第二章 新藥發(fā)現(xiàn)課件

第二章新藥發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)階段發(fā)展階段設計階段1第二章新藥發(fā)現(xiàn)天然藥物的原始發(fā)現(xiàn)時期農(nóng)神、商神、藥神中醫(yī)的起源：神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒2第二章新藥發(fā)現(xiàn)天然活性物質為主的發(fā)現(xiàn)時期阿托品奎寧咖啡因3第二章新藥發(fā)現(xiàn)以合成藥物為主的發(fā)展時期阿斯匹林胂凡納明

青霉素

磺胺

4第二章新藥發(fā)現(xiàn)藥物設計時期藥物分子設計時期：計算機輔助藥物設計等生物模擬藥物分子設計5第二章新藥發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)新藥的途徑藥物篩選成效卓著，占現(xiàn)在臨床用藥的大部分，已發(fā)展出高通量篩選定向合成先導化合物結構修飾，如嗎啡——可待因、杜冷丁，青蒿素——蒿甲醚代謝研究設法增加藥物分子對代謝的穩(wěn)定性藥理機制研究對病理機制的認識——吲哚帕安、維拉帕米等，H1受體——西米替丁，5-HT受體——曲皮西隆6第二章新藥發(fā)現(xiàn)毒副作用研究砒霜——淋巴癌、前列腺癌，反應停——卡波濟肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤臨床應用硝本地平——肛裂、尿道梗阻，萬艾可——勃起障礙，金剛烷胺——帕金森癥基因組時代的藥物設計生物核磁共振、分子信息學向藥學學科的滲透7第二章新藥發(fā)現(xiàn)藥物和相關學科與領域的發(fā)展模式8第二章新藥發(fā)現(xiàn)計算機輔助藥物設計——加快先導化合物的發(fā)現(xiàn)9第二章新藥發(fā)現(xiàn)計算機輔助藥物設計成功的部分例子凝血酶抑制劑：HoffmannLaRoche公司的Ro46-6240，已進入臨床試驗;Biogen公司的BG8967，以進入臨床試驗。均是抗凝血藥物。神經(jīng)苷酸酶抑制劑：Monash大學/GlaxoWellcome公司的4-胍基Neu5Ac2en，作為抗感冒病毒藥物進入II期臨床。嘌呤核苷酸酶抑制劑：Biocryst公司的BCX-34，以進行多種臨床試驗，被證實對多種癌癥和牛皮癬有效。胸苷酸合成酶抑制劑：Agouron公司的Thymitaq，作為抗癌藥進入臨床試驗。碳酸酐酶抑制劑：Merck研究實驗室的Trusopt，作為治療青光眼疾病的藥物上市。人體鼻病毒抑制劑：SterlingWinthrop公司的WIN54954，作為治療感冒藥物進入臨床試驗。醛糖還原酶抑制劑：Ayerst公司的Tolrestat，作為治療糖尿病藥物上市

10第二章新藥發(fā)現(xiàn)計算機輔助藥物設計分為：在藥物小分子構效關系基礎上的藥物設計以受體的三維結構為基礎的藥物設計與組合化學相對應的計算機輔助藥物設計11第二章新藥發(fā)現(xiàn)在藥物小分子構效關系基礎上的藥物設計以小分子的結構和活性為基礎，對一系列化合物的定量構效關系/三維定量構效關系進行研究，從而預測設計化合物的活性。運用構象分析和分子模擬技術，結合構效關系研究結果，建立藥效基團和三維藥效基團模型，然后通過數(shù)據(jù)庫搜尋等設計方法，設計新的化合物。12第二章新藥發(fā)現(xiàn)

定量構效關系（QSAR）分析是指利用理論計算和統(tǒng)計分析工具來研究系列化合物結構，包括二維結構、三維結構和電子結構，與其生物效應，比如藥物的活性、藥效學特性、和藥代動力學參數(shù)等，之間的定量關系。

二維定量構效關系（2D-QSAR）是傳統(tǒng)的定量構效關系，不能用來設計新的先導化合物，只能用于先導化合物的優(yōu)化，如提高活性、降低毒性、提高生物利用度等。

三維定量構效關系（3D-QSAR）與二維定量構效關系的不同之處在于引入了生物活性分子的三維結構信息有關的量做為變元，能更加精確的反應生物活性分子與受體作用的圖像，更深刻的揭示藥物-受體相互作用的機理。13第二章新藥發(fā)現(xiàn)14第二章新藥發(fā)現(xiàn)15第二章新藥發(fā)現(xiàn)

藥效基團是指藥物分子與受體結合時起重要作用的原子或基團，如果再加上這些原子或基團的空間距離限制就構成了藥物的三維藥效基團。在受體三維結構未知的情況下，藥物的三維藥效基團可以提供受體與藥物結合的“空腔”結構信息，有利于藥物設計。

16第二章新藥發(fā)現(xiàn)三維結構數(shù)據(jù)庫搜尋（MDL提供的化學反應信息庫）17第二章新藥發(fā)現(xiàn)基于藥效基團和三維數(shù)據(jù)庫搜尋的藥物設計18第二章新藥發(fā)現(xiàn)以受體的三維結構為基礎的藥物設計根據(jù)受體的三維結構用分子模擬或理論計算方法研究藥物和受體的作用方式，得到受體特別是其活性部位或結合部位的詳細結構性質，然后運用全新藥物設計或數(shù)據(jù)庫搜尋的方法設計新的化合物。

19第二章新藥發(fā)現(xiàn)受體排斥體積和受體必需體積20第二章新藥發(fā)現(xiàn)全新藥物設計的一般過程21第二章新藥發(fā)現(xiàn)藥物先導結構發(fā)現(xiàn)的幾個循環(huán)22第二章新藥發(fā)現(xiàn)CADD的常用方法及流程圖與組合化學相對應的計算機輔助藥物設計23第二章新藥發(fā)現(xiàn)計算機輔助藥物設計的常用途徑24第二章新藥發(fā)現(xiàn)直接藥物設計和間接藥物設計25第二章新藥發(fā)現(xiàn)全新藥物設計方法分類26第二章新藥發(fā)現(xiàn)組合化學與高通量篩選

組合化學是一門將化學合成、組合理論、計算機輔助設計及機器人結合為一體的技術。它根據(jù)組合原理在短時間內將不同構建模塊以共價鍵系統(tǒng)地、反復地進行連接，從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫(Compound-Library)；然后，運用組合原理，以巧妙的手段對化合物庫進行篩選、優(yōu)化，得到可能的有目標性能的化合物結構的科學。

27第二章新藥發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)合成方法每次只合成一個化合物。組合合成用一個構建模塊的n個單元與另一個構建模塊的n個單元同時進行一步反應，得到n×n個化合物；若進行m步反應，則得到（n×n）m個化合物。一個化學家用組合化學方法在2～6周的工作量，十個化學家用傳統(tǒng)合成方法要花費一年的時間才能完成。組合化學大幅度提高了新化合物的合成和篩選效率，減少了時間和資金的消耗，成為20世紀末化學研究的一個熱點。

28第二章新藥發(fā)現(xiàn)組合化學主要包括以下階段：化合物庫的建立藥物活性的群集篩選活性結構的測定未來的發(fā)展方向：構建分子多樣性化合物庫，提高生物檢測效率和水平，發(fā)展直接測定結構的技術，組合化學與計算機一體化，發(fā)展并標準化現(xiàn)代生物篩選技術。29第二章新藥發(fā)現(xiàn)常見組合庫的合成方法30第二章新藥發(fā)現(xiàn)高通量篩選（HighThroughputScreening,HTS）：通常在96孔板上進行,采用自動化技術對流體進行分配并對微孔板進行處理,化合物、藥物活性的檢測在微孔板中進行。目前多使用384孔板或孔數(shù)更高、體積更小的分析模式。超高通量篩選(uHTS)：每個工作日檢測次數(shù)>105

、反應體積≤10μL、在高密度(≥1536孔)檢測板中進行的藥物篩選。高信息量篩選(highcontentscreening,HCS)：一種應用高分辨率的熒光數(shù)碼影像系統(tǒng)，在細胞水平上實現(xiàn)檢測指標多元化和功能性的篩選技術，可同時檢測被篩樣品對細胞生長、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號轉導等多個環(huán)節(jié)的影響，從單一實驗中獲取大量相關信息，確定其生物活性和潛在毒性。31第二章新藥發(fā)現(xiàn)高通量篩選的特點

效率高，準確性好。用于高通量篩選的操作設備和檢測儀器近年來得到了長足發(fā)展，可以快速篩選數(shù)十萬個樣本，效率高，已經(jīng)實現(xiàn)了計算機控制的自動化，減少了操作誤差的發(fā)生，提高了篩選結果的準確性。

多學科多技術結合。在高通量篩選的過程中，應用了藥理學、藥物化學、分子生物學、細胞生物學、數(shù)學、微生物學等多學科的多種技術。這種多學科的有機結合在藥物篩選領域產(chǎn)生了大量新的課題和發(fā)展機會，促進了藥物篩選理論和技術的發(fā)展。

微量篩選系統(tǒng)，一藥多篩。高筒量篩選采用的是細胞、分子水平的篩選模型，藥品用量一般在微克級，節(jié)省樣品量，奠定了一藥多篩的基礎，降低單藥篩選的成本。32第二章新藥發(fā)現(xiàn)高通量篩選的常用檢測原理：藥物與靶點相互作用根據(jù)藥物與靶點間相互作用的原理建立篩選模型，可以篩選出與特定靶點有親和力的樣品，如篩選作用于受體的藥物。藥物對酶活性的影響根據(jù)酶活性作為檢測指標可以篩選影響酶活性的化合物如酶抑制劑，可直接說明藥物的作用。這種篩選模型目前已得到廣泛應用。藥物對細胞的影響以整體細胞作為藥物作用的對象，觀察樣品可能通過單靶點或多靶點對整體細胞的影響，也是常用的高通量篩選方法。33第二章新藥發(fā)現(xiàn)高通量篩選的常用分析技術：以酶為靶點的高通量檢測

以受體為靶點的高通量檢測以離子通道為靶點的高通量檢測以核酸為靶點的高通量檢測內皮細胞激活的檢測34第二章新藥發(fā)現(xiàn)高通量篩選流程圖35第二章新藥發(fā)現(xiàn)36第二章新藥發(fā)現(xiàn)藥物靶標開發(fā)技術藥物靶標是指正?；虍惓＜毎芯哂兄匾δ芏勺鳛樗幬飸玫姆肿?，可以是基因表達的任何形式，DNA、RNA或蛋白。

37第二章新藥發(fā)現(xiàn)高科技條件下的藥物開發(fā)的特征：現(xiàn)代新藥的療效和作用機理必須符合于疾病相關的分子病理，包括藥物靶標的尋找確認和分子藥理試驗等，這一部分在傳統(tǒng)制藥中并非必須?，F(xiàn)代新藥開發(fā)要求有效利用現(xiàn)代技術手段解決藥物研發(fā)的上、中和下游的所有問題。由于新藥研發(fā)所需的大量投入，知識產(chǎn)權的建立和風險投資及其運作機制貫穿其中。38第二章新藥發(fā)現(xiàn)各種生物技術在分子生物學中心法則流程中的靶標39第二章新藥發(fā)現(xiàn)藥物靶標開發(fā)的基本