BCG丁香園Insight：2024新征程、新視野抗體偶聯(lián)藥物的崛起與展望報告

抗體偶聯(lián)藥物的崛起與展望全球創(chuàng)新藥研發(fā)格局洞察系列報告第二篇2024年6月創(chuàng)新藥研發(fā)的國際地位顯著提升，正快速追趕美國創(chuàng)新藥研發(fā)的國際地位顯著提升，正快速追趕美國+歐洲日本創(chuàng)新藥管線增速持續(xù)放緩，中國本土企業(yè)正和美國藥企一道成為全球兩大創(chuàng)新藥活力源頭近五年來，中國新藥管線的數(shù)量迅速攀升近五年來，中國新藥管線的數(shù)量迅速攀升2019-2023年全球新藥累計管線1數(shù)量，按企業(yè)總部所在地中國2新藥研發(fā)熱度高漲，國際地位上升·隨著國內掀起創(chuàng)新藥研發(fā)熱潮，中國在全球的新藥項目占比快速攀升新藥研發(fā)管線穩(wěn)定增長，地位穩(wěn)固·美國創(chuàng)新藥研發(fā)體量處于高位，近五年全球占比穩(wěn)定在35%-40%左右研發(fā)管線增勢放緩，全球新藥占比下降·創(chuàng)新藥管線進展速度減慢，過去五年間，歐日在全球的新藥研發(fā)地位有所下降但腫瘤熱潮開始降溫，內分泌領域熱度高漲+從治療領域看，中國管線相對美國更集中于腫瘤，但開始向其他治療領域分散但腫瘤熱潮開始降溫，內分泌領域熱度高漲+從治療領域看，中國管線相對美國更集中于腫瘤，但開始向其他治療領域分散相比美國，中國藥企新藥管線整體仍集中相比美國，中國藥企新藥管線整體仍集中于腫瘤中國美國中國神經精神疾病心血管系統(tǒng)疾病腫瘤神經精神疾病心血管系統(tǒng)疾病腫瘤感染性疾病其他美國美國腫瘤中國腫瘤腫瘤神經精神感染免疫內分泌和代謝2023年2022年人群的典型疾病2023年中國主要癌種的全球新藥管線1布局概況663鼻咽癌3鼻咽癌子宮癌膀胱癌000但美國藥企對部分明星靶點的關注度更高+但美國藥企對部分明星靶點的關注度更高+從靶點角度看，中國藥企在熱門賽道上更注度相對弱于美國中國藥企的靶點集中度顯著高于美國藥企中國藥企的靶點集中度顯著高于美國藥企中國1vs美國創(chuàng)新藥累計項目2Top100靶點集中度，2023年2023年中國vs美國靶點熱度比較，按新開臨床管線3數(shù)量—100%—100%中國Top中國Top100靶點中國新增臨床管線數(shù)量美國熱度高于中國的靶點美國新增臨床管線數(shù)量來源：丁香園Insight數(shù)據(jù)庫；案頭研究；BCG分析。1.按企業(yè)總部所在地區(qū)分企業(yè)所屬國家，中國包括大陸與港澳臺地區(qū)。2.研發(fā)項目以分子為單位計算，累計項目的研發(fā)階段包括臨床申請、臨床I期、臨床1I期、臨床1Ⅲ期、上市申請等，不包括臨床前和已上市產品。+從技術類型看，相比美國企業(yè)，中國藥企對細胞治療、雙抗、偶聯(lián)類藥物的研發(fā)關注度更高2023年中國1vs美國技術熱度比較，按新開臨床管線2數(shù)量hh人才、市場、配套產業(yè)構建了中國創(chuàng)新藥企獨特的底層優(yōu)勢基礎硬：工程師紅利彰顯·對于工藝設計和生產門檻突出的平臺型藥物研發(fā)，本土企業(yè)擁有天然的開發(fā)端優(yōu)勢需求廣：大市場紅利猶在·中國患者人群基數(shù)大，臨床招募操作性較美國更高小適應癥的優(yōu)勢尤其明顯·ADC等藥物工藝設計復雜，生產穩(wěn)定性差，外包需求高賦能強：完善的本土·ADC等藥物工藝設計復雜，生產穩(wěn)定性差，外包需求高·中國齊備的代工服務體系，對保證量產穩(wěn)定性、提升開發(fā)效率、加快研發(fā)速度至關重要，給予了本土企業(yè)獨特的地緣優(yōu)勢所占據(jù)中國前十名中的五席美國2023年中美創(chuàng)新藥累計研發(fā)項目數(shù)量1前十名機構排名，按分子計中國258上海藥物研究所輝瑞制藥1,043258上海藥物研究所江蘇恒瑞中國藥科大學正大天晴先聲藥業(yè)江蘇恒瑞中國藥科大學正大天晴先聲藥業(yè)四川大學復星醫(yī)藥北京協(xié)和醫(yī)學院復旦大學百濟神州百時美施貴寶制藥強生制藥禮來制藥艾伯維生物制藥安進制藥吉利德制藥后續(xù)展開74(3%)8其他化藥單抗/雙抗細胞基因治療抗體偶聯(lián)多肽疫苗類其他化藥單抗/雙抗感染性疾病腫瘤神經精神感染性疾病腫瘤神經精神免疫系統(tǒng)疾病其他內分泌系統(tǒng)和代謝系統(tǒng)疾病皮膚病眼科領域疾病其他(S2023年交易金額前(S2023年交易金額前十名中，抗體偶聯(lián)藥物占據(jù)六席十中國藥企出海交易方面，抗體偶聯(lián)類藥物更是大放異彩，交易熱度高漲，本篇將重點探討2023年，中國藥企出海交易放量增長2023年，中國藥企出海交易放量增長2019-2023中國藥企海外合作交易數(shù)量單抗雙抗疫苗類其他1020192020化藥5來源：丁香園Insight數(shù)據(jù)庫；案頭研究；BCG分析。2023中國藥企海外交易前十，按交易金額排名轉讓方交易產品成分類別開發(fā)/商業(yè)化權8,400上海誠益生物阿斯利康ECC5004化藥開發(fā)/商業(yè)化權2,010開發(fā)/商業(yè)化權2,000上?？仆锇菜固﹣鞥S019雙抗翰森制藥葛蘭素史克HS-20093映恩生物BioNTech翰森制藥葛蘭素史克HS-20089江蘇恒瑞默克SHR-A1904無錫藥明生物葛蘭素史克TAA多抗和記黃埔武田呋喹替尼化藥十整體來看，國內ADC管線儲備充足，臨床早期和中后期在研管線同步增長，預計將持續(xù)為市場帶來可商業(yè)化的ADC產品2019-2023年中國企業(yè)累計ADC管線1數(shù)量，按企業(yè)總部所在地2019-20212021-20222022-202344臨床Ⅲ期66來源：丁香園Insight數(shù)據(jù)庫；案頭研究；BCG分析。1.指當年新開I/I/II/IV期臨床試驗的管線數(shù)量，按地域區(qū)分市場，中國包括大陸與港澳臺地區(qū)。等靶點，未來如何形成差+但中國管線較為扎堆，集中于腫瘤領域的HER2、PSMA等靶點，未來如何形成差異化是建立競爭優(yōu)勢的關鍵中美兩國的ADC研發(fā)均高度集中在腫瘤領域靶點集中于HER2和PSMA,中國更為扎堆中美1ADC臨床項目累計數(shù)量2,按治療領域劃分中美1ADC臨床項目累計數(shù)量2,按治療領域劃分—100%6中國6其他靶點其他靶點美國腫瘤其他美國中國1其他靶點來源：丁香園Insight數(shù)據(jù)庫；BCG分析。1.按企業(yè)總部所在地區(qū)分企業(yè)所屬國家，中國包括大陸與港澳臺地區(qū)。2.項目以分子為單位，累計項目的研發(fā)階段包括批準臨床、臨床期、臨床期、臨床I期、上市申請等，不包括臨床前項目，不包括無法識別適應癥或靶點的研發(fā)項目。+展望未來，有兩類研發(fā)策略可以助力ADC藥企實現(xiàn)差異化搶速度搶速度通過在適應癥和靶點方面的早期規(guī)劃，迅速實現(xiàn)差異化布局●瞄準新適應癥或者是差異化靶點，避免扎堆，盡早布局管線●直接引入海外研發(fā)進展快于本土的優(yōu)質管線，快速布局精技術精技術●●ADC藥物仍普遍面臨毒性、耐藥性等方面的挑戰(zhàn)，藥物設計和工藝開發(fā)存在較大的優(yōu)化空間●從臨床未滿足需求出發(fā)，突破現(xiàn)有管線的技術瓶頸，挖掘差異化創(chuàng)新通過優(yōu)化藥物設計，突破技術瓶頸，實現(xiàn)臨床價值的差異化駕齊驅2023年全球ADC累計管線1數(shù)量，按企業(yè)總部所在地日本其他總體管線清單非窮盡，僅展示部分以做示例II期鼻咽癌百利天恒美雅珂，樂普生物海外藥企無自研進展肉瘤上海翰森海外藥企無自研進展乳腺癌榮昌生物維迪西妥單抗樂普生物vedotin(HER2)海外藥企無自研進展海外海外40+種適應癥境外已有40+種適應癥境外已有ADC管線，但中國市場尚無布局+搶速度|但仍存在一些適應癥，海外已有早期管線、中國市場尚無人布局；新進企業(yè)可考慮快跟策略，掘金中國市場適應癥清單非窮盡，僅展示部分以做示例中國ADC管線2數(shù)量06膀胱癌04套細胞淋巴瘤03透明細胞腎細胞癌0302膠質瘤02葡萄膜黑色素瘤02神經內分泌腫瘤02移植物抗宿主病02陰莖鱗狀細胞癌02來源：丁香園Insight;BCG分析。1.按地域區(qū)分市場，中國包括大陸與港澳臺地區(qū)。2.最高研發(fā)階段尚未進入臨床申請狀態(tài)的管線，包括申請臨床、臨床1期、臨床1I期、臨床I期、上市申請等，不包括臨床前管線。企業(yè)可以通過許可合作，在短期內實現(xiàn)快速布局靶點清單非窮盡，僅展示部分以做示例靶點四川百利天恒BL-M11D1杭州多禧生物DXC007百時美施貴寶制藥BMS-986183樂普生物MRG006A南京維立志博GPC3抗體偶聯(lián)物MersanaTherapeutics尤匹菲妥單抗羅氏制藥Lifastuzumabvedotin禮新醫(yī)藥科技LM-317博奧信生物技術BSI-715蘇州宜聯(lián)生物YL205++搶速度|此外，全球多家藥企正在積極拓展ADC適應癥到一線用藥，搶先突圍的企業(yè)有望顯著提升管線的商業(yè)價值一線治療進展列舉非窮盡，僅展示部分以做示例藥品研發(fā)機構適應癥靶點試驗開始日期管線研發(fā)階段預計完成日期臨床前臨床I期臨床1I期臨床I期申請上市德達博妥單抗蘆康沙妥珠單抗阿斯利康/第一三共默沙東三陰性乳腺癌非小細胞肺癌戈沙妥珠單抗吉利德HR陽性乳腺癌TROP22023-05-08帕博利珠單抗維迪西妥單抗榮昌生物，Seagen,默沙東尿路上皮癌PD-1、HER22023-09-22納武利尤單抗維布妥昔單抗維迪西妥單抗美國國家癌癥研究所榮昌生物經典型霍奇金淋巴瘤胃癌維迪西妥單抗腫瘤醫(yī)院等HER2維布妥昔單抗帕博利珠單抗默沙東制藥，經典型霍奇金淋巴瘤CD30、PD-12023-12-14++搶速度|國內已有先行企業(yè)通過差異化布局，獲得了可康諾亞/樂普康諾亞/樂普(CMG901):靶點布局全球領先，獲國際巨頭青睞管線研發(fā)機構全球最高進展試驗開始日期預計完成日期CMG901康諾亞/樂普TPX-4589禮新醫(yī)藥四川科倫臨床I/II期臨床I/II期授權協(xié)議首付款億美元榮昌生物榮昌生物(RC48):另辟蹊徑，找準適應癥不扎堆·針對成熟靶點HER2,放棄扎堆的適應癥如HER2陽性乳腺癌，RC48管線狀態(tài)HER2ADC管線進展其他企業(yè)HER2陽性乳腺癌臨床II/III期全球排名14阿斯利康等30余家尿路上皮癌批準上市全球排名第1第一三共等10余家乳腺癌肝轉移臨床I/II期全球排名第1百濟神州等5家2021年與2021年與Seagen達成授權協(xié)議，2023年3月被輝瑞收購首付款億美元總交易額高達+精技術整體而言，ADC藥物仍普遍面臨毒性和耐藥性等嚴峻挑戰(zhàn)，在藥物設計ADCADC藥物在臨床應用端仍面臨嚴峻挑戰(zhàn)傳傳統(tǒng)ADC有效性受限：2023年多款ADC藥物因無法證明臨床有效性而終止，如SAR408701和PTK7·實體瘤異質性強，但傳統(tǒng)ADC主要針對單一抗原毒性威脅大：在研ADC管線普遍具有危及生命的毒性，相關風險依舊是臨床應用的關鍵障礙，比如：·靶向毒性：健康組織靶點介導內吞耐藥產生途徑多，容易導致療效迅速下降，比如：臨床/研發(fā)挑戰(zhàn)話題非窮盡，僅展示部分以做示例ADCADC天然存在技術難點，限制臨床價值難以確保整體的穩(wěn)定性和功能性體的均一性，并保證均勻的藥物釋放藥物設計存在局限，毒性難以避免藥物設計存在局限，毒性難以避免過早、過晚釋放多重作用機制的復雜性，更容易激發(fā)耐藥反應多重作用機制的復雜性，更容易激發(fā)耐藥反應釋放藥物、殺傷細胞過程中，任一環(huán)節(jié)都有可能發(fā)生逃逸機制，催生耐藥效果劑量第一代第二代第三代+劑量第一代第二代第三代+精技術|抗體、連接子、偶聯(lián)方式、有效載荷的設計會顯著影響ADC藥物的療效抗體進一步優(yōu)化定點偶聯(lián)技術新型細胞毒素使用更穩(wěn)定的連接子，如Kadcyla的不可裂解連接子，解決毒素脫落問題可裂解連接子隨機偶聯(lián)，DAR值不均一隨機偶聯(lián)，DAR值不均一定點偶聯(lián)，提升DAR值，改善均一性藥物毒性不強(如蒽環(huán)類藥物),結構不夠穩(wěn)定容易脫落使用更強效的細胞毒素解決一代療效弱的問題(如DNA損傷藥物)動劑、放射性藥物等新型載荷FUTURE定點偶聯(lián)技術確保FUTURE定點偶聯(lián)技術確保ADC具有均一的DAR值，具有明顯優(yōu)勢，是未來的重要方向+精技術|以偶聯(lián)方式為例，定點偶聯(lián)能夠確保均一DAR值，是新一代ADC管線開發(fā)的主流方向傳統(tǒng)隨機偶聯(lián)方式影響傳統(tǒng)隨機偶聯(lián)方式影響DAR的均質性，影響ADC的療效、安全性的ADC混合物，導致不同批次的同一產品藥代動力學差異賴氨酸殘基多，DAR異質性高，已逐漸淘汰-半胱氨酸偶聯(lián)：每個抗體上只有8個游離的半胱氨酸可通過二硫鍵與連接子連接，相對賴氨酸DAR均質性更優(yōu)；但采用隨機偶聯(lián)方式，導致產生DAR值可為2/4/6/8酸偶聯(lián)·定點偶聯(lián)技術確保小分子毒素與單抗的特定位點結合，確保ADC具有明確、均一的DAR值，使藥物穩(wěn)定性、藥代動力學顯著提高，相對隨機偶聯(lián)優(yōu)勢明顯，是未來ADC發(fā)展的重要方向-基因工程定點偶聯(lián)：通過基因工程對抗體定向添加