁,共97頁，星期六，2024年，5月重癥患者給予抗生素首次負(fù)荷和維持劑量

的流程圖JasonA.Roberts,CurrentPharmaceuticalBiotechnology,2011,12,2070-2079第66頁,共97頁，星期六，2024年，5月重癥膿毒癥和膿毒癥休克患者接受

CRRT時(shí)的抗生素劑量第67頁,共97頁，星期六，2024年，5月FissellWH.AdvChronicKidney.2013Jan;20(1):85-93感染是AKI死亡的主要原因，兩個(gè)增加CRRT通量的大的臨床試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)臨床獲益，同時(shí)增加RRT時(shí)抗生素的清除可能導(dǎo)致抗生素亞治療濃度和治療失敗的危險(xiǎn)；來自我們組和其他組的數(shù)據(jù)顯示，許多患者因AKI接受CRRT時(shí)，采用通用型抗生素解決方案的劑量時(shí)出現(xiàn)亞治療濃度。第68頁,共97頁，星期六，2024年，5月CRRT時(shí)抗生素劑量的應(yīng)用原則CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82Principlesofantibacterial

dosing

incontinuousrenalreplacementtherapy.ChoiG,

GomersallCD,

TianQ,

JoyntGM,

FreebaimR,

LipmanJGordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195–212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82第69頁,共97頁，星期六，2024年，5月CRRT時(shí)抗生素劑量的應(yīng)用原則：最大的殺菌效果，最小的副作用；優(yōu)化的抗生素劑量依賴于PK的目標(biāo)值和可能病原體的MIC值開始的劑量依賴于Vd,維持劑量依賴于CL；CRRT的CL依賴于CRRT的劑量、模式和抗生素的過篩或飽和度參數(shù)；過篩和飽和度參數(shù)和血漿蛋白結(jié)合率相聯(lián)系，在腎功能衰竭時(shí)可能發(fā)生改變；個(gè)體患者體內(nèi)外的大量的變量影響CRRT時(shí)抗生素劑量的需要量。GordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195–212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82第70頁,共97頁，星期六，2024年，5月

不同抗生素的殺菌特征和PK目標(biāo)值GordonChoi,etal.BloodPurif2010;30:195–212第71頁,共97頁，星期六，2024年，5月根據(jù)第一原則計(jì)算CRRT清除率的公式CLCVVH(post),clearancefromcontinuousveno-venoushaemofiltrationusingpostfilterhaemodilution;Qf,ultrafiltraterate;Sc,sievingcoefficient;CLCVVH(pre),clearancefromcontinuousveno-venoushaemofiltrationusingpre-filterhaemodilution;Qb,bloodflowrate;Qrep,predilutionreplacementrate;CLCVVHD,dialysateflowrate;Sd,saturationcoefficient;CLCVVHDF,clearancefromcontinuousveno-venoushaemodiafiltrationA.M.M.Y.Li，etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)64,929–937第72頁,共97頁，星期六，2024年，5月目前文獻(xiàn)中接受CRRT患者抗生素劑量的計(jì)算方法Css,measuredbloodconcentrationatsteadystate;CLANUR,drugclearanceinanuricpatient;CLCRn,normalcreatinineclearance;CLCRtot,sumofrenalandextracorporealcreatinineclearance;CLEC,extracorporealclearance;CLN,normaltotaldrugclearance;CLNR,non-renalclearance;CLR,renalclearance;Danuria,recommendeddoseforanuricpatients;DN,doserecommendedforpatientswithnormalrenalfunction;I,dosinginterval;Px,extrarenalclearancefraction(?CLANUR/CLN);Sc,sievingcoefficient;UBF,unboundfraction;UFR,ultrafiltrationrate.A.M.M.Y.Li，etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)64,929–937第73頁,共97頁，星期六，2024年，5月

Calculationofamikacindoseforempiricalnon-Enterobacteriaceaenosocomialsepsisfora70-kgpatientwithresidualrenalfunctionof15ml/minonCVVHDFusinganAN69filterandwithtargetedtotaleffluentof35ml/kg/h.GordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195–212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82第74頁,共97頁，星期六，2024年，5月Calculationofthedoseofmeropenemforempiricalnon-Enterobacteriaceae/Enterobacteriaceae/Staphylococcusnosocomialsepsisfora70-kgpatientwithresidualrenalfunctionof20ml/minonCVVH(postdilution)usinganAN690.9-m2filterwithatargetedultrafiltrationrateof35ml/kg/h.GordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195–212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82第75頁,共97頁，星期六，2024年，5月CRRT患者抗生素PK研究應(yīng)該具備的參數(shù)GordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195–212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82第76頁,共97頁，星期六，2024年，5月接受CRRT治療的重癥患者的抗生素劑量RobinL.Trotman，etal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:1159–66第77頁,共97頁，星期六，2024年，5月CRRT治療時(shí)成年重癥患者抗生素的PK和PD參數(shù)RobinL.Trotman，etal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:1159–66PBC,protein-bindingcapacity.第78頁,共97頁，星期六，2024年，5月CRRT治療時(shí)成年重癥患者的抗生素劑量RobinL.Trotman，etal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:1159–66第79頁,共97頁，星期六，2024年，5月

重癥患者接受CRRT時(shí)的抗生素劑量第80頁,共97頁，星期六，2024年，5月AKI重癥患者影響抗生素劑量的因素JanT.Kielstein

andOlafBurkhardt.CurrentPharmaceuticalBiotechnology,2011,12,2015-2019第81頁,共97頁，星期六，2024年，5月近10年文獻(xiàn)CRRT時(shí)的常見抗生素劑量JanT.Kielstein

andOlafBurkhardt.CurrentPharmaceuticalBiotechnology,2011,12,2015-2019第82頁,共97頁，星期六，2024年，5月CRRT時(shí)常用抗生素推薦劑量的一般性原則低通量CRRT時(shí)，抗生素推薦劑量基本為正常日需量；高通量CRRT時(shí)，抗生素推薦劑量基本為正常日需量的1倍。第83頁,共97頁，星期六，2024年，5月CRRT膿毒癥患者抗生素劑量選擇時(shí)應(yīng)考慮的因素：抗生素的PK、體重、殘留腎功能、肝功能腎取代治療的模式（膜和表面積、過篩系數(shù)、洗脫液和透析率、血流率）、疾病的嚴(yán)重程度、微生物的MIC其他因素。GonzálezdeMolinaandFerrerCriticalCare2011,15:175FissellWH.AdvChronicKidneyDis.

2013;20:85-93第84