長期生存驗證經(jīng)典肝癌肝移植部分課件

長期生存、驗證經(jīng)典長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分加入驍悉的三聯(lián)方案是得到國際公認(rèn)的肝癌肝移植術(shù)后免疫抑制方案雷帕鳴和驍悉的區(qū)別驍悉在肝癌肝移植術(shù)后推薦用藥方案簡介

——《原發(fā)性肝癌肝移植診治意見》上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)長期生存、驗證經(jīng)典長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分研究人群對1995年6月1日至2004年4月30日間，年齡18–79歲的共19,279例（應(yīng)用TAC+CS10,099人，應(yīng)用驍悉+TAC+CS9,180人）成年初次肝移植受者病例資料進(jìn)行分析。中位隨訪時間：2.14年(最長8年)主要觀察三聯(lián)和兩聯(lián)用藥后4年惡性腫瘤復(fù)發(fā)和惡性腫瘤導(dǎo)致死亡率的差異

(治療分組根據(jù)出院時的治療方案。)SRTR（美國移植受者科學(xué)登記中心）數(shù)據(jù)分析Adaptfrom

JRLakeATJ2005_MMFreduceriskofMalignant長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分人群基本特征長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分驍悉為基礎(chǔ)的三聯(lián)方案

——能顯著提高肝移植術(shù)后受者的長期生存盡管2組差異3.5％，但是由于樣本量非常大，p值非常小，所以有非常顯著的統(tǒng)計學(xué)差異！82.5%79.0%P<0.001長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分驍悉為基礎(chǔ)的三聯(lián)方案

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并不增加腫瘤的發(fā)生肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)中無論新發(fā)淋巴增殖性、新發(fā)尸體腫瘤和移植前腫瘤復(fù)發(fā)，加入驍悉的三聯(lián)方案都沒有顯著增加！長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分驍悉為基礎(chǔ)的三聯(lián)方案

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并不增加腫瘤相關(guān)死亡的風(fēng)險長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分自環(huán)孢素后，“_______是在肝移植術(shù)后免疫抑制劑中不容質(zhì)疑的最大進(jìn)展？”--驍悉?雷帕霉素?長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分雷帕酶素的簡單介紹結(jié)構(gòu)與FK506相似，作用位點比CsA和FK506更接近細(xì)胞分裂的后期，主要抑制T細(xì)胞的活化和增殖。Rap與胞漿內(nèi)的FKBP結(jié)合，對鈣調(diào)素?zé)o作用，而是作用于激活T細(xì)胞的傳導(dǎo)通道中的mTOR（哺乳動物中的Targetofrapamycin，是細(xì)胞因子受體傳導(dǎo)細(xì)胞分裂信號的唯一必經(jīng)之路），阻滯活化信號的下傳，從而抑制細(xì)胞因子驅(qū)策的T細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞周期從G1期到S期的轉(zhuǎn)化。長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分Wyeth公司在AST上發(fā)布的重要安全信息肝動脈栓塞：在兩個多中心、隨機(jī)對照的研究中肝移植患者在使用Rapa合并CsA或FK后出現(xiàn)肝動脈栓塞增加。大多數(shù)病例在移植后30天內(nèi)發(fā)生此并發(fā)癥并導(dǎo)致了移植物丟失或死亡。Rapamune

在肝移植中的療效和安全性尚未建立，因此不推薦使用。長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分FDA要求對雷帕鳴的產(chǎn)品標(biāo)注進(jìn)行下列修改因免疫抑制作用，Rapa的使用會增加感染的發(fā)生，并有可能增加淋巴瘤和惡性腫瘤的發(fā)生，特別是皮膚腫瘤。只有擁有免疫抑制治療經(jīng)驗和管理移植患者經(jīng)驗的醫(yī)生才可使用Rapa。高脂飲食(861.8千卡，其中54.9%來自于脂肪)會改變Rapa的生物活性。“當(dāng)Rapa與CsA聯(lián)合時，患者服用HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類必須進(jìn)行監(jiān)測，因為可能會導(dǎo)致橫紋肌溶解和其他在這些降脂藥標(biāo)簽中所描述的不良反應(yīng)?！薄坝幸浦彩中g(shù)相關(guān)愈合異常的報道，包括筋膜裂開和吻合口破裂（例如傷口，血管，氣道，輸尿管，膽道）?！遍L期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分FDA要求進(jìn)行雷帕鳴的DA修改內(nèi)容“Rapamune的所有臨床顯示血膽固醇和甘油三酯的水平在Rapamune治療組的患者都普遍高于AZA組或安慰劑組，并且與劑量相關(guān)，必須進(jìn)行監(jiān)測，并需要降脂治療”“在接受CsA和Rapamune聯(lián)合治療的III期臨床中發(fā)現(xiàn)平均血肌酐明顯高于CsA與AZA聯(lián)合組或安慰劑組，而且肌酐清除率更低。在CsA和RAPA聯(lián)合的治療患者必須嚴(yán)密監(jiān)測腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)血肌酐升高現(xiàn)象應(yīng)該及時調(diào)整免疫抑制方案。在同時使用有腎毒性藥物時尤其需要當(dāng)心?！薄跋啾劝参縿┙M在2mg和5mg/day的RAPA組明顯較高的副反應(yīng)有：血膽固醇過高，高脂血癥，高血壓，皮疹，5mg/day組：貧血，腹瀉，低鉀血癥，血小板減少；2mg/day:痤瘡。”長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分移植腎功能：Rapa有腎毒性Rapa+CsA:加重CsA腎毒性

GFR降低了7-10ml/min，且SCr水平較對照組高，即便減少CsA仍然會出現(xiàn)。單用Rapa也影響腎功能：低鉀血癥:意味著腎功能異常(7.4%)抑制腎小管細(xì)胞增生:影響缺血-再灌注損傷后的腎功能恢復(fù)。

Rapa增加了TGF

的產(chǎn)生，這與CsA的附加作用一樣。動物研究數(shù)據(jù)提示Rapa有腎毒性CellCept已證實無腎毒性

長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分血脂血脂很重要!與心血管疾病和慢性排斥有關(guān)

Rapa組仍有30-35%的患者使用他汀類藥物，而Aza組僅20%,Rapa劑量不變，減少CsA不能改善血脂水平減少Rapa劑量后，療效也有所下降他汀類藥物比較昂貴，并且與Rapa和CsA間有相互作用長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分感染Rapa的研究設(shè)計方案不能驗證CMV的發(fā)生情況Groth研究顯示Rapa組皰疹和肺炎的發(fā)生更多大多數(shù)MMF的研究沒有發(fā)現(xiàn)CMV的發(fā)生有差異MMF心臟移植的研究顯示移植后3年因感染導(dǎo)致的死亡率沒有增加長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分血液系統(tǒng)CellCept血液系統(tǒng)副反應(yīng)易于控制Rapa可以產(chǎn)生血小板積聚現(xiàn)象

高危病人使用5mg

Rapa時應(yīng)特別重視長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分Rapa主要的不良反應(yīng)慢性移植物腎病死亡率病人治療棘手病人不適腎毒性

高脂血癥

肺炎(阻塞性氣管炎)

血小板減少和白細(xì)胞減少

腹瀉(GI不適)

傷口愈合延遲/囊狀淋巴管瘤

關(guān)節(jié)痛

皰疹病毒感染（口腔潰瘍）

肝毒性

長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分藥物間相互作用劑量/順應(yīng)性

如果擔(dān)心藥物間的相互作用，即便非常謹(jǐn)慎，處方藥的配伍仍然很困難

Rapa與CNI的藥物間作用是雙向的MMF的藥物間相互作用小Rapa與他汀藥物、CNI’s合用有橫紋肌溶解的危險。Rapa必須在服用CsA4小時后使用，這會降低患者的順應(yīng)性，尤其是一天需要三次服藥已觀察到痤瘡，水腫，關(guān)節(jié)痛和腹瀉等副反應(yīng)

Rapa的心血管作用使其成為潛在的殺手MMF可與其他免疫抑制劑安全合用長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分藥代動力學(xué)半衰期長意味著出現(xiàn)一些顯著的副作用時，即便停藥這些副反應(yīng)仍將持續(xù)至少4天必須和CsA分開服用，因此不是真正的一天一次，而是整個用藥需要一天3次生物利用度差，病人個體差異大必須使用負(fù)荷劑量!!!CellCept則不用Rapa半衰期57小時/生物利用度差長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分移植后糖尿?。═DM）MMF安全有效，不會導(dǎo)致

TDM大多數(shù)情況下，MMF不需要進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測不良反應(yīng)是劑量相關(guān)性的。一旦試圖增加療效必須增加藥物劑量，這會導(dǎo)致副反應(yīng)的增加Rapa需要監(jiān)測全血濃度--標(biāo)本不容易保存Rapa毒性更大=需要嚴(yán)密監(jiān)測長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分費用比較使用CellCept時不需像要增加額外的藥物來降低血脂、血壓和其他Rapa合并癥（TDM)，因此價效比最高。Rapa使用2mg的劑量時比較便宜，但此時效果不佳，毒性更大。

長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分CellCept是自環(huán)孢素以后在肝移植術(shù)后免疫抑制劑中不容質(zhì)疑的最大進(jìn)展長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分GoldenStandardCellCept的價值——提高患者和移植物的長期生存CellCept價值長期生存優(yōu)勢療效和安全性完美相結(jié)合

的基石藥物DataisadaptedfromsurveyreportofChineseLiversymposium.驍悉的特性和價值CellCept特性減少遲發(fā)性急排減少肝炎復(fù)發(fā)，特別是HCV并不增加PTLD和腫瘤復(fù)發(fā)獨立的心、腎保護(hù)√更容易撤除和減免CS/CNI類副作用更大的藥物的使用√減少移植物丟失并延長患者生存長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分驍悉肝癌肝移植用藥方案介紹

——《原發(fā)性肝癌肝移植診治意見》上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)長期生存、驗證經(jīng)典執(zhí)筆者：楊廣順，田利國參加討論的專家（以姓氏筆畫為序）：

田利國，呂毅，全志偉，沈中陽，冷希圣，嚴(yán)律南，陳實，陳規(guī)劃，楊廣順，周寧新，夏強(qiáng)，鄭虹，錢建民，彭志海，竇科峰，樊嘉長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分《原發(fā)性肝癌肝移植診治意見》上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案1

驍悉+FK506（或其他環(huán)孢素A）+激素手術(shù)日：甲強(qiáng)龍術(shù)中1gIV，不用FK506。1月內(nèi)停藥術(shù)后：驍悉0.75-1g/day，分2次。（移植72小時內(nèi)開始服用。肝移植患者推薦術(shù)前4小時服用1g，術(shù)后0.75gBid）。建議長期使用！

他克莫司（FK506） 0.05－0.10mg/公斤（初始劑量）2/日（全血谷濃度5－8ng/ml）術(shù)后定期檢查他克莫司濃度，根據(jù)血液濃度及時調(diào)整用藥量。第一天FK5060.05mg/kg/day，分2次，經(jīng)胃管/營養(yǎng)管給藥，以后用量根據(jù)濃度調(diào)整；甲強(qiáng)龍逐漸減量，用至術(shù)后第7天改為強(qiáng)的松20mg口服；服藥后24-48hr開始測定FK506濃度，獲得當(dāng)日清晨血藥濃度報告，結(jié)合肝腎功能報告、血常規(guī)報告和并存感染情況，調(diào)整當(dāng)晚和次日清晨用藥劑量。建議第一周到第二周8-10ng/dL（年齡>60歲患者5-10ng/dL），三個月后降低為5-10ng/dL。長期生存-驗證經(jīng)典-肝癌肝移植部分三聯(lián)方案2

驍悉+西羅莫司+激素（1月后可用西羅莫司代替他克莫司）手術(shù)日：甲強(qiáng)龍術(shù)中1gIV，不用FK506。1月內(nèi)停藥術(shù)后：驍悉0.75-1g/day，分2