遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥

關(guān)于遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥第11章

遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥第2頁,共78頁，星期六，2024年，5月主要內(nèi)容一、概述二、遺傳變異對藥物代謝的影響三、特殊遺傳藥理學(xué)性疾病與異常第3頁,共78頁，星期六，2024年，5月

一、概述

第4頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/145又稱藥理遺傳學(xué)，它研究機(jī)體遺傳因素對藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)影響的學(xué)科，是近年藥理學(xué)與遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科相結(jié)合發(fā)展起來的邊緣學(xué)科。遺傳藥理學(xué)(Pharmacogenetics)第5頁,共78頁，星期六，2024年，5月6研究基因突變與藥物效應(yīng)及安全性之間的關(guān)系，以便彌補(bǔ)僅憑血藥濃度監(jiān)測無法解釋的異常藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)現(xiàn)象。研究內(nèi)容2024/7/14第6頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1471957年Mostusky首先提出不同個(gè)體對某藥物的特異質(zhì)反應(yīng)與遺傳缺陷有關(guān)1959年FriedrichVogel首先應(yīng)用“遺傳藥理學(xué)”一詞1962年Kalow發(fā)表了遺傳藥理學(xué)的專著1973年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表了“遺傳藥理學(xué)”專題技術(shù)報(bào)告遺傳藥理學(xué)的發(fā)展史第7頁,共78頁，星期六，2024年，5月8近年來，作為臨床藥理學(xué)的分支遺傳藥理學(xué)發(fā)展非常迅速細(xì)胞色素P450酶超家族中一系列特異酶的分離純化，其藥物代謝的基因多態(tài)性不斷被研究者發(fā)現(xiàn)并作了深入研究單核苷多態(tài)性（SNPs）是產(chǎn)生藥物代謝和反應(yīng)個(gè)體差異的遺傳基礎(chǔ)遺傳藥理學(xué)的發(fā)展史2024/7/14第8頁,共78頁，星期六，2024年，5月920世紀(jì)90年代人類基因組計(jì)劃（HumanGenomeProject，HGP）實(shí)施目前可以預(yù)見的應(yīng)用領(lǐng)域有三個(gè)部分一是疾病基因組學(xué)二是環(huán)境基因組學(xué)三就是遺傳藥理學(xué)遺傳藥理學(xué)的發(fā)展史2024/7/14第9頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1410遺傳變異對藥物反應(yīng)的影響基因調(diào)節(jié)大分子（包括藥物代謝酶）對藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的影響對藥物有無遺傳性異常反應(yīng)的預(yù)測藥物對基因的影響，包括致癌致畸作用的遺傳學(xué)基礎(chǔ)遺傳病的藥物和基因治療研究范圍第10頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1411基本概念DNA遺傳的主要物質(zhì)基礎(chǔ)是細(xì)胞核染色體上的DNA，DNA是攜帶遺傳基因、傳遞遺傳信息最基本物質(zhì)染色體正常人細(xì)胞中有23對染色體。其中22對常染色體(autosome)，一對性染色體(sexchromosome)基因儲(chǔ)有遺傳信息的DNA片段稱為基因第11頁,共78頁，星期六，2024年，5月12基本概念基因型(genotype)在基因水平上描述遺傳特征，例如血紅蛋白S等位基因引起的鐮狀細(xì)胞貧血。遺傳表型(phenotype)描述明顯的遺傳特征。這是由基因型和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致生物體的可見性狀。2024/7/14第12頁,共78頁，星期六，2024年，5月DNA示意圖DNA是由脫氧核苷酸堿基(腺嘌呤A,鳥嘌呤G,胸腺嘧啶T,胞嘧啶C)間通過堿基互補(bǔ)配對,在氫鍵的作用下形成的雙螺旋結(jié)構(gòu).第13頁,共78頁，星期六，2024年，5月染色體（chromosome）示意圖正常人細(xì)胞中有23對染色體。其中22對常染色體(autosome)，一對性染色體第14頁,共78頁，星期六，2024年，5月染色體（chromosome）示意圖正常人細(xì)胞中有23對染色體。其中22對常染色體(autosome)，一對性染色體第15頁,共78頁，星期六，2024年，5月染色體結(jié)構(gòu)（chromosome）示意圖第16頁,共78頁，星期六，2024年，5月等位基因（gene）示意圖位于一對同源染色體的相同位置上控制某一性狀的不同形態(tài)的基因。是同一基因的另外“版本”。同源染色體是形態(tài)和結(jié)構(gòu)相同的一對染色體。第17頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1418二、遺傳變異對藥物代謝的影響藥物代謝酶遺傳變異對藥物代謝影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對藥物代謝的影響藥物靶標(biāo)和受體對藥物代謝的影響第18頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1419藥物代謝酶的基因變異引起表達(dá)的酶蛋白功能發(fā)生改變，導(dǎo)致表型多態(tài)性在代謝其作用底物藥物時(shí)引起藥物體內(nèi)清除率改變而產(chǎn)生不同的藥物濃度。藥物代謝酶遺傳變異及對藥物代謝的影響★第19頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1420細(xì)胞色素P450(CYP450)酶CYP450細(xì)胞色素P450（cytochromeP450，CYP）是體內(nèi)與藥物代謝相關(guān)的重要酶系●第20頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1421細(xì)胞色素P450(CYP450)酶一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，是參與內(nèi)源性物質(zhì)和外源性物質(zhì)氧化代謝的主要酶系。在人類有功能意義的同工酶有約50種。具有遺傳多態(tài)性，是引起個(gè)體間和種族間對同一底物代謝能力不同的原因之一代謝性相互作用的96%是由CYP450酶系介導(dǎo)，簡稱藥酶●第21頁,共78頁，星期六，2024年，5月根據(jù)Nelson于1993年最新命名規(guī)則凡P450基因表達(dá)的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的稱為同一族，表示為CYP后標(biāo)一阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2氨基酸同源性至少大于55%以上者為同一亞族，表示為后加一大寫字母，如CYP2D每一亞族中的單個(gè)P450酶（individual）則是在表達(dá)式后再加上一阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2D6最新命名規(guī)則第22頁,共78頁，星期六，2024年，5月

CYP3A4最新命名規(guī)則Individual：1、2、3…（鑒定先后順序）Family：114Subfamily：A、B、C…（氨基酸序列相似性）例:第23頁,共78頁，星期六，2024年，5月家族亞族分子種類CYP11A1A11A2CYP22A2A12B2B12B62C2C82C92C182C192D2D62E2E1CYP33A3A43A53A7CYP44B4B1

人P450酶家族及其亞族第24頁,共78頁，星期六，2024年，5月人類細(xì)胞色素P450家族

目前已證實(shí)的人CYP家族CYP1-5,7,8,11,17,19,21,24,26,27,39,46,51

功能CYP1,2A,2B,2C,2D,2E,3外來物代謝CYP2G1,7,8B1,11,17,19,21,27A1,46,51內(nèi)源性類固醇激素的代謝CYP2J2,4,5,8A1脂肪酸代謝CYP24(維生素D),26(類維生素A),27B1(維生素D),...第25頁,共78頁，星期六，2024年，5月參與藥物代謝的主要酶類人肝中I相和II相代謝酶I相酶

II相酶CYP1A1/2CYP2A6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4/5NADPH-醌氧化還原酶(CPR)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶N-乙酰轉(zhuǎn)移酶UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶CYPs參與了90%以上藥物的代謝第26頁,共78頁，星期六，2024年，5月重要的藥物代謝酶絕大多數(shù)藥物均通過其中的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4催化代謝CYP3A4含量最多、底物特異性最廣泛占肝臟CYP的25%，腸道含量也很豐富約50%的藥物經(jīng)其催化代謝第27頁,共78頁，星期六，2024年，5月

人肝中各種CYP酶的含量及作用第28頁,共78頁，星期六，2024年，5月主要CYP的底物、誘導(dǎo)劑與抑制劑CYP底物誘導(dǎo)劑抑制劑1A2茶堿、丙咪嗪奧美拉唑、吸煙環(huán)丙沙星2C9S-華法林、二氯芬酸巴比妥類、利福平氯霉素2C19地西泮、奧美拉唑利福平甲苯磺丁脲2D6阿米替林、可待因－奎尼丁2E1對乙酰氨基酚乙醇（長期）、異煙肼戒酒硫3A4環(huán)孢素、特非拉定、硝苯地平、胺碘酮卡馬西平、苯妥英、利福平、糖皮質(zhì)激素西米替丁、紅霉素、酮康唑、西柚汁第29頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1430CYPlA2是CYP450超家族中一個(gè)重要藥物氧化代謝酶，它催化體內(nèi)藥物如咖啡因、華法林、醋氨酚、茶堿、普萘洛爾等的代謝此外還參與內(nèi)源活物質(zhì)17β-雌二醇、雄烯二酮代謝和許多前致癌物或前毒性物質(zhì)在體內(nèi)的激活。1.細(xì)胞色素P4501A2(CYP1A2）第30頁,共78頁，星期六，2024年，5月31編碼人類CYPlA2的基因位于15號染色體上CYPlA2基因具有遺傳多態(tài)性現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)15種突變等位基因，其中四種具有功能意義CYPlA2*1F(C164A);CYPlA2*1C(C3858A)CYPlA2*1K(T740G;C730;C140A)CYPlA2*7(G3534A)1.細(xì)胞色素P4501A2(CYP1A2）2024/7/14第31頁,共78頁，星期六，2024年，5月32CYPlA2*1F可引起CYPlA2誘導(dǎo)性增強(qiáng)，其發(fā)生率在中國人群中約為0.67%,其他均導(dǎo)致CYPlA2活性降低CYPlA2活性增強(qiáng)可能是結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌的危險(xiǎn)因素CYPlA2的C734A基因多態(tài)性可能與抗精神病藥物所導(dǎo)致的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)功能障礙有關(guān)1.細(xì)胞色素P4501A2(CYP1A2）2024/7/14第32頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1433經(jīng)CYP2C9代謝的藥物有華法林、苯妥因、洛沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、及各種非甾體類抗炎藥部分激素和內(nèi)源性物質(zhì)也是CYP2C9的底物，如孕酮、睪酮、花生四烯酸和亞油酸等等。它還參與一些前藥如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺以及前致癌物質(zhì)的激活。2.細(xì)胞色素P4502C9(CYP2C9）第33頁,共78頁，星期六，2024年，5月34編碼人類CYP2C9蛋白的基因定位于10號染色體CYP2C9*3是中國人中已知的主要突變等位基因，其頻率2.1％-4.5％2.細(xì)胞色素P4502C9(CYP2C9）2024/7/14第34頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/14353.細(xì)胞色素P4502C19(CYP2C19）CYP2C19亦是多態(tài)性表達(dá)的P450酶。為代謝S-美芬妥英的氧化酶，也稱S-美芬妥英4’-羥化酶CYP2C19基因定位在10號染色體，至少存在14種突變基因

第35頁,共78頁，星期六，2024年，5月363.細(xì)胞色素P4502C19(CYP2C19）人群中常見的突變等位基因?yàn)镃YP2C19*2與CYP2C19*3CYP2C19*2等位基因在亞裔人(25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)CYP2C19*3出現(xiàn)頻率亞裔人8%白種人小于1%2024/7/14第36頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/14374.細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%-2%

，但已知經(jīng)其催化代謝的藥物卻多達(dá)80余種。包括β受體阻滯劑、抗心律失常藥、抗精神病藥等異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成4-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。其氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn)為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)第37頁,共78頁，星期六，2024年，5月384.細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6有關(guān)的50多處突變和70多個(gè)等位基因。其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型(PM)

2024/7/14第38頁,共78頁，星期六，2024年，5月394.細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶不同CYP2D6等位基因的頻率存在著種族差異白種人PM發(fā)生率為5%-10%中國人PM

發(fā)生率僅為1%左右中國人存在約36%酶活性下降的中速代謝者(IM)其分子機(jī)制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10

等位基因頻率在中國人高達(dá)58%

2024/7/14第39頁,共78頁，星期六，2024年，5月404.細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶編碼CYP2D6酶的基因位于22號常染色體上，最常見的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A這些突變基因使酶的活性消失，并因此決定為PM表型。中國人PM主要是CYP2D6基因缺失CYP2D6基因多態(tài)性影響其底物的體內(nèi)代謝和效應(yīng)2024/7/14第40頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1441CYP3A4含量最多占肝臟CYP的25%，腸道含量也很豐富，約50%的藥物經(jīng)其催化代謝已發(fā)現(xiàn)有30多種基因多態(tài)性，其突變等位基因已從CYP3A4*2至CYP3A4*19這些多態(tài)性中沒有可以導(dǎo)致酶功能喪失或顯著降低的突變5.CYP3A4酶第41頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1442藥物乙酰化代謝受肝內(nèi)胞漿酶N-乙?；D(zhuǎn)移酶(N-acetyltransferase，NAT)控制N-乙酰化是大多數(shù)肼和芳香胺類藥物清除的主要代謝途徑經(jīng)由NAT代謝的藥物及物質(zhì)有異煙肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯噠、普魯卡因胺、氨力農(nóng)、丙基硫氧嘧啶、聯(lián)苯胺等

●●藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性第42頁,共78頁，星期六，2024年，5月43藥物的乙?；x呈不連續(xù)多態(tài)性分布曲線,可分為快乙?；x者和慢乙?；x者。二者的發(fā)生率有明顯的種族差異慢乙?；x者：東方人群10-30%，西方人群40-70%，愛斯基摩人無2024/7/14●●藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性第43頁,共78頁，星期六，2024年，5月44乙酰化代謝多態(tài)性對藥物的影響

不良反應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)的藥物，慢乙酰化者易發(fā)生不良反應(yīng)；同樣劑量的藥物，慢乙?；呙舾卸煲阴；邉t可能無效2024/7/14●●藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性第44頁,共78頁，星期六，2024年，5月45人體內(nèi)有兩種N-乙?；D(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase,

NAT）：NAT1和NAT2藥物的乙酰化代謝多態(tài)性主要和NAT2基因變異有關(guān)近年來NAT1基因研究發(fā)現(xiàn)其也有多態(tài)性2024/7/14●●藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性第45頁,共78頁，星期六，2024年，5月46NAT2野生型等位基為NAT2*4。有9種最為常見突變等位基因。不同的NAT2等位基因構(gòu)成不同的表型而有快、中、慢乙?；x者之分2024/7/14NAT2基因第46頁,共78頁，星期六，2024年，5月47快型乙?；x者的基因型為NAT2*4的純合子或雜合子，慢型乙?；x者為各種突變等位基因的組合，而中間型則NAT2*4和其他突變等位基因構(gòu)成的雜合子某些非遺傳因素也可以增強(qiáng)或減弱乙?；磻?yīng)，例如飲酒、大量攝取葡萄糖等2024/7/14NAT2基因第47頁,共78頁，星期六，2024年，5月48快、慢乙酰化者的發(fā)生率有很大的種族差異，白種人的快乙?；哒?0％-50％，中國人為70％-80％，加拿大愛斯基摩人則可高達(dá)95%以上通過查明快、慢乙?；硇偷姆植悸?，有助于對經(jīng)乙酰化代謝的藥物的治療效應(yīng)或毒性作用的控制2024/7/14NAT2基因第48頁,共78頁，星期六，2024年，5月49乙?；硇秃湍承┳园l(fā)性疾病的發(fā)生有關(guān)慢乙酰化者的肝臟和腸粘膜不能充分代謝致癌物芳香胺類物質(zhì)，致使到達(dá)膀胱的芳香胺類物質(zhì)增多，膀胱粘膜的乙酰化酶不能有效代謝芳香胺類物，較易發(fā)生膀胱癌2024/7/14NAT2基因第49頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1450NATl和NAT2有87％的同源性NATl，代謝對氨基水楊酸和對氨基苯甲酸NAT2，代謝異煙肼、磺胺二甲嘧啶和普魯卡因胺等NAT1基因第50頁,共78頁，星期六，2024年，5月51在不同人群中NAT1等位基因發(fā)生頻率存在種族差異，高活性的突變等位基因NATl*10亞洲人中的發(fā)生頻率明顯高于白人NAT1的快型基因NATl*10與膀胱癌和結(jié)腸癌易感性呈正相關(guān)，而與肺癌易感性呈負(fù)相關(guān)2024/7/14NAT1基因第51頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1452酒精不耐受和酒精代謝

某些個(gè)體由于遣傳的原因，對酒精敏感性增高而出現(xiàn)酒精中毒酒精的體內(nèi)代謝主要是經(jīng)ADH水解成乙醛，再經(jīng)ALDH水解成乙酸。乙醛促進(jìn)腎上腺素和去甲腎上腺素分泌，導(dǎo)致面紅、心跳加速等●●●乙醇脫氫酶(ADH)和乙醛脫氫酶（ALDH）第52頁,共78頁，星期六，2024年，5月53乙醇(酒精)脫氫酶(ADH)為二聚體，由兩個(gè)分子量各為4kD的亞單位組成，其活性受遺傳控制，由5種結(jié)構(gòu)基因編碼人體ADH，形成多態(tài)性胎兒的ADH無活性，直到5歲左右才逐步達(dá)到成人的活性水平2024/7/14乙醇脫氫酶(ADH)

第53頁,共78頁，星期六，2024年，5月54根據(jù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、親電子性、酶促動(dòng)力學(xué)特征，ADH分為三類Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類ADHsⅠ類ADHs較Ⅱ類和Ⅲ類ADHs對乙醇代謝有更大的作用

2024/7/14乙醇脫氫酶(ADH)

第54頁,共78頁，星期六，2024年，5月55乙醛在肝臟和其他器官內(nèi)的氧化由ALDH催化ALDH為多肽四聚體，根據(jù)四元結(jié)構(gòu)和其他生化特征，雖至少有7種不同基因編碼ALDH，只有ALDHl和ALDH2才被認(rèn)為是“真”ALDHs，為人體肝臟內(nèi)的兩種主要同功酶2024/7/14

乙醛脫氫酶(ALDH)

第55頁,共78頁，星期六，2024年，5月56ALDH2表現(xiàn)遺傳多態(tài)性ALDH是氧化乙醛的酶，缺損使得血液乙醛濃度升高，兒茶酚胺釋放增多，從而引起面部潮紅等不良反應(yīng)或酒精中毒2024/7/14

乙醛脫氫酶(ALDH)

第56頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1457包括中國人、日本人、朝鮮人在內(nèi)的東方人對酒精敏感，易出現(xiàn)面紅、心動(dòng)過速。主要原因是因?yàn)锳LDH2缺損，不能迅速代謝由乙醇代謝生成的乙醛。？第57頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1458葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Glucose6-phosphatedehydrogenase，G6PD)缺陷是人類的一種最常見的遺傳性酶異常G6PD編碼基因位于X染色體長臂，表現(xiàn)多態(tài)性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷●●●●第58頁,共78頁，星期六，2024年，5月59G6PD缺乏使谷光甘肽還原酶輔酶（NADPH）生成減少，GSH隨之減少。若服用氧化藥物或食用鮮蠶豆等時(shí)，氧化性藥物在紅細(xì)胞內(nèi)生成H202，使還原型谷胱甘肽氧化，GSH進(jìn)一步減少，二硫化的谷胱甘肽可吸附于血紅蛋白，使血紅蛋白氧化變性、紅細(xì)胞膜受損而導(dǎo)致溶血2024/7/14葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷●●●●第59頁,共78頁，星期六，2024年，5月60G6PD缺乏者應(yīng)避免使用可能引起G6PD缺陷者發(fā)生溶血的藥物，也要避免食用新鮮蠶豆和接觸其花粉2024/7/14葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷●●●●第60頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1461催化藥物甲基結(jié)合反應(yīng)的主要代謝酶硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）巰甲基轉(zhuǎn)移酶（TMT）兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）甲基轉(zhuǎn)移酶●●●●●第61頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1462硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)是滅活抗白血病藥物6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶。硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶

(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)第62頁,共78頁，星期六，2024年，5月63其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT遺傳性缺乏的患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的6-巰基嘌呤（6-MP）會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標(biāo)準(zhǔn)劑量低10~15倍的6-MP可成功治療這些患者。2024/7/14硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶

(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)第63頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1464藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白近年來藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性研究也倍受關(guān)注。尤其是多藥耐藥基因MDRI編碼的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它作為ATP依賴的流出泵用于預(yù)防細(xì)胞內(nèi)腫瘤化療藥物的蓄積。▲第64頁,共78頁，星期六，2024年，5月65藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白現(xiàn)在普遍認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞內(nèi)P-糖蛋白的過量表達(dá)和骨髓組織的低水平表達(dá)是造成患者對化療不敏感并容易產(chǎn)生骨髓毒性的原因。2024/7/14▲第65頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1466藥物靶標(biāo)和受體涉及受體酶和其他靶蛋白的遺傳多態(tài)性在許多情況下也影響了機(jī)體對特定藥物的反應(yīng)性。▼第66頁,共78頁，星期六，2024年，5月67藥物靶標(biāo)和受體

例如腎上腺素受體基因突變可能影響藥物反應(yīng)，個(gè)體對腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾的反應(yīng)存在著很大的差異。其中體內(nèi)腎上腺素受體數(shù)量的變化是造成這種差異的主要原因之一。2024/7/14▼第67頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1468

依據(jù)患者基因組特征優(yōu)化給藥方案，實(shí)現(xiàn)由對癥下藥到對人下藥即給藥方案個(gè)體化，才能取得高效安全經(jīng)濟(jì)的最佳治療效果。第68頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/1469三、特殊遺傳藥理學(xué)性疾病與異常

纖維性囊腫病惡性高熱胰島素耐受癥第69頁,共78頁，星期六，2024年，5月2024/7/14701.纖維性囊腫病纖維性囊腫病為常染色體隱性遺傳病，基因定位在7號染色體約70％的纖維性囊腫病的染色體在密碼子508發(fā)