關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告-解讀-修改-2019.07.18(3)(部編)課件

政策交流張陽洋2019.07.25國家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告（2019年第56號(hào)）

一、原輔包總的監(jiān)管思路二、56號(hào)文及關(guān)聯(lián)文件理解三、供應(yīng)商管理

目錄

一、原輔包總的監(jiān)管思路藥包材管理歷史沿革國產(chǎn)和進(jìn)口藥包材的審評(píng)審批流程藥包材申報(bào)資料省局受理、現(xiàn)場(chǎng)檢查/樣品檢驗(yàn)國家局受理、樣品檢驗(yàn)中檢院技術(shù)審評(píng)藥化注冊(cè)司審批藥品申報(bào)與審批

二、56號(hào)文及關(guān)聯(lián)文件理解國家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告（2019年第56號(hào)）為落實(shí)中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)），原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》（2017年第146號(hào)），現(xiàn)就進(jìn)一步明確原料藥、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱原輔包）與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管有關(guān)事宜公告如下：監(jiān)管部門的角度1、56號(hào)公告文件的背景，42號(hào)文與146號(hào)文作為本文件的前置文件2、146號(hào)沒有廢止，關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的大方向還是由146號(hào)文制定的3、本公告的目的是進(jìn)一步完善和解決近一年半時(shí)間內(nèi)關(guān)聯(lián)審評(píng)審批中存在的一些問題（十二）實(shí)行藥品與藥用原輔料和包裝材料關(guān)聯(lián)審批。原料藥、藥用輔料和包裝材料在審批藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)一并審評(píng)審批，不再發(fā)放原料藥批準(zhǔn)文號(hào)，經(jīng)關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的原料藥、藥用輔料和包裝材料及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在指定平臺(tái)公示，供相關(guān)企業(yè)選擇。藥品上市許可持有人對(duì)生產(chǎn)制劑所選用的原料藥、藥用輔料和包裝材料的質(zhì)量負(fù)責(zé)?！蛾P(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)）42號(hào)文摘選以及146號(hào)文全文為貫徹落實(shí)中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)）與《國務(wù)院關(guān)于取消一批行政許可事項(xiàng)的決定》（國發(fā)〔2017〕46號(hào)），取消藥用輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱藥包材）審批，原料藥、藥用輔料和藥包材在審批藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)一并審評(píng)審批。現(xiàn)就有關(guān)事項(xiàng)公告如下：

一、藥品注冊(cè)申請(qǐng)人在中華人民共和國境內(nèi)提出的注冊(cè)分類2.2、2.3、2.4、3、4、5類藥品制劑申請(qǐng)所使用的原料藥，以及各類藥品注冊(cè)申請(qǐng)所使用的藥用輔料、藥包材適用于本公告要求。二、自本公告發(fā)布之日起，各級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門不再單獨(dú)受理原料藥、藥用輔料和藥包材注冊(cè)申請(qǐng)，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（以下簡稱藥審中心）建立原料藥、藥用輔料和藥包材登記平臺(tái)（以下簡稱為登記平臺(tái)）與數(shù)據(jù)庫，有關(guān)企業(yè)或者單位可通過登記平臺(tái)按本公告要求提交原料藥、藥用輔料和藥包材登記資料，獲得原料藥、藥用輔料和藥包材登記號(hào)，待關(guān)聯(lián)藥品制劑提出注冊(cè)申請(qǐng)后一并審評(píng)。三、原料藥登記資料主要內(nèi)容：基本信息、生產(chǎn)信息、特性鑒定、原料藥的質(zhì)量控制、對(duì)照品、藥包材、穩(wěn)定性等。具體內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第80號(hào)）中原料藥藥學(xué)申報(bào)資料要求。總局關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告（2017年第146號(hào)）總局關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告（2017年第146號(hào)）四、藥用輔料登記資料主要內(nèi)容：企業(yè)基本信息、輔料基本信息、生產(chǎn)信息、特性鑒定、質(zhì)量控制、批檢驗(yàn)報(bào)告、穩(wěn)定性研究、藥理毒理研究等。具體內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合《關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報(bào)資料要求（試行）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第155號(hào)）中藥用輔料申報(bào)資料要求。五、藥包材登記資料主要內(nèi)容：企業(yè)基本信息、藥包材基本信息、生產(chǎn)信息、質(zhì)量控制、批檢驗(yàn)報(bào)告、穩(wěn)定性研究、安全性和相容性研究等。具體內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合2016年第155號(hào)通告中藥包材申報(bào)資料要求。六、在登記平臺(tái)建立的過渡期，藥審中心在門戶網(wǎng)站（網(wǎng)址：）以表格方式對(duì)社會(huì)公示“原料藥登記數(shù)據(jù)”“藥用輔料登記數(shù)據(jù)”“藥包材登記數(shù)據(jù)”，公示的信息主要包括：登記號(hào)、品種名稱、企業(yè)名稱、企業(yè)注冊(cè)地址、國產(chǎn)/進(jìn)口、包裝規(guī)格、登記日期、更新日期、關(guān)聯(lián)藥品制劑審批情況等。原料藥、藥用輔料和藥包材企業(yè)在藥審中心門戶網(wǎng)站“申請(qǐng)人之窗”填寫品種基本信息后，將登記資料（含登記表，見附件1）以光盤形式提交至藥審中心（郵寄地址：北京市海淀區(qū)復(fù)興路甲1號(hào)藥品審評(píng)中心業(yè)務(wù)管理處），藥審中心在收到資料后5個(gè)工作日內(nèi)，對(duì)登記資料進(jìn)行完整性審查。資料不齊全的，一次性告知所需補(bǔ)正的登記資料；資料符合要求的，由藥審中心進(jìn)行公示。七、對(duì)已受理未完成審評(píng)審批的原料藥、藥用輔料和藥包材注冊(cè)申請(qǐng)，由藥審中心生成原料藥、藥用輔料和藥包材登記號(hào)，并將申報(bào)信息導(dǎo)入上述登記數(shù)據(jù)表后對(duì)社會(huì)公示。申請(qǐng)人應(yīng)按本公告要求將申報(bào)登記資料以光盤形式提交至藥審中心。新申報(bào)的藥品制劑（含變更原料藥、藥用輔料和藥包材的補(bǔ)充申請(qǐng)）中使用已有批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥、藥用輔料和藥包材，該原料藥、藥用輔料和藥包材也應(yīng)按要求進(jìn)行登記。八、藥品制劑申請(qǐng)人僅供自用的原料藥、藥用輔料和藥包材，或者專供特定藥品上市許可持有人使用的原料藥、藥用輔料和藥包材，可在藥品制劑申請(qǐng)中同時(shí)提交原料藥、藥用輔料和藥包材資料（資料要求參照本公告執(zhí)行），不進(jìn)行登記。九、藥品制劑申請(qǐng)人可選用已有登記號(hào)的原料藥、藥用輔料和藥包材進(jìn)行研究，提出上市申請(qǐng)或者變更原料藥、藥用輔料和藥包材申請(qǐng)。藥品制劑與原料藥、藥用輔料和藥包材不是同一申請(qǐng)人的，藥品制劑申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在申報(bào)資料中提供原料藥、藥用輔料和藥包材上市許可持有人或者企業(yè)的授權(quán)使用書（附件2）?？偩株P(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告（2017年第146號(hào)）

十、已獲得登記號(hào)的原料藥、藥用輔料和藥包材企業(yè)，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照國家有關(guān)要求進(jìn)行管理，保證產(chǎn)品質(zhì)量，并在獲得登記號(hào)后按年度提交產(chǎn)品質(zhì)量管理報(bào)告；在產(chǎn)品發(fā)生變更時(shí)應(yīng)當(dāng)及時(shí)在登記平臺(tái)中變更相關(guān)信息，并在實(shí)施變更前主動(dòng)告知使用其產(chǎn)品的藥品制劑申請(qǐng)人。藥品制劑申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)選用原料藥、藥用輔料和藥包材的質(zhì)量負(fù)責(zé)，充分研究和評(píng)估原料藥、藥用輔料和藥包材變更對(duì)其產(chǎn)品質(zhì)量的影響，按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局有關(guān)規(guī)定和相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，按要求提出變更申請(qǐng)或者進(jìn)行備案。十一、藥品制劑批準(zhǔn)上市后或者已上市藥品制劑批準(zhǔn)變更原料藥、藥用輔料和藥包材后（含變更原料藥供應(yīng)商，藥用輔料和藥包材種類和供應(yīng)商），國家食品藥品監(jiān)督管理總局在原料藥、藥用輔料和藥包材的公示信息予以標(biāo)識(shí)。原料藥、藥用輔料和藥包材與藥品制劑一并審評(píng)審批的其他要求，待國家食品藥品監(jiān)督管理總局相關(guān)管理辦法發(fā)布后實(shí)施。

本公告發(fā)布前已獲得批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥、藥用輔料和藥包材相關(guān)登記要求將在登記平臺(tái)建立后另行通知。

十二、各省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)的原料藥、藥用輔料和藥包材生產(chǎn)企業(yè)的日常監(jiān)督管理。藥品制劑申請(qǐng)審評(píng)審批過程中，國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)需要組織對(duì)涉及的原料藥、藥用輔料和藥包材進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查和檢驗(yàn)。十三、本公告自發(fā)布之日起實(shí)施，原發(fā)布的藥用輔料藥包材關(guān)聯(lián)審評(píng)審批相關(guān)文件與本公告不一致的，以本公告為準(zhǔn)。總局關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告（2017年第146號(hào)）（一）原輔包的使用必須符合藥用要求，主要是指原輔包的質(zhì)量、安全及功能應(yīng)該滿足藥品制劑的需要。原輔包與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批由原輔包登記人在登記平臺(tái)上登記，藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人提交注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)與平臺(tái)登記資料進(jìn)行關(guān)聯(lián)；因特殊原因無法在平臺(tái)登記的原輔包，也可在藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，由藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人一并提供原輔包研究資料。制劑的角度1、選擇符合藥用要求的原輔包，質(zhì)量、安全和功能性三方面，不僅僅是質(zhì)量符合藥用要求2、提交注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，才需要與原輔包進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)審批，關(guān)聯(lián)審評(píng)審批是3個(gè)漸進(jìn)的過程3、關(guān)聯(lián)的原輔包需要在登記平臺(tái)上進(jìn)行資料登記4、如果原輔包無法登記，不論是主觀還是客觀，都需要制劑提供原輔包研究資料（二）原輔包登記人負(fù)責(zé)維護(hù)登記平臺(tái)的登記信息，并對(duì)登記資料的真實(shí)性和完整性負(fù)責(zé)。境內(nèi)原輔包供應(yīng)商作為原輔包登記人應(yīng)當(dāng)對(duì)所持有的產(chǎn)品自行登記。境外原輔包供應(yīng)商可由常駐中國代表機(jī)構(gòu)或委托中國代理機(jī)構(gòu)進(jìn)行登記，登記資料應(yīng)當(dāng)為中文，境外原輔包供應(yīng)商和代理機(jī)構(gòu)共同對(duì)登記資料的真實(shí)性和完整性負(fù)責(zé)。原輔包的角度1、原輔包的責(zé)任與義務(wù)，負(fù)責(zé)登記和維護(hù)登記信息，有責(zé)任保證資料的真實(shí)性和完整性2、明確境內(nèi)和境外的登記主體（三）藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人申報(bào)藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，需提供原輔包登記號(hào)和原輔包登記人的使用授權(quán)書。制劑的角度1、在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，需要提供使用的原輔包登記號(hào)原輔包的角度1、在制劑的注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，需要給制劑提供其使用的原輔包授權(quán)書（四）藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人或藥品上市許可持有人對(duì)藥品質(zhì)量承擔(dān)主體責(zé)任，根據(jù)藥品注冊(cè)管理和上市后生產(chǎn)管理的有關(guān)要求，對(duì)原輔包供應(yīng)商質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)，保證符合藥用要求。制劑的角度1、對(duì)藥品質(zhì)量承擔(dān)主體責(zé)任2、對(duì)原輔包的質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)3、審計(jì)的法規(guī)要求是：藥品注冊(cè)管理和上市后生產(chǎn)管理的要求（五）監(jiān)管部門對(duì)原輔包登記人提交的技術(shù)資料負(fù)有保密責(zé)任，對(duì)登記平臺(tái)的技術(shù)信息保密，登記平臺(tái)只公開登記品種的登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)（A或I）、登記號(hào)、品種名稱、企業(yè)名稱（代理機(jī)構(gòu)名稱）、企業(yè)生產(chǎn)地址、原藥品批準(zhǔn)文號(hào)（如有），原批準(zhǔn)證明文件有效期（如有），產(chǎn)品來源、規(guī)格、更新日期和其他必要的信息。監(jiān)管部門的角度1、保密的責(zé)任2、明確了可公開的信息有哪些（六）原輔包登記人按照登記資料技術(shù)要求在平臺(tái)登記，獲得登記號(hào)。其中，原料藥在登記前應(yīng)取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》，并按照原食品藥品監(jiān)管總局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第80號(hào)）要求進(jìn)行登記；藥用輔料和藥包材登記按照本公告附件1、附件2的資料要求進(jìn)行登記。登記資料技術(shù)要求根據(jù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展和科學(xué)技術(shù)進(jìn)步不斷完善，由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡稱藥審中心）適時(shí)更新公布。原輔包的角度1、明確了登記資料的相關(guān)要求2、作廢了16年的155號(hào)文，輔料和包材的登記資料要求進(jìn)行了簡化監(jiān)管部門的角度1、保留了未來修改登記資料要求的權(quán)利（七）藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)與已登記原輔包進(jìn)行關(guān)聯(lián)，藥品制劑獲得批準(zhǔn)時(shí)，即表明其關(guān)聯(lián)的原輔包通過了技術(shù)審評(píng)，登記平臺(tái)標(biāo)識(shí)為“A”；未通過技術(shù)審評(píng)或尚未與制劑注冊(cè)進(jìn)行關(guān)聯(lián)的標(biāo)識(shí)為“I”。監(jiān)管部門的角度1、登記平臺(tái)的標(biāo)識(shí)發(fā)生了變化，取消了A*和A#，只有A和I兩種標(biāo)識(shí)。2、登記狀態(tài)參照美國DMF。標(biāo)識(shí)為A，代表了原輔包經(jīng)過了技術(shù)審評(píng)，使用該原輔包的制劑可以進(jìn)行生產(chǎn)銷售。標(biāo)識(shí)為I，代表原輔包未經(jīng)過技術(shù)審評(píng)，使用該原輔包的制劑，不能用于市場(chǎng)銷售。（八）除國家公布禁止使用、淘汰或者注銷的原輔包外，符合以下情形的原輔包由藥審中心將相關(guān)信息轉(zhuǎn)入登記平臺(tái)并給予登記號(hào)，登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”：

1.批準(zhǔn)證明文件有效期屆滿日不早于2017年11月27日的原料藥；

2.已受理并完成審評(píng)審批的原料藥，含省局按照國食藥監(jiān)注〔2013〕38號(hào)文審評(píng)的原料藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)；

3.已受理并完成審評(píng)的藥用輔料和藥包材；

4.曾獲得批準(zhǔn)證明文件的藥用輔料；

5.批準(zhǔn)證明文件有效期屆滿日不早于2016年8月10日的藥包材。

轉(zhuǎn)入登記平臺(tái)的原輔包登記人應(yīng)按照本公告登記資料要求在登記平臺(tái)補(bǔ)充提交研究資料，完善登記信息，同時(shí)提交資料一致性承諾書（承諾登記平臺(tái)提交的技術(shù)資料與注冊(cè)批準(zhǔn)技術(shù)資料一致）。監(jiān)管部門的角度1、將一部分符合有關(guān)條件的原輔包登記號(hào)變?yōu)锳原輔包的角度1、已受理并完成審評(píng)的輔料，現(xiàn)在標(biāo)識(shí)為A的2、曾獲得批準(zhǔn)證明文件的藥用輔料可以轉(zhuǎn)為A3、轉(zhuǎn)為A的登記號(hào)需要補(bǔ)充相關(guān)的研究資料，完善登記信息，提交資料一致性承諾書4、注冊(cè)時(shí)的資料與新提交的資料要保證一致（九）仿制或進(jìn)口境內(nèi)已上市藥品制劑所用的原料藥，原料藥登記人登記后，可進(jìn)行單獨(dú)審評(píng)審批，通過審評(píng)審批的登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”，未通過審評(píng)審批的標(biāo)識(shí)為“I”。審評(píng)審批時(shí)限和要求按照現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。原輔包的角度1、部分的原料藥可以單獨(dú)的進(jìn)行審評(píng)審批（十）已在食品、藥品中長期使用且安全性得到認(rèn)可的藥用輔料可不進(jìn)行登記（名單詳見附件3），由藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人在制劑申報(bào)資料中列明產(chǎn)品清單和基本信息。但藥審中心在藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)的審評(píng)過程中認(rèn)為有必要的，可要求藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人補(bǔ)充提供相應(yīng)技術(shù)資料。該類藥用輔料品種名單由藥審中心適時(shí)更新公布。原輔包的角度1、矯味劑、pH調(diào)節(jié)劑、結(jié)構(gòu)簡單鹽等輔料可以不進(jìn)行登記制劑的角度1、在制劑申報(bào)資料中需要列明這些未登記的輔料的清單和信息監(jiān)管部門的角度1、在審評(píng)審批的過程中，如果有必要，可以要求制劑方提供相應(yīng)的補(bǔ)充資料2、名單會(huì)適時(shí)進(jìn)行更新（十一）藥用輔料、藥包材已取消行政許可，平臺(tái)登記不收取費(fèi)用。原料藥仍為行政許可，平臺(tái)登記技術(shù)審評(píng)相關(guān)要求按現(xiàn)行規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。原輔包的角度1、輔料和包材登記和審批均不收費(fèi)2、原料藥審評(píng)審批收取費(fèi)用（十二）藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)關(guān)聯(lián)審評(píng)時(shí)，原輔包登記平臺(tái)研究資料不能滿足審評(píng)需要的，藥審中心可以要求藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人或原輔包登記人進(jìn)行補(bǔ)充。補(bǔ)充資料的報(bào)送途徑由藥審中心在發(fā)補(bǔ)通知中明確。監(jiān)管部門的角度1、不滿足審評(píng)需要的，會(huì)進(jìn)行發(fā)補(bǔ)2、發(fā)補(bǔ)對(duì)象可能是制劑一方也可能是原輔包一方原輔包的角度1、積極配合制劑一方完成發(fā)補(bǔ)制劑的角度1、原輔包有發(fā)補(bǔ)的情況下，希望原輔包能進(jìn)行配合（十三）原料藥標(biāo)識(shí)為“A”的，表明原料藥已通過審評(píng)審批。原料藥登記人可以在登記平臺(tái)自行打印批準(zhǔn)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)簽等，用于辦理GMP檢查、進(jìn)口通關(guān)等。

未進(jìn)行平臺(tái)登記而與藥品制劑注冊(cè)申報(bào)資料一并提交研究資料的原料藥，監(jiān)管部門在藥品制劑批準(zhǔn)證明文件中標(biāo)注原料藥相關(guān)信息，可用于辦理原料藥GMP檢查、進(jìn)口通關(guān)等。

（十四）原料藥生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)GMP檢查程序及要求按照現(xiàn)行法律法規(guī)有關(guān)規(guī)定執(zhí)行，通過藥品GMP檢查后應(yīng)在登記平臺(tái)更新登記信息。

原輔包的角度1、原料藥必須是A的狀態(tài)，即必須通過技術(shù)審評(píng)，然后才能辦理GMP或通關(guān)2、未登記與藥品制劑一起報(bào)的原料藥，制劑的批準(zhǔn)證明文件中會(huì)證明該原料藥可以用于辦理GMP或通關(guān)3、通過GMP檢查后，原料藥企業(yè)應(yīng)在登記平臺(tái)進(jìn)行更新4、順序是：狀態(tài)為A——辦理GMP——更新信息（十五）標(biāo)識(shí)為“A”的原料藥發(fā)生技術(shù)變更的，按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定提交變更申請(qǐng)，經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施。原料藥的其他變更、藥用輔料和藥包材的變更應(yīng)及時(shí)在登記平臺(tái)更新信息，并在每年第一季度提交的上一年年度報(bào)告中匯總。原輔包的角度1、原料藥的技術(shù)變更，應(yīng)提交根據(jù)技術(shù)變更級(jí)別提交變更申請(qǐng)，經(jīng)過批準(zhǔn)后才能實(shí)施2、原料藥的技術(shù)變更不能自行評(píng)估2、原料藥的非技術(shù)變更，可以自行評(píng)估，在平臺(tái)更新，年報(bào)中匯總3、輔料和包材的變更，可以自行評(píng)估，在平臺(tái)更新，年報(bào)中匯總（十六）原輔包發(fā)生變更時(shí)原輔包登記人應(yīng)主動(dòng)開展研究，并及時(shí)通知相關(guān)藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人），并及時(shí)更新登記資料，并在年報(bào)中體現(xiàn)。藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）接到上述通知后應(yīng)及時(shí)就相應(yīng)變更對(duì)藥品制劑質(zhì)量的影響情況進(jìn)行評(píng)估或研究，屬于影響藥品制劑質(zhì)量的，應(yīng)報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。原輔包的角度1、發(fā)生變更應(yīng)該主動(dòng)開展研究，及時(shí)更新資料，在年報(bào)中體現(xiàn)2、通知使用者制劑的角度1、獲知原輔包發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)就相應(yīng)的變更對(duì)藥品制劑的質(zhì)量影響進(jìn)行評(píng)估2、如果原輔包的變更影響了藥品質(zhì)量，應(yīng)該報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)3、不希望原輔包發(fā)生變更（十七）已上市藥品制劑變更原輔包及原輔包供應(yīng)商的，應(yīng)按照《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》及生物制品上市后變更研究相關(guān)指導(dǎo)原則等要求開展研究，并按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。制劑的角度1、如何變更原輔包的供應(yīng)商2、《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》明確規(guī)定了輔料生產(chǎn)商、型號(hào)或級(jí)別變更應(yīng)如何進(jìn)行（2017年第140號(hào)）研究3、現(xiàn)行的藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定。《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）2007年4、按照07版《藥品注冊(cè)管理辦法》以及附件4《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》變更輔料供應(yīng)商，符合36項(xiàng)其他項(xiàng)，屬于省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)原輔包的角度1、如何說服制劑變更原輔包供應(yīng)商（十八）境外原輔包供應(yīng)商更換登記代理機(jī)構(gòu)的，提交相關(guān)文件資料后予以變更。包括：變更原因說明、境外原輔包供應(yīng)商委托書、公證文書及其中文譯本、新代理機(jī)構(gòu)營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件、境外原輔包供應(yīng)商解除原代理機(jī)構(gòu)委托關(guān)系的文書、公證文書及其中文譯本。原輔包的角度1、境外原輔包如何更換代理機(jī)構(gòu)（十九）各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局對(duì)登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”的原料藥，按照藥品進(jìn)行上市后管理，并開展藥品GMP檢查。監(jiān)管部門的角度1、原料藥仍然是按照藥品管理2、與現(xiàn)狀一樣，省市區(qū)的藥監(jiān)部門負(fù)責(zé)GMP檢查（二十）各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局應(yīng)加強(qiáng)對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）的監(jiān)督檢查，督促藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）履行原料藥、藥用輔料和藥包材的供應(yīng)商審計(jì)責(zé)任。藥用輔料和藥包材生產(chǎn)企業(yè)具有《藥品生產(chǎn)許可證》的，繼續(xù)按原管理要求管理，許可證到期后按本公告要求登記場(chǎng)地信息。監(jiān)管部門的角度1、管理轄區(qū)內(nèi)的制劑企業(yè)2、督促轄區(qū)內(nèi)的制劑企業(yè)進(jìn)行原輔包審計(jì)制劑的角度1、進(jìn)行原輔包的審計(jì)原輔包的角度1、接受制劑的審計(jì)2、生產(chǎn)許可證到期的，不在接受延長，需要登記場(chǎng)地信息（二十一）各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局根據(jù)登記信息對(duì)藥用輔料和藥包材供應(yīng)商加強(qiáng)監(jiān)督檢查和延伸檢查。發(fā)現(xiàn)藥用輔料和藥包材生產(chǎn)存在質(zhì)量問題的，應(yīng)依法依規(guī)及時(shí)查處，并要求藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）不得使用相關(guān)產(chǎn)品，并對(duì)已上市產(chǎn)品開展評(píng)估和處置。延伸檢查應(yīng)由藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）所在地省局組織開展。藥用輔料和藥包材供應(yīng)商的日常檢查由所在地省局組織開展聯(lián)合檢查。藥用輔料生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查參照《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國藥監(jiān)安〔2006〕120號(hào)）開展檢查，藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查參照《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局局令第13號(hào)）中所附《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核通則》開展檢查。各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局可根據(jù)監(jiān)管需要進(jìn)一步完善相關(guān)技術(shù)規(guī)范和檢查標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)輔料和藥包材質(zhì)量水平穩(wěn)步提升。國家藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)各省監(jiān)督檢查開展情況和需要，適時(shí)修訂相關(guān)檢查標(biāo)準(zhǔn)。監(jiān)管部門的角度1、監(jiān)督檢查轄區(qū)內(nèi)的制劑企業(yè)2、延伸檢查轄區(qū)內(nèi)的制劑企業(yè)的原輔包供應(yīng)商3、日常檢查本地的原輔包4、會(huì)適時(shí)修訂相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)原輔包的角度1、接受全國各地的藥監(jiān)部門的檢查2、檢查參照2006版輔料GMP（二十二）在中華人民共和國境內(nèi)研制、生產(chǎn)、進(jìn)口和使用的原料藥、藥用輔料、藥包材適用于本公告要求。（二十三）本公告自2019年8月15日起實(shí)施。原發(fā)布的原輔包相關(guān)文件與本公告要求不一致的，以本公告為準(zhǔn)。原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第155號(hào)）同時(shí)廢止。監(jiān)管部門的角度1、公告的范圍和公告實(shí)施的時(shí)間原輔包的角度1、原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)的范圍還是如146號(hào)第一條“藥品注冊(cè)申請(qǐng)人在中華人民共和國境內(nèi)提出的注冊(cè)分類2.2、2.3、2.4、3、4、5類藥品制劑申請(qǐng)所使用的原料藥，以及各類藥品注冊(cè)申請(qǐng)所使用的藥用輔料、藥包材適用于本公告要求?！?、155號(hào)文廢止，新的登記資料要求3、資料要求更簡化藥用輔料分類以及登記資料表境內(nèi)外上市藥品中未有使用歷史的，包括1.1新的分子結(jié)構(gòu)的輔料以及不屬于第1.2、1.3的輔料；1.2由已有使用歷史的輔料經(jīng)簡單化學(xué)結(jié)構(gòu)改變（如鹽基，水合物等）；1.3兩者及兩者以上已有使用歷史的輔料經(jīng)共處理得到的輔料；1.4已有使用歷史但改變給藥途徑的輔料。

境內(nèi)外上市藥品中已有使用歷史的，且2.1中國藥典/USP/EP/BP/JP均未收載的輔料;2.2USP/EP/BP/JP之一已收載，但未在境內(nèi)上市藥品中使用的輔料;2.3USP/EP/BP/JP之一已收載，中國藥典未收載的輔料;2.4中國藥典已收載的輔料。

在食品或化妝品中已有使用歷史的，且3.1具有食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)的用于口服制劑的輔料；3.2具有化妝品國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的用于外用制劑的輔料。資料項(xiàng)目內(nèi)容1.1*1.2*1.3*1.4*2.1*2.2*2.3*2.4*3.1*3.2*1登記人基本信息++++++++++2輔料基本信息++++++++++33.1（1）工藝綜述++++++++++3.1（2）工藝詳述+±±±±±--±±3.1（3）說明商業(yè)生產(chǎn)的分批原則、批量范圍和依據(jù)++++++++++3.1（4）設(shè)備++++++++++3.2.1關(guān)鍵物料控制信息---+--++++3.2.2物料控制信息詳述+++-++----3.3關(guān)鍵步驟和中間體的控制++++++--++3.4.1工藝穩(wěn)定性評(píng)估---+++++++3.4.2工藝驗(yàn)證+++-------3.5生產(chǎn)工藝的開發(fā)+±±-±±----44.1.1（1）結(jié)構(gòu)確證信息++++++±-++4.1.1（2）結(jié)構(gòu)確證研究+±+-------4.1.2理化性質(zhì)+±±±±±--±±4.2.1雜質(zhì)信息++++++++++4.2.2雜質(zhì)研究+±±±±±--±±4.3.1功能特性信息++++++++++4.3.2功能特性研究+++±±±--±±55.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)++++++++++5.2分析方法的驗(yàn)證+++±++--±±5.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)++++++++++6批檢驗(yàn)報(bào)告++++++++++77.1穩(wěn)定性總結(jié)++++++++++7.2穩(wěn)定性數(shù)據(jù)++++++++++7.3輔料的包裝++++++++++8藥理毒理研究+++++±±±±±2016年155號(hào)文輔料登記資料要2019年56號(hào)文輔料登記資料要變化程度輔料分類根據(jù)制劑使用情況和批文、核準(zhǔn)編號(hào)的情況分為5大類根據(jù)制劑中的使用歷史以及藥典的收載情況分為3大類，10小類輔料分類更細(xì)資料要求內(nèi)容8個(gè)部分8個(gè)部分沒有變化資料要求的簡化程度只有在滿足一定的條件下，才能簡化3.4工藝驗(yàn)證與3.5工藝開發(fā)的資料根據(jù)不同的分類，每個(gè)小類都有不同的資料要求。只有全新的輔料才要求提交完整資料資料要求簡化輔料來源5種來源6種來源，增加了“微生物發(fā)酵或生物工程”增加了一種輔料來源藥包材分類以及登記資料表使用情況分類：1未在境內(nèi)外上市藥品中使用過的藥包材（如新材料、新結(jié)構(gòu)）；2已在境內(nèi)外上市藥品中使用過，但改變藥品給藥途徑且風(fēng)險(xiǎn)提高的藥包材；3未在境內(nèi)外上市藥品中使用過，但是可證明在食品包裝中使用過的與食品直接接觸的藥包材（僅限用于口服制劑）；4已在相同給藥途徑的上市藥品中使用過的藥包材4.1無注冊(cè)證的藥包材4.2有注冊(cè)證的藥包材5其他高風(fēng)險(xiǎn)藥包材登記資料表

高風(fēng)險(xiǎn)藥包材登記資料表非高風(fēng)險(xiǎn)藥包材登記資料表

藥包材登記資料說明

1藥包材登記資料是制劑注冊(cè)資料中的一部分，與制劑的登記資料組合后，應(yīng)能夠證明該產(chǎn)品可以滿足預(yù)期包裝藥品的要求。2登記資料依據(jù)藥包材風(fēng)險(xiǎn)程度和藥包材使用情況進(jìn)行分類，確定至少需要提交的登記資料，具體內(nèi)容見附表1和附表2。3藥包材產(chǎn)品及所用原材料、添加劑相關(guān)的安全性研究資料，可包括以下資料：國內(nèi)外藥包材標(biāo)準(zhǔn)或藥典中的生物學(xué)測(cè)試；國內(nèi)外毒理學(xué)文獻(xiàn)資料；材料的生物學(xué)安全性測(cè)試等。4對(duì)于非高風(fēng)險(xiǎn)制劑使用的藥包材，一般不要求提供3.4工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)及7.1相容性研究資料。但采用無菌工藝的外用制劑，以及所有的液體制劑使用的藥包材應(yīng)視情況開展相應(yīng)的研究。5如果申請(qǐng)的藥包材涉及多個(gè)組件組成包裝系統(tǒng)，除包裝系統(tǒng)要填報(bào)完整的登記資料外，每個(gè)組件需分別提供資料2.2～7。例如大容量注射劑的輸液袋包裝，需分別填寫多層共擠輸液袋、塑料組合蓋、阻隔外袋等信息。如果僅登記包裝組件，如藥用膠塞，可僅填寫膠塞的相關(guān)信息。6對(duì)于分類未涵蓋的藥包材，請(qǐng)選擇“其他”，其登記資料要求根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度和使用歷史提交相關(guān)的登記資料。三、供應(yīng)商管理上市后監(jiān)管上市許可人責(zé)任藥用輔料行業(yè)法規(guī)現(xiàn)狀上市許可人的審計(jì)職責(zé)上市許可人的審計(jì)職責(zé)

制劑企業(yè)審計(jì)

現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)非現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)第三方審計(jì)ExcipactTM等動(dòng)態(tài)審計(jì)靜態(tài)審計(jì)認(rèn)證（歐洲藥典認(rèn)證、USP認(rèn)證等）輔包審計(jì)可采取的形式上市許可人的審計(jì)職責(zé)審計(jì)近幾年接待審計(jì)的情況2016年至今共有發(fā)貨合作客戶694家，其中現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)有118家，僅占所有合作客戶的17%。上市許可人的審計(jì)職責(zé)將國內(nèi)企業(yè)按照工業(yè)百強(qiáng)、上市企業(yè)將客戶進(jìn)行分類，其采用的審計(jì)方式總結(jié)如下。上市許可人的審計(jì)職責(zé)項(xiàng)目

國內(nèi)公司跨國公司審計(jì)時(shí)間一般為0.5-1天2天及以上審計(jì)人員一般為2人及以上一般為2人及以上對(duì)審計(jì)品種的分級(jí)按照所審計(jì)的品種的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)區(qū)分按照所審計(jì)的輔料在制劑中是否為關(guān)鍵物料區(qū)分；按照所審計(jì)的品種風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)區(qū)分審計(jì)關(guān)注點(diǎn)硬件及文件系統(tǒng)硬件及文件系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證、數(shù)據(jù)完整性、驗(yàn)證、偏差調(diào)查、變更、記錄的完整性、微生物驗(yàn)證、安環(huán)體系等國內(nèi)外制劑企業(yè)審計(jì)比較上市許可人的審計(jì)職責(zé)藥用輔料行業(yè)法規(guī)現(xiàn)狀現(xiàn)有可參考的輔包GMP法規(guī)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)1.《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》原CFDA2012.082.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010年版3.IPEC聯(lián)盟GMP指南4.《藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》2019.05團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)5.EXcipact藥用輔料GMP標(biāo)準(zhǔn)2012版第三方審計(jì)標(biāo)準(zhǔn)6.其他：食品添加劑GMPs，化妝品原料GMPs，ISO9001質(zhì)量體系藥用輔料行業(yè)法規(guī)現(xiàn)狀審計(jì)參考的法規(guī)指南藥品GMP藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范1153審計(jì)后提出整改要求有無7543審計(jì)時(shí)長1天大于1天1153制劑企業(yè)審計(jì)參考法規(guī)分類總結(jié)藥用輔料行業(yè)法規(guī)現(xiàn)狀內(nèi)容EXcipact

藥用輔料GMP標(biāo)準(zhǔn)IPEC-PQG藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南（2017年版）《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》國內(nèi)藥品GMP特點(diǎn)基于ISO9001：2015框架，僅適用于口服藥用輔料，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，關(guān)注管理層在GMP實(shí)施中的作用，關(guān)注數(shù)據(jù)完整性和計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證，關(guān)注GMP實(shí)施效果的跟蹤評(píng)估。對(duì)潔凈度和水的沒有明確要求，需要基于輔料特點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定。缺乏驗(yàn)證和確認(rèn)相關(guān)內(nèi)容。在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估細(xì)則方面不夠詳細(xì)。由IPEC和藥品質(zhì)量小組（PQG）聯(lián)合倡議，結(jié)合了IPEC《2001年散裝藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和PQG的《PS9001:2002藥用輔料部分》。以ISO9001為框架，適于生產(chǎn)管理。起草時(shí)間較早（2006年），缺乏風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、數(shù)據(jù)完整性、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證相關(guān)、質(zhì)量體系建設(shè)等相關(guān)內(nèi)容。適用于所有輔料，細(xì)則比較詳細(xì)。適用于藥品生產(chǎn)。引入了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，數(shù)據(jù)完整性等概念，但不夠詳細(xì)。明確了質(zhì)量體系建設(shè)要求，明確了對(duì)水、潔凈環(huán)境的要求，引入了企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量授權(quán)人概念?？蓤?zhí)行性較強(qiáng)。輔料可參考法規(guī)比較藥用輔料行業(yè)法規(guī)現(xiàn)狀EXcipact

藥用輔料GMP標(biāo)準(zhǔn)IPEC-PQG藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南（2017年版）《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》國內(nèi)藥品GMP適用范圍

不適用于非口服藥物制劑、眼用、吸入、開放性傷口用輔料，以及無菌及/或無熱原的輔料；不適用于非口服藥物制劑、眼用、吸入、開放性傷口用輔料，以及無菌及/或無熱原的輔料；適用于所有輔料，并對(duì)無菌輔料進(jìn)行單獨(dú)闡述適用于原料藥和制劑管理體系需建立質(zhì)量手冊(cè)需建立質(zhì)量手冊(cè)無質(zhì)量手冊(cè)要求無質(zhì)量手冊(cè)要求管理文件

受控文件包括法規(guī)文件和外部來源的文件受控文件包括法規(guī)文件和外部來源的文件無無包含需保留廢棄文件時(shí)需要采取的措施包含需保留廢棄文件時(shí)需要采取的措施無無包含電子文檔記錄和電子簽名管理包含電子文檔記錄和電子簽名管理無無記錄

應(yīng)采取措施隨時(shí)維護(hù)數(shù)據(jù)的完整性應(yīng)采取措施隨時(shí)維護(hù)數(shù)據(jù)的完整性無確保數(shù)據(jù)完整性相關(guān)措施內(nèi)容無記錄應(yīng)保存到規(guī)定期限，這個(gè)期限應(yīng)與輔料相符或者按照當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)規(guī)定保存，并至少保存到有效期或者復(fù)驗(yàn)期后一年。如果未規(guī)定有效期或復(fù)驗(yàn)期，則保留期為5年。記錄應(yīng)保存到規(guī)定期限，這個(gè)期限應(yīng)與輔料相符或者按照當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)規(guī)定保存，并至少保存到有效期或者復(fù)驗(yàn)期后一年。如果未規(guī)定有效期或復(fù)驗(yàn)期，則保留期為5年。批相關(guān)的所有記錄至少應(yīng)保留至產(chǎn)品有效期后的一年。未包含復(fù)驗(yàn)期批相關(guān)的所有記錄至少應(yīng)保留至產(chǎn)品有效期后的一年。未包含復(fù)驗(yàn)期變更重大變更應(yīng)該與客戶和管理當(dāng)局（如適用）溝通。重大變更應(yīng)該與客戶和管理當(dāng)局（如適用）溝通。未明確什么級(jí)別變更需要與客戶溝通變更需經(jīng)藥監(jiān)管理部門批準(zhǔn)方可實(shí)施管理職責(zé)明確了管理層在GMP實(shí)施中的職責(zé)，包括管理承諾、管理方針、管理目標(biāo)等明確了管理層在GMP實(shí)施中的職責(zé)，包括管理承諾、管理方針、管理目標(biāo)等無明確應(yīng)建立質(zhì)量目標(biāo)質(zhì)量部門的職能可以委外質(zhì)量部門的職能可以委外無通常不得委托給其他人員。需要委托的，需委托給具有相當(dāng)資質(zhì)的指定人員EXcipact

藥用輔料GMP標(biāo)準(zhǔn)IPEC-PQG藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南（2017年版）《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》國內(nèi)藥品GMP人員

對(duì)再培訓(xùn)的要求進(jìn)行評(píng)估和確認(rèn)對(duì)再培訓(xùn)的要求進(jìn)行評(píng)估和確認(rèn)無定期對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行評(píng)估采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估識(shí)別人員活動(dòng)造成的污染風(fēng)險(xiǎn)采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估識(shí)別人員活動(dòng)造成的污染風(fēng)險(xiǎn)無無無無應(yīng)每年對(duì)生產(chǎn)人員進(jìn)行體檢,并建立健康檔案對(duì)生產(chǎn)健康管理,并建立健康檔案。直接接觸藥品的人員每年體檢無無無明確企業(yè)關(guān)鍵人員，如企業(yè)負(fù)責(zé)人等廠房與設(shè)施根據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施的預(yù)定用途，應(yīng)建立有書面程序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以便確認(rèn)由于建筑和/或設(shè)施的缺陷導(dǎo)致輔料污染的風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。根據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施的預(yù)定用途，應(yīng)建立有書面程序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以便確認(rèn)由于建筑和/或設(shè)施的缺陷導(dǎo)致輔料污染的風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。對(duì)生產(chǎn)廠房、設(shè)施及設(shè)備進(jìn)行設(shè)計(jì)確認(rèn)、安