阿爾茨海默病

關(guān)于阿爾茨海默病一、阿爾茨海默病（Alzheimer'sDisease，AD）簡(jiǎn)介阿爾茨海默病，因德國(guó)醫(yī)生阿爾茨海默(AloisAlzheimer)最先描述而得名，又稱(chēng)老年癡呆癥、失智癥或腦退化癥。2012年10月10日，我國(guó)衛(wèi)生部為避免病名造成的社會(huì)歧視，將其名稱(chēng)統(tǒng)一規(guī)范為阿爾茨海默病。阿爾茨海默病是一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化和障礙，日常生活和執(zhí)行能力障礙，以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征阿爾茨海默醫(yī)生阿爾茨海默病患者第2頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月阿爾茨海默病病因神經(jīng)元丟失；大腦萎縮。正常人老年癡呆病人大腦內(nèi)出現(xiàn)beta淀粉樣蛋白聚集形成的淀粉樣斑；神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)過(guò)度磷酸化Tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。阿爾茨海默病病因是beta淀粉樣蛋白在大腦中神經(jīng)細(xì)胞外聚集形成的淀粉樣斑塊，以及神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)過(guò)度磷酸化的Tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。這些病變引起神經(jīng)突觸的損傷，神經(jīng)細(xì)胞大量死亡與大腦萎縮。第3頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月

阿爾茨海默?。ㄓ址Q(chēng)老年癡呆癥）與心臟病、癌癥和中風(fēng)并稱(chēng)為威脅老人健康的“四大殺手”。

中老年人群AD發(fā)病率高：

65歲以上老年人群體發(fā)病率達(dá)10%

85歲以上老年人群體發(fā)病率高達(dá)50%美國(guó)AD病人總數(shù)約600萬(wàn)中國(guó)AD病人總數(shù)超過(guò)1000萬(wàn)（不完全統(tǒng)計(jì)）全世界平均每7秒鐘就有1人病患病人平均生存期5.9年隨著我國(guó)人口結(jié)構(gòu)加速老年化，2050年左右我國(guó)AD患者將超過(guò)3000萬(wàn)人！阿爾茨海默?。ˋD）第4頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月哪些人患阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)更大？老年人，65歲后老年人患病率隨年齡增大上升，65歲以上老年人群體發(fā)病率達(dá)10%，85歲以上老年人群體發(fā)病率高達(dá)30%。女性患者高于男性患者。攜帶晚發(fā)型(≥65歲后)阿爾茨海默病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)基因者（如載脂蛋白E（APOE）基因的e4等位型攜帶者)老年人患病率明顯增高。攜帶有一條e4型基因（e3/e4）的人群患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加3-5倍，同時(shí)攜帶兩條e4型基因（e4/e4）的人群90%會(huì)患阿爾茨海默病。攜帶早發(fā)型(<65歲)阿爾茨海默病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)基因者如APP，PS1，PS2基因突變，系家族遺傳，35歲后至60歲就有發(fā)病者，但總發(fā)病率較低，低于1%。腦部曾受過(guò)外傷者、有中風(fēng)病史者、高血壓患者、糖尿病和其他代謝病患者不良生活行為也是阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)因素？缺乏鍛煉（指腦力/智力鍛煉）高膽固醇食物、暴飲暴食第5頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月中國(guó)AD的診療現(xiàn)狀中國(guó)對(duì)于AD的認(rèn)知還處于“一高三低”狀態(tài)

---患病率高165歲以上老年人AD患病率男性為3.4％,女性為7.7％,總患病率為5.9％

---就診率低2輕、中、重度癡呆的就診比例1996至1997年分別為8.3％、13.5％和19.4％，1998至1999年分別為14.4％、25.6％和33.6％

---診斷準(zhǔn)確率低2

診斷符合率26.9%---治療率低2服藥治療者僅為21.3％，服膽堿酯酶抑制劑治療的比例僅為2％

2009年中國(guó)在40個(gè)城市、60家醫(yī)院進(jìn)行的AD調(diào)查的結(jié)果顯示3：從出現(xiàn)臨床癥狀至首次確診時(shí)間，平均>1年（3～21個(gè)月）；病情多為中重度(67％)，需依賴(lài)他人照顧且多伴有精神行為異常，增加照顧負(fù)擔(dān)，且已錯(cuò)過(guò)最佳治療階段。ZhangZX,etal.ArchNeurol，2005，62：447453．張振馨等中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，26：116-21．彭丹濤.中華老年醫(yī)學(xué)雜志2010;29(8):691-3第6頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月1.阿爾茨海默病目前診斷技術(shù)的挑戰(zhàn)：難以實(shí)現(xiàn)有效的診斷和治療慢行性疾病，病理變化早在臨床癥狀出現(xiàn)之前15～20年就已經(jīng)開(kāi)始疾病癥狀出現(xiàn)時(shí)，大腦已經(jīng)形成永久性損傷，病程無(wú)法逆轉(zhuǎn)病變部位在腦部，取樣及早期診斷極為困難二、阿爾茨海默?。ˋD）的診斷15~20年神經(jīng)纖維纏結(jié)神經(jīng)元完整性淀粉樣斑第7頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月2.目前診斷技術(shù)的機(jī)遇：“早期診斷是治療阿爾茨海默病的關(guān)鍵”——國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)在臨床癥狀出現(xiàn)以前（5~10年）做出預(yù)測(cè)和早期診斷，并及早介入預(yù)防或治療，將能夠有效降低疾病發(fā)生及危害。鑒定的高危和疾病早期人群可作為更好的臨床試驗(yàn)對(duì)象，有助于治療藥物的開(kāi)發(fā)。第8頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月3.早期診斷技術(shù)之一：臨床醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦脊液中Aβ42蛋白的水平明顯下降，Tau蛋白的含量明顯增高。腦脊液中這兩個(gè)蛋白的水平變化可作為AD早期診斷標(biāo)記。目前已經(jīng)建立的檢測(cè)試劑盒：腦脊液中Aβ42蛋白Tau蛋白優(yōu)勢(shì)：有最好的Aβ42和Tau蛋白的單抗、非常高效的ELISA技術(shù)。該技術(shù)可比臨床提前5~10年診斷AD！RandallJ.Bateman,TheNewEnglandJournalofMedicine,2012腦脊液Aβ42腦脊液Tau臨床癥狀出現(xiàn)第9頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月風(fēng)險(xiǎn)基因是AD發(fā)病的最重要因素之一，風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)是最有效的早期診斷手段（1）晚發(fā)性AD相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)基因（≥65歲）及檢測(cè)技術(shù)：

風(fēng)險(xiǎn)基因：APOE基因的e4等位型——載脂蛋白E（APOE）基因的e4等位型是阿爾茨海默病最大的遺傳風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)技術(shù)：熒光PCR法4.

遺傳風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)第10頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月（2）晚發(fā)性AD（≥65歲）其他次要風(fēng)險(xiǎn)基因及檢測(cè)技術(shù)：風(fēng)險(xiǎn)基因：

TREM2,BIN1,CLU,ABCA7,CR1,PICALM,

MS4A6A,CD33,MS4A4E；

CD2AP….檢測(cè)技術(shù)：

TREM2：DNA熒光分子探針（3）家族遺傳早發(fā)性AD相關(guān)突變基因(<65歲）及檢測(cè)技術(shù)：突變基因：攜帶APP，PS1，PS2基因突變檢測(cè)技術(shù)：APP：高分辨率溶解曲線

PS1/PS2：限定片段DNA測(cè)序

第11頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月三、APOE基因分型檢測(cè)技術(shù)簡(jiǎn)介

載脂蛋白E（ApolipoproteinE，

APOE）一種多態(tài)性蛋白,參與脂蛋白的轉(zhuǎn)化與代謝,其合成是由位于一個(gè)基因位點(diǎn)上的三個(gè)等位基因所控制人類(lèi)中存在三種APOE等位基因型：e2（8%），e3（77%），e4（15%）APOE具有多態(tài)性，有六種基因型組合：e2/e2，e2/e3，e2/e4，e3/e3，e3/e4，e4/e4第12頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月APOE基因型與阿爾茨海默病關(guān)系A(chǔ)POE基因型與阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，攜帶有一條e4型基因（e3/e4）的人群患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加3-5倍，同時(shí)攜帶兩條e4型基因（e4/e4）的人群90%會(huì)患阿爾茨海默病。占人群1-2%的e4/e4攜帶者發(fā)病率高達(dá)91%，比無(wú)攜帶（同齡）者發(fā)病率高約15倍！第13頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月熒光PCR法檢測(cè)APOE基因分型特點(diǎn)：能夠提前對(duì)任何受檢者患老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)作出預(yù)測(cè)，使防治手段早期介入成為可能操作簡(jiǎn)單：?jiǎn)未畏磻?yīng)即可確定APOE基因型檢測(cè)便捷：利用唾液樣本即可檢測(cè)速度快：90分鐘完成第14頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月四、阿爾茨海默病的早期治療

早期治療應(yīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療手段在英國(guó)和整個(gè)歐洲，越來(lái)越多的人認(rèn)為早期診斷和治療癡呆對(duì)不僅對(duì)患者和照料者有利，也對(duì)社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)體系有益。早期診斷和治療應(yīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療手段NICESCIE指南，DementiaStrategyConsultationWaldemaretal.IntJGeriatrPsychiatry.2007;22:47-54ToddS,PassmoreAP.（EuropeanNeurologyReview）第15頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月目前早期AD的藥物治療西藥方面：1、乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑（AD首選藥），增強(qiáng)膽堿能，改善膽堿神經(jīng)傳遞，包括：四氫氨基吖啶（他克林），多奈哌齊

(安理申)，卡巴拉?。ò鼓埽?，利斯的明，石杉?jí)A甲（哈伯因、雙益平），加蘭他敏等。2、N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑：鹽酸美金剛——可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。3、毒蕈堿M1受體激動(dòng)劑：占諾美林——能明顯改善AD患者的認(rèn)知功能和動(dòng)作行為。第16頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月目前早期AD的藥物治療4、擴(kuò)張腦血管，改善腦血液循環(huán)，腦細(xì)胞代謝的藥物：吡拉西坦（腦復(fù)康），茴拉西坦（三樂(lè)喜），阿米三嗪蘿巴（都可喜)，甲磺酸雙氫麥角堿(喜得鎮(zhèn))，己酮可可堿，麥角溴煙酯(腦通)，長(zhǎng)春西汀，鹽酸倍他司汀，胞磷膽堿，吡硫醇，萘呋胺等。5、鈣拮抗劑：尼莫地平（尼莫通）——使腦細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，促進(jìn)受傷神經(jīng)元再生。6、激素類(lèi)藥物：雌激素——治療老年癡呆癥女性患者；加拿大研究人員發(fā)現(xiàn)，男性睪丸素——治療包括老年癡呆癥在內(nèi)的多神經(jīng)退化性疾病。西藥方面：第17頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月目前早期AD的藥物治療7、非甾體抗炎藥物：阿司匹林——可以減少老年癡呆癥惡化。此外，正在研究的非甾體抗炎藥布洛芬、雙氯芬酸、奈普生等都有可能成為治療老年癡呆癥的有效藥物。8、自由基清除劑和抗氧化劑：維生素E——重要的抗氧化劑，具有自由基代謝的神經(jīng)保護(hù)作用，還可能通過(guò)抑制和清除腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白沉積，產(chǎn)生延緩衰老的作用。其它自由基清除劑還有，退黑素、姜黃素、去鐵敏、艾地苯醌、甲磺酸替拉扎特等。維生素C具有清除自由基、抗氧化作用，能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜西藥方面：第18頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月目前早期AD的藥物治療中醫(yī)藥方面：中醫(yī)辯證治療中藥成藥有：“當(dāng)歸芍藥散”

以姜黃素為主要原料的“開(kāi)可敏”，由杏仁、麻黃、肉桂組成的“續(xù)命湯”，由麻黃、陳皮、烏藥組成的“烏藥順氣散”等另外，銀杏提取物，大蒜提取物，大黃提取物等天然藥物也有助于緩解老年癡呆癥的效果第19頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月藥物治療總結(jié)現(xiàn)今AD藥物治療的探索性研究是多方面的，一致共識(shí)是應(yīng)該及早開(kāi)始各種探索性藥物治療來(lái)干預(yù)病情的發(fā)展，首選膽堿酯酶抑制劑，也可采用聯(lián)合療法，同時(shí)應(yīng)用抗氧化劑、抗自由基、代謝增強(qiáng)劑。應(yīng)用雌激素療法尚有爭(zhēng)議，非特異性消炎鎮(zhèn)痛藥物治療需進(jìn)一步證實(shí)，許多天然藥物治療也在研究階段。第20頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月AD是一種不可逆的慢性進(jìn)展性疾病，現(xiàn)有治療措施均不能逆轉(zhuǎn)發(fā)展;其進(jìn)展速度亦無(wú)法預(yù)測(cè)，且個(gè)體差異大。成活時(shí)間2～20年，平均7年左右，多于病和晚期死于嚴(yán)重的并發(fā)癥(如肺部感染等)。

預(yù)后阿爾茨海默病在早期的治療效果和預(yù)后獲益率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于中后期的病人，對(duì)未出現(xiàn)臨床癥狀的阿爾茨海默病人進(jìn)行臨床干預(yù)和益智鍛煉，其發(fā)病周期將大大的延緩，并可以取得非常好的預(yù)后效果。所以，阿爾茨海默病早診斷、早預(yù)防、早治療是目前決定這個(gè)疾病發(fā)展趨勢(shì)的關(guān)鍵。第21頁(yè),共24頁(yè)，星期六，2024年，5月AD防治藥物前瞻功效：減少神經(jīng)毒性物質(zhì)沉積增強(qiáng)神經(jīng)原活力提高