分子靶向藥物副反應的診斷和處理專家講座

黃誠

福建省腫瘤醫(yī)院

分子靶向藥品副反應診療和處理分子靶向藥物副反應的診斷和處理第1頁分子靶向治療放療手術化療分子靶向治療是針對癌細胞或是組織相關基因、受體、激酶等，在分子水平發(fā)揮作用一個新型治療方法

分子靶向藥物副反應的診斷和處理第2頁常見分子靶向藥品分類常見分子靶向藥品副反應分子靶向藥品副反應處理index分子靶向藥物副反應的診斷和處理第3頁常見分子靶向藥品分類常見分子靶向藥品副反應分子靶向藥品副反應處理index分子靶向藥物副反應的診斷和處理第4頁吉非替尼（Gefitinib）厄羅替尼（Erlotinib）常見分子靶向藥品分類小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）抗EGFR單克隆抗體

西妥昔單抗（Cetuximab）

抗HER-2單克隆抗體

曲妥珠單抗（Trastuzumab）

Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑

依馬替尼（Imatinib）

分子靶向藥物副反應的診斷和處理第5頁利昔妥單抗（Rituximab）

常見分子靶向藥品分類（續(xù)）抗CD20單抗

血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑

貝伐單抗（Avastin）

多靶點激酶抑制劑

索拉非尼（Sorafenib）舒尼替尼（Sunitinib）拉帕替尼（Panitumumab）

分子靶向藥物副反應的診斷和處理第6頁常見分子靶向藥品分類常見分子靶向藥品副反應分子靶向藥品副反應處理index分子靶向藥物副反應的診斷和處理第7頁

Anti-EGFR藥品最常見副反應毛囊角化細胞增殖區(qū)域中存在EGFR表示并不表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)變態(tài)反應損害，而僅僅為EGFR抑制直接反應皮疹發(fā)生率與藥品劑量依賴性相關，但嚴重程度與藥品劑量無關Cetuximab皮疹發(fā)展與治療效果有潛在聯(lián)絡，EGFR-TKI未抵達共識常見分子靶向藥品副反應（皮膚毒性）分子靶向藥物副反應的診斷和處理第8頁

皮疹一個為淺真皮層炎性細胞滲出而造成過分角化，另一個為化膿性淺表皮囊炎

皮膚活檢可見顯著變薄角質(zhì)層

常見分子靶向藥品副反應（皮膚毒性續(xù)）APretreatmentBPosttreatmentRoyS.etal.DermatologicsideeffectsassociatedwithGefitinibtherapy:clinicalexperienceandmanagement.分子靶向藥物副反應的診斷和處理第9頁

腹瀉是靶向治療藥品常見劑量限制性毒性反應，常造成治療中止EGFR在正常胃腸道黏膜過分表示，可抑制氯分泌，而EGFR抑制劑可經(jīng)過增加氯分泌引發(fā)分泌性腹瀉

藥品直接損傷正常腸黏膜，從而降低了水分、電解質(zhì)和其它物質(zhì)包含脂肪吸收而引發(fā)腹瀉

正常腸道菌群改變造成腹瀉

EGFR突變狀態(tài)與腹瀉無明確相關性，但腹瀉可作為EGFR抑制劑療效獨立預測原因

常見分子靶向藥品副反應(胃腸道毒性）分子靶向藥物副反應的診斷和處理第10頁

舒尼替尼血液學毒性較常見，需行對癥治療

，粒細胞及血小板降低（粒缺性發(fā)燒1%）貧血報道多見于長久用藥患者，含有劑量依賴性曲妥珠單抗血液系統(tǒng)毒性較少見（III~IV發(fā)生率<1%）利妥昔單抗維持治療組白細胞降低和中性粒細胞降低發(fā)生率均較高

（III~IV發(fā)生率4.2%）伊馬替尼治療也有血液學毒性報道（III~IV發(fā)生率6.2-8.2%）常見分子靶向藥品副反應(血液學毒性）分子靶向藥物副反應的診斷和處理第11頁

多數(shù)靶向藥品經(jīng)過細胞色素通路在肝臟代謝厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼和吉妥單抗都有一定肝臟毒性

轉(zhuǎn)氨酶升高、輕或重度膽汁淤積和肝衰竭機制尚不明確

常見分子靶向藥品副反應(肝臟毒性）分子靶向藥物副反應的診斷和處理第12頁

人體正常腎組織中有不一樣程度VEGF、VEGFR、EGF及EGFR表示成為靶向治療藥品攻擊目標，造成對正常腎組織結(jié)構(gòu)及腎功效損害

VEGF抑制劑可降低組織和器官中微血管密度對血管內(nèi)皮反應性下降，末梢血管阻力毛細血管床降低，造成外周血管阻力增加使血管內(nèi)皮eNOS活性下降造成NO合成降低，造成血壓升高常見分子靶向藥品副反應(腎臟毒性及高血壓）分子靶向藥物副反應的診斷和處理第13頁

EGFR-TKI少見但極為嚴重并發(fā)癥

發(fā)生率<1%，而致死率靠近0.3%

表現(xiàn)為新發(fā)作或加重呼吸困難、無顯著誘因下出現(xiàn)胸片新發(fā)滲出影一旦肺纖維化形成，將出現(xiàn)不可逆性肺功效減退

有肺部合并癥患者更輕易出現(xiàn)

常見分子靶向藥品副反應(間質(zhì)性肺炎）分子靶向藥物副反應的診斷和處理第14頁

貝伐單抗可抑制內(nèi)皮細胞再生，使血管內(nèi)皮下促凝血磷脂暴露而造成血栓形成

降低了氧化亞氮和前列環(huán)素產(chǎn)生，也可促進血栓形成過分產(chǎn)生促紅細胞生成素，增加紅細胞壓積和血液黏稠度

促進腫瘤組織釋放促凝血物質(zhì)來提升其細胞毒效應，增加致炎細胞因子釋放造成損傷和原位血栓形成貝伐單抗出血風險，與鱗癌、空洞形成或抗凝治療相關

舒尼替尼有自限性鼻衄以及傷口愈合部位和腫瘤內(nèi)部出血事件常見分子靶向藥品副反應(栓塞及出血）分子靶向藥物副反應的診斷和處理第15頁

利妥昔單抗，可造成免疫抑制及免疫抑制后病毒感染，殺傷CD20陽性腫瘤細胞和非腫瘤細胞

舒尼替尼可造成甲狀腺功效減退

常見分子靶向藥品副反應(免疫抑制、甲狀腺功效異常）分子靶向藥物副反應的診斷和處理第16頁

EGFR-TKI全身癥狀如乏力、疼痛，消化道癥狀如惡心、嘔吐，眼毒性如紅眼、干眼、角膜炎，毛發(fā)指甲改變?nèi)缂诇涎住W癥、干皮癥、多毛癥等

索拉非尼面部紅斑、脂溢性皮炎，毛發(fā)指甲改變?nèi)缍d頭、點狀甲下出血，手足皮膚反應性剝脫等舒尼替尼出現(xiàn)眼眶周圍水腫、頭發(fā)色素缺失等依馬替尼頭發(fā)色素從容、皮疹以及水泡等

拉帕替尼面部色素從容等常見分子靶向藥品副反應(其它）分子靶向藥物副反應的診斷和處理第17頁常見分子靶向藥品分類常見分子靶向藥品副反應分子靶向藥品副反應處理index分子靶向藥物副反應的診斷和處理第18頁

絕大多數(shù)皮疹是可耐受，不需要特殊治療

林可霉素軟膏對許多病例有效，推薦治療后皮疹一出現(xiàn)即使用開始時局部使用抗生素，當出現(xiàn)大面積化膿性皮疹時可全身使用四環(huán)素類抗生素暴發(fā)性皮疹也有患者使用維甲酸或是皮質(zhì)類固醇有效

組胺拮抗劑可緩解皮膚瘙癢，無香味添加劑護膚液對皮膚干燥癥有效皮膚毒性在暴露于陽光，高溫及高濕度環(huán)境下輕易加重。所以患者外出時提議佩戴帽子及長衣保護皮膚，防止長時間暴露于陽光

分子靶向藥品副反應處理（皮膚毒性）分子靶向藥物副反應的診斷和處理第19頁

接收常規(guī)劑量治療患者中約有50%以上患者會出現(xiàn)腹瀉

多為I-II度，普通不需預先給予抗腹瀉藥品

75%左右患者在第一周期治療就出現(xiàn)腹瀉，給予抗腸蠕動藥品能夠緩解癥狀

三分之一患者需要抗腹瀉藥品治療極少數(shù)患者需要停藥及抗腹瀉藥品治療

分子靶向藥品副反應處理（消化道毒性）分子靶向藥物副反應的診斷和處理第20頁

機制不明，當前多數(shù)治療是經(jīng)驗性

出現(xiàn)3~4級轉(zhuǎn)氨酶升高（超出正常值上限5倍），即應停藥

恢復到1級以下，可減量后重新給藥

若6~12周后未再次出現(xiàn)3級以上肝臟毒性，可恢復至初始劑量

若再次出現(xiàn)，則應停藥（伊馬替尼治療曾出現(xiàn)過致死性肝炎匯報）

分子靶向藥品副反應處理（肝臟毒性）分子靶向藥物副反應的診斷和處理第21頁

臨床跡象表明間質(zhì)性肺炎發(fā)生時應停頓EGFR-TKIs使用

急性期間質(zhì)性肺炎時可經(jīng)過停頓藥品服用和（或）短期使用類固醇激素來處理

分子靶向藥品副反應處理（間質(zhì)性肺炎）分子靶向藥物副反應的診斷和處理第22頁

靶向藥品副反應絕大多數(shù)為1~2度，能夠耐受

為可逆性，停藥或藥品減量后自行緩解

多出現(xiàn)在治療前幾周，在后續(xù)治療中因為耐受反應逐步減輕甚至消失而無需特殊處理僅少許患者出現(xiàn)重度副反應時需要停藥或者對癥處理

間質(zhì)性肺炎、血栓栓塞、大出血以及繼發(fā)性感染等致命性副反應較少出現(xiàn)，不過一旦出現(xiàn)造成損傷難以恢復，治療棘手

分子靶向藥品副反應處理（總結(jié)）分子靶向藥物副反應的診斷和處理第23頁

近十年來，建立在深入了解腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機制基礎上靶向治療成為腫瘤治療主要伎倆，