非發(fā)酵菌相關(guān)感染治療策略

關(guān)于非發(fā)酵菌相關(guān)感染治療策略什么是非發(fā)酵菌？非發(fā)酵菌是一大類不能以發(fā)酵形式利用葡萄糖的需氧革蘭陰性桿菌的統(tǒng)稱非發(fā)酵菌并非嚴(yán)格意義上的分類學(xué)命名，只是由于該類細(xì)菌在生化反應(yīng)上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.醫(yī)學(xué)綜述2002;8:547-548.第2頁,共75頁，星期六，2024年，5月

常見的非發(fā)酵菌有哪些？汪復(fù)，張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué)2004假單胞菌屬銅綠假單胞菌非發(fā)酵菌

不動(dòng)桿菌屬

鮑曼不動(dòng)桿菌窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌伯克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌產(chǎn)堿桿菌屬

黃桿菌屬第3頁,共75頁，星期六，2024年，5月2009年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)革蘭陰性菌菌種分布第4頁,共75頁，星期六，2024年，5月IncidenceofPathogensIsolatedfromPatientsHospitalizedwithPneumoniaClinInfectDis2010;51Suppl1:S81-7.SENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2003-2008)第5頁,共75頁，星期六，2024年，5月Percentageofbacterialisolatesassociatedwithnosocomialinfection(NNIS)ClinInfectDis2005;41:848-54.In1975In2003第6頁,共75頁，星期六，2024年，5月2005-2010年CHINET監(jiān)測(cè)非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中所占的比例第7頁,共75頁，星期六，2024年，5月05-09年CHINET監(jiān)測(cè)不動(dòng)桿菌占革蘭陰性菌比例第8頁,共75頁，星期六，2024年，5月鮑曼不動(dòng)桿菌占ICU院內(nèi)獲得性肺炎病原菌的比例及對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率ClinInfectDis2005:41:848-854ICU病房不動(dòng)桿菌流行狀況第9頁,共75頁，星期六，2024年，5月第10頁,共75頁，星期六，2024年，5月Acinetobacteras

NosocomialPathogenMostlyinICU:mechanicalventilation,catheterVentilator-associatedpneumoniaSkinandsoft-tissueinfectionsWoundinfectionsUrinarytractinfectionsSecondarymeningitisBlood-streaminfections第11頁,共75頁，星期六，2024年，5月TheclinicalimpactofhospitalacquiredAcinetobacterinfectionisvariable第12頁,共75頁，星期六，2024年，5月非發(fā)酵菌耐藥率變化（上海地區(qū)）2000年-2009年上海地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)第13頁,共75頁，星期六，2024年，5月2009年11家醫(yī)院1690株銅綠假單胞菌耐藥率（%）

對(duì)多數(shù)測(cè)試藥的耐藥率在12％～30％，近年來較穩(wěn)定。對(duì)美羅培南和亞胺培南耐藥率分別為24.3％和30.1%，與2008年相仿第14頁,共75頁，星期六，2024年，5月2005-2010年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)銅綠假單胞菌

對(duì)碳青霉烯類的耐藥率（%）第15頁,共75頁，星期六，2024年，5月1994-2004年鮑曼不動(dòng)桿菌(A.baumannii)

的敏感率(1874株)敏感率(%)年份第16頁,共75頁，星期六，2024年，5月碳青霉烯類抗生素耐藥性逐年增加%year耐藥性(CHINET數(shù)據(jù)；不動(dòng)桿菌）第17頁,共75頁，星期六，2024年，5月2005-2010年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)肺炎克雷伯菌

對(duì)碳青霉烯類的耐藥率（%）第18頁,共75頁，星期六，2024年，5月碳青霉烯類抗生素神奇療效時(shí)代將逐漸終結(jié)非發(fā)酵菌---對(duì)碳青霉烯類抗生素有天然抗性的菌株分離比例穩(wěn)定在40%以上；非發(fā)酵菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥性不斷增加；腸桿菌科細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性的快速增加第19頁,共75頁，星期六，2024年，5月InfectControlHospEpidemiol2010;31(5):528-531美國(guó)醫(yī)護(hù)安全監(jiān)測(cè)網(wǎng)（NHSN）：多重耐藥G-菌感染第20頁,共75頁，星期六，2024年，5月針對(duì)現(xiàn)有狀況，要做到合理應(yīng)用必須對(duì)可能的病原菌進(jìn)行評(píng)估必須對(duì)細(xì)菌耐藥性進(jìn)行評(píng)估必須盡量去明確病原根據(jù)PK/PD要求設(shè)計(jì)給藥方案第21頁,共75頁，星期六，2024年，5月碳青霉烯類抗生素不同菌株抗菌活性銅綠假單胞菌腸桿菌科細(xì)菌第22頁,共75頁，星期六，2024年，5月靜脈給予美羅培南或亞胺培南1g后

血漿濃度與重要革蘭陰性菌MIC的關(guān)系A(chǔ)ntimicrobAgentsChemother.2005Jan;49(1):461-3.S.RangarNorrby,etal.世界醫(yī)學(xué)雜志.1998;2(7):59-62.（不動(dòng)桿菌）不動(dòng)桿菌（泰能或美平劑量：腸桿菌科細(xì)菌感染與非發(fā)酵菌感染是有很大差異的）第23頁,共75頁，星期六，2024年，5月

我國(guó)碳青霉烯耐藥銅綠假單胞耐藥機(jī)制研究

－外膜孔蛋白OprD2缺失及表達(dá)量下降是主要耐藥機(jī)制

7%61%19%13%OprD缺失OprD表達(dá)顯著降低OprD表達(dá)降低OprD表達(dá)不降低碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌Real-timeRT-PCR

第24頁,共75頁，星期六，2024年，5月亞胺培能耐藥銅綠假單胞菌

第25頁,共75頁，星期六，2024年，5月綠膿桿菌感染：治療原則首先區(qū)別定植和感染綠膿桿菌感染單藥/聯(lián)合治療的爭(zhēng)論還沒有結(jié)束缺乏嚴(yán)格的大規(guī)模、隨機(jī)、對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)下列情況下考慮聯(lián)合治療綠膿桿菌肺炎合并菌血癥感染性心內(nèi)膜炎在細(xì)菌耐藥高發(fā)地區(qū)，先聯(lián)合用藥，等藥敏結(jié)果明確后

再考慮是否停用一種藥物。權(quán)衡利弊，使用多粘菌素第26頁,共75頁，星期六，2024年，5月ATS指南推薦聯(lián)合抗綠膿?：若疑為ESBLs，如肺炎克雷伯菌或不動(dòng)桿菌，碳青霉烯類抗生素是可以信賴的選擇。若疑為嗜肺軍團(tuán)菌，則應(yīng)考慮與大環(huán)內(nèi)酯類（如阿齊霉素）或氟喹諾酮類（如環(huán)丙沙星或左氧氟沙星）聯(lián)合治療，而不是氨基糖酐類。?：如果有MRSA風(fēng)險(xiǎn)存在，或當(dāng)?shù)赜休^高的發(fā)病率。*：帕尼培南尚未在歐美上市，因此ATS指南尚未提及。經(jīng)大量體外及臨床試驗(yàn)證明帕尼培南對(duì)銅綠假單胞菌具有可靠的殺菌作用。頭孢哌酮/舒巴坦第27頁,共75頁，星期六，2024年，5月銅綠假單胞菌MIC分布比例按照頭孢哌酮計(jì)算MIC分布第28頁,共75頁，星期六，2024年，5月Time（hours）048121620242832（μg/mL）4000.1100256.250.39MICSerumConcentration1.56β內(nèi)酰胺類3gq24h及1gq8h給藥后藥時(shí)曲線1g,q8h3g,q24h時(shí)間依賴性殺菌模式抗菌藥物給藥方案優(yōu)化

相同劑量下，增加給藥次數(shù)，延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間T>MIC給藥間隔PK/PD靶值：頭孢菌素60%青霉素類：50%碳青霉烯類：40%×100%=%T>MIC第29頁,共75頁，星期六，2024年，5月頭孢哌酮/舒巴坦(2:1）不同給藥方案對(duì)非發(fā)酵菌不同MIC值時(shí)%T>MIC耐多藥非發(fā)酵菌感染HAP患者PK參數(shù)：t1/2:3.47,Vss:16.94L第30頁,共75頁，星期六，2024年，5月13種抗菌藥物對(duì)銅綠假單胞菌體外抗菌活性注:-:表示CLSI標(biāo)準(zhǔn)中沒有藥物對(duì)該種菌株的折點(diǎn)，故無法推知敏感／耐藥率；。ND:表示未測(cè)定中華醫(yī)學(xué)雜志2007年10月23日第87卷第39期第31頁,共75頁，星期六，2024年，5月2009年11家醫(yī)院1900株不動(dòng)桿菌屬(鮑曼不動(dòng)86.1%)

細(xì)菌的耐藥率（%）(CHINET數(shù)據(jù)）第32頁,共75頁，星期六，2024年，5月F.D.Wangetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents23(2004)590–595舒巴坦聯(lián)合制劑對(duì)革蘭陰性桿菌活性研究第33頁,共75頁，星期六，2024年，5月MYSTICProgram:USA1999-2008DataofA.baumannii

DiagnMicrobiolInfectDis2009;65:414-26.第34頁,共75頁，星期六，2024年，5月SAMTZPMNOCPSCOLSXTGENCTXCAZIPMMENAMKATMCIPPIPFEP

第35頁,共75頁，星期六，2024年，5月被抑制不動(dòng)桿菌累計(jì)%舒巴坦的濃度μg/mlFASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌有內(nèi)源性抗菌活性按照舒巴坦計(jì)算MIC分布第36頁,共75頁，星期六，2024年，5月亞胺培能耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌按照頭孢哌酮計(jì)算MIC分布按照舒巴坦計(jì)算MIC分布第37頁,共75頁，星期六，2024年，5月頭孢哌酮/舒巴坦銅綠假單胞菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮鮑曼不動(dòng)桿菌：主要抗菌作用成份舒巴坦嗜麥芽窄食單胞菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮伯克霍爾德菌屬：主要抗菌作用成份頭孢哌酮腸桿菌科細(xì)菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮厭氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦第38頁,共75頁，星期六，2024年，5月如果CRAB治療選舒普深你認(rèn)為舒普深的量應(yīng)該是多少？

A：3.0Q12H（舒巴坦1.0Q12H）B：3.0Q8H（舒巴坦1.0Q8H）C：3.0Q6H（舒巴坦1.0Q6H）D：3.0Q4H（舒巴坦1.0Q4H）第39頁,共75頁，星期六，2024年，5月13種抗菌藥物對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌體外抗菌活性注:-:表示CLSI標(biāo)準(zhǔn)中沒有藥物對(duì)該種菌株的折點(diǎn)，故無法推知敏感／耐藥率；。ND:表示未測(cè)定中華醫(yī)學(xué)雜志2007年10月23日第87卷第39期第40頁,共75頁，星期六，2024年，5月TimeAboveMICPredictsβ-lactamEfficacyBacteriostaticandbactericidalactivityofβ-lactamsdependondurationoftimethatfreedruglevelsexceedMIC1Carbapenemshaveshortest%time>MICrequirementcomparedtopenicillinsandcephalosporins11.DrusanoGL.NatRevMicrobiol.2004;2:289-300.*3logreductionincolony-formingunits.MIC=minimuminhibitoryconcentration第41頁,共75頁，星期六，2024年，5月PK/PD參數(shù)模擬(sulbactam1.0g)MIC值（8ug/ML）頭孢哌酮/舒巴坦協(xié)同和相加作用第42頁,共75頁，星期六，2024年，5月頭孢哌酮/舒巴坦(2:1）3g,q8h對(duì)非發(fā)酵菌不同MIC值時(shí)%Time>MIC第43頁,共75頁，星期六，2024年，5月頭孢哌酮/舒巴坦(2:1）3g,q8h,療程14天治療鮑曼不動(dòng)桿菌HAP患者PK/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系的研究（n=12)第44頁,共75頁，星期六，2024年，5月舒普深3.0gQ6HCSF：WBC2000，N97.5%鮑曼術(shù)后第二周第45頁,共75頁，星期六，2024年，5月腦脊液常規(guī)、生化及培養(yǎng)第46頁,共75頁，星期六，2024年，5月JianLi,etal.AAC,2006,50:2946–2950多粘菌素E用藥期間鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥水平可能上升多粘菌素的異質(zhì)性耐藥第47頁,共75頁，星期六，2024年，5月PopulationanalysisprofilesofA.baumanniiBoththereferencestrainandtheclinicalisolatehadanMICof1.0μg/ml.ResistantsubpopulationsANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2006,p.2946–2950第48頁,共75頁，星期六，2024年，5月PAPsofZP06ZP06ColistinMIC=0.5μg/mLFree(1:106dilution)0.5μg/mLColistin(1:106dilution)10μg/mLColistinNodilutionUnpublicateddata第49頁,共75頁，星期六，2024年，5月Acase:PDRABmeningitis

cefoperazone/sulbactam35dPolymyxinE第50頁,共75頁，星期六，2024年，5月13種抗菌藥物對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌的體外抗菌活性注:-:表示CLSI標(biāo)準(zhǔn)中沒有藥物對(duì)該種菌株的折點(diǎn)，故無法推知敏感／耐藥率；。ND:表示未測(cè)定中華醫(yī)學(xué)雜志2007年10月23日第87卷第39期第51頁,共75頁，星期六，2024年，5月13種抗苗藥物對(duì)洋蔥伯克霍爾德菌的體外抗菌活性注:-:表示CLSI標(biāo)準(zhǔn)中沒有藥物對(duì)該種菌株的折點(diǎn)，故無法推知敏感／耐藥率；。ND:表示未測(cè)定中華醫(yī)學(xué)雜志2007年10月23日第87卷第39期第52頁,共75頁，星期六，2024年，5月經(jīng)驗(yàn)性治療首先要覆蓋:大腸埃希菌肺炎克雷伯菌關(guān)注是否產(chǎn)ESBLs社區(qū)革蘭陰性菌感染（包括敗血癥）第53頁,共75頁，星期六，2024年，5月ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.危險(xiǎn)因素和預(yù)后第54頁,共75頁，星期六，2024年，5月西班牙13家三甲醫(yī)院2004.10~2006.1>6000，000病人產(chǎn)ESBL大腸埃希菌引起社區(qū)發(fā)作性敗血癥危險(xiǎn)因素的多變量分析ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.第55頁,共75頁，星期六，2024年，5月影響預(yù)后的因素ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.第56頁,共75頁，星期六，2024年，5月頭孢哌酮/舒巴坦2：1大腸埃希菌敏感株（不產(chǎn)生ESBLs)第57頁,共75頁，星期六，2024年，5月頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)產(chǎn)ESBLs菌株MIC分布第58頁,共75頁，星期六，2024年，5月PK/PD參數(shù)模擬（頭孢哌酮2g）MIC90（64ug/ml)

T>MICs60%以上MIC（8ug/ml)MIC32ug/ml第59頁,共75頁，星期六，2024年，5月醫(yī)院內(nèi)獲得革蘭陰性菌感染ESBLs高比例不動(dòng)桿菌明顯增加碳青霉烯類抗生素耐藥不動(dòng)桿菌明顯增加第60頁,共75頁，星期六，2024年，5月恰當(dāng)?shù)目咕幬镞x擇？需評(píng)估致病菌腸桿菌可能性大？（ESBLs高）非發(fā)酵菌可能性大？（不動(dòng)桿菌：CRAB）抗菌藥物使用劑量第61頁,共75頁，星期六，2024年，5月碳青霉烯類抗生素暴露后的革蘭陰性菌感染腸桿菌科細(xì)菌極少（除非為耐藥株）碳青霉烯類抗生素耐藥非發(fā)酵菌（尤其是不動(dòng)桿菌）明顯增加第62頁,共75頁，星期六，2024年，5月AfterCarbapenemExposure

Carbapenem-ResistantEnterobacteriaceaeCarbapenem-ResistantPseudomonasaeruginosa

Carbapenem-ResistantAcinetobacterbaumanniiStenotrophomonasmaltophiliaClostridiumdifficileMRSAVREFungi第63頁,共75頁，星期六，2024年，5月碳青霉烯類的使用是IR-MDRAB出現(xiàn)的唯一獨(dú)立的高危因子應(yīng)策略性地選用碳青霉烯類YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr1;5(4):e9947第64頁,共75頁，星期六，2024年，5月第65頁,共75頁，星期六，2024年，5月Suggestion:R.Smolyakovetal.JournalofHospitalInfection(2003)54,32–38患者存在MDR-AB危險(xiǎn)因素時(shí)，可經(jīng)驗(yàn)性使用A/S第66頁,共75頁，星期六，2024年，5月CarbapenemExposure

－Carbapenem-ResistantAcinetobacterbaumanniiEmergenceandRapidSpreadofCarbapenemResistanceduringaLargeandSustainedHospitalOutbreakofMultiresistantAcinetobacterbaumannii.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Nov.2000,p.4086–4095第67頁,共75頁，星期六，2024年