帕金森病發(fā)病機(jī)制

Advancesinbasicandclinicalstudiesofcellmembraneionchannelproteins.--Parkinson'sdisease細(xì)胞膜-離子通道蛋白的基礎(chǔ)與臨床的研究進(jìn)展——帕金森病目錄

/CONTENTS01Introductionofdisease疾病簡(jiǎn)介02clinicalsymptoms臨床癥狀03nosogenesis發(fā)病機(jī)制04DiagnosisandPrevention診斷與預(yù)防05RelationshipbetweenmitochondriaandParkinson'sdisease線粒體與帕金森病關(guān)系06researchprogress研究進(jìn)展PART01疾病簡(jiǎn)介Introductionofdisease多發(fā)群體01帕金森病多見(jiàn)于中老年，呈隱襲性發(fā)病，50歲以上的患者占總患病人數(shù)的90%以上，慢性進(jìn)展性病程，5～8年后約半數(shù)患者需要幫助。65歲以上人群患病率為1/100，隨年齡增高，男性稍多于女性。概念02帕金森病又稱特發(fā)性帕金森病，簡(jiǎn)稱Parkinson病，也稱為震顫麻痹，是中老年人常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，也是中老年人最常見(jiàn)的錐體外系疾病。PART02臨床癥狀clinicalsymptoms震顫肌強(qiáng)直動(dòng)作遲緩姿勢(shì)步態(tài)異常臨床癥狀01震顫是因肢體的促動(dòng)肌與拮抗肌節(jié)律性交替收縮而引起，多自一側(cè)上肢遠(yuǎn)端開(kāi)始，逐漸擴(kuò)展到同側(cè)下肢及對(duì)側(cè)上下肢。在本病早期，震顫僅于肢體處于靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)出現(xiàn)，做隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)可減輕或暫時(shí)停止，情緒激動(dòng)使之加重，睡眠時(shí)完全停止。強(qiáng)烈的意志和主觀努力可暫時(shí)抑制震顫，但過(guò)后有加劇趨勢(shì)。震顫02由于肌肉強(qiáng)直，病人出現(xiàn)特殊姿勢(shì)。頭部前傾，軀干俯屈，上臂內(nèi)收，肘關(guān)節(jié)屈曲，腕關(guān)節(jié)伸直，手指內(nèi)收，拇指對(duì)掌，指間關(guān)節(jié)伸直，髖、膝關(guān)節(jié)均略為彎曲。疾病進(jìn)展時(shí)，這些姿勢(shì)障礙逐漸加重。嚴(yán)重者腰部前彎幾乎可成為直角；頭部前傾嚴(yán)重時(shí)，下頜幾乎可觸胸。肌強(qiáng)直03運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)困難和速度減慢多樣性運(yùn)動(dòng)缺陷運(yùn)動(dòng)變換困難日常生活不能自理，坐下后不能起立，臥床時(shí)不能自行翻身，解系鞋帶和紐扣、穿脫鞋襪或褲子、剃須、洗臉及刷牙等動(dòng)作都有困難。重復(fù)運(yùn)動(dòng)易疲勞。表情缺乏、瞬目少、“面具臉”為特有面貌，嚴(yán)重者構(gòu)音、咀嚼、咽下困難，大量流涎是由口、舌、腭及咽部等肌肉運(yùn)動(dòng)障礙所引起，而唾液分泌并無(wú)增加，僅因病人不能把唾液自然咽下所致。從一種運(yùn)動(dòng)狀態(tài)轉(zhuǎn)換為另一種運(yùn)動(dòng)困難，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)中止或重復(fù)。如行走中不能敬禮、回答問(wèn)題時(shí)不能扣鈕扣、系鞋帶等精細(xì)動(dòng)作困難，連續(xù)輪替動(dòng)作常有停頓，病人上肢不能作精細(xì)動(dòng)作，書(shū)寫(xiě)困難，所寫(xiě)的字彎曲不正，越寫(xiě)越小，稱為“寫(xiě)字過(guò)小癥”等。動(dòng)作遲緩04因平衡與姿勢(shì)調(diào)節(jié)障礙患者頭前屈、前傾，軀干前曲、屈膝、屈肘，雙手置于軀干前，手指彎曲，構(gòu)成本病特有的姿態(tài)。姿勢(shì)步態(tài)異常05PART03發(fā)病機(jī)制nosogenesis010302年齡老化：PD主要發(fā)生于中老年，40歲前發(fā)病少見(jiàn)，提示老齡與發(fā)病有關(guān)。實(shí)際上，只有黑質(zhì)DA能神經(jīng)元減少50%以上，紋狀體DA遞質(zhì)減少80%以上，臨床才會(huì)出現(xiàn)PD癥狀，老齡只是PD的促發(fā)因素。遺傳因素：約10%的患者有家族史，呈不完全外顯的常染色體顯性遺傳或隱性遺傳，其余為散發(fā)性PD。迄今已確定PARK1～10等10個(gè)單基因與PD有關(guān)，其中已確認(rèn)三個(gè)基因產(chǎn)物與家族性PD有關(guān)：①α-突觸核蛋白為PARK1基因突變②Parkin為PARK2基因突變③泛素蛋白C末端羥化酶-L1為PARK5基因突變環(huán)境因素：流行病學(xué)調(diào)查顯示，長(zhǎng)期接觸殺蟲(chóng)劑、除草劑或某些工業(yè)化學(xué)品等可能是PD發(fā)病危險(xiǎn)因素。發(fā)病機(jī)制01040605氧化應(yīng)激和自由基生成：自由基可使不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化(LPO)，后者可氧化損傷蛋白質(zhì)和DNA，導(dǎo)致細(xì)胞變性死亡。在氧化同時(shí)，黑質(zhì)細(xì)胞內(nèi)DA氧化產(chǎn)物聚合形成神經(jīng)黑色素，與鐵結(jié)合產(chǎn)生Fenton反應(yīng)可形成OH。正常情況下，細(xì)胞內(nèi)有足夠的抗氧化物質(zhì)，但PD患者黑質(zhì)部還原型GSH降低和LPO增加，鐵離子(Fe2)濃度增高和鐵蛋白含量降低，使黑質(zhì)成為易受氧化應(yīng)激侵襲的部位。興奮性毒性作用：有作者運(yùn)用微透析及HPLC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，由MPTP制備的PD猴模型紋狀體中興奮性氨基酸(谷氨酸、天門冬氨酸)含量明顯增高。谷氨酸可通過(guò)激活NMDA受體產(chǎn)生一氧化氮(NO)損傷神經(jīng)細(xì)胞，并釋放更多興奮性氨基酸，進(jìn)一步加重神經(jīng)元損傷。線粒體功能缺陷：PD患者黑質(zhì)線粒體復(fù)合物Ⅰ活性可降低32%～38%，復(fù)合物α活性降低使黑質(zhì)細(xì)胞對(duì)自由基損傷敏感性顯著增加。PD患者存在線粒體功能缺陷可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，研究提示PD患者存在線粒體DNA突變，復(fù)合物Ⅰ是由細(xì)胞核和線粒體兩個(gè)基因組編碼翻譯，兩組基因任何片段缺損都可影響復(fù)合物Ⅰ功能。發(fā)病機(jī)制02070908鈣的細(xì)胞毒作用：人類衰老可伴神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離Ca2濃度增加、Ca2/Mg2-ATP酶活性降低，線粒體儲(chǔ)鈣能力降低等。細(xì)胞內(nèi)Ca2濃度變化影響神經(jīng)元多項(xiàng)重要功能，鈣結(jié)合蛋白與鈣/鎂-ATP酶激活有關(guān)，具有神經(jīng)保護(hù)作用。細(xì)胞凋亡：研究表明，PD發(fā)病過(guò)程存在細(xì)胞凋亡，自由基、神經(jīng)毒素及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏等。免疫學(xué)異常：臨床研究發(fā)現(xiàn)PD患者細(xì)胞免疫功能降低，白細(xì)胞介素-1(IL-1)活性降低明顯。發(fā)病機(jī)制03PART04診斷與預(yù)防DiagnosisandPrevention與繼發(fā)性震顫麻痹綜合征相鑒別多發(fā)生在腔隙梗死或急性腦卒中之后，有高血壓、動(dòng)脈硬化表現(xiàn)以及錐體束征、假性球麻痹等，顱腦CT檢查有助診斷。腦炎后震顫麻痹綜合征病前有腦炎歷史，見(jiàn)于任何年齡，常見(jiàn)動(dòng)眼危象(發(fā)作性雙眼向上的不自主眼肌痙攣)，皮脂溢出，流涎增多。藥源性震顫麻痹綜合征有服用吩噻嗪類等抗精神病藥或蘿芙木類降壓藥等病史，在不同環(huán)節(jié)干擾了兒茶酚胺的代謝而引起的，停藥后癥狀消失。中毒性震顫麻痹綜合征主要依據(jù)中毒病診斷，如病前有一氧化碳中毒等病史。腦血管性震顫麻痹綜合征診斷01震顫雖與本病相似，但無(wú)肌強(qiáng)直與運(yùn)動(dòng)徐緩癥狀，可有家族遺傳史，病程良性，少數(shù)或可演變成震顫麻痹。特發(fā)性震顫：見(jiàn)于老年人，震顫細(xì)而快，于隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)，無(wú)肌強(qiáng)直。老年性震顫：病前有精神因素，震顫的形式、幅度及速度多變，注意力集中時(shí)加重，并有癔癥的其他表現(xiàn)。癔癥性震顫：診斷02與各種原因引起的震顫相鑒別腦炎后震顫麻痹綜合征過(guò)去有腦炎病史，常見(jiàn)動(dòng)眼危象，皮脂溢出及流涎增多有基底節(jié)鈣化者須查明引起鈣化的原因。基底節(jié)鈣化者未必都出現(xiàn)震顫麻痹癥狀。由顱腦損傷、腫瘤和中毒引起者，可根據(jù)有關(guān)病史及檢查發(fā)現(xiàn)而做出診斷。診斷03與各種原因引起的震顫相鑒別特發(fā)性帕金森病是中老年人常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，尚無(wú)有效預(yù)防辦法。早期診斷治療，加強(qiáng)對(duì)患者的護(hù)理，可有效提高患者生活質(zhì)量。預(yù)防042、老年人帕金森病最好不要吃哪些食物：①限量吃肉類。由于食物蛋白質(zhì)中一些氨基酸成分會(huì)影響左旋多巴藥物進(jìn)入腦部發(fā)揮作用，因此需限制蛋白質(zhì)的攝入。②盡量不吃肥肉、葷油和動(dòng)物內(nèi)臟。飲食中過(guò)高的脂肪也會(huì)延遲左旋多巴藥物的吸收，影響療效。1.老年人帕金森病吃哪些食物對(duì)身體好：①食物多樣、細(xì)軟。②多吃谷類和蔬菜瓜果。③經(jīng)常吃奶類和豆類。④每天喝6～8杯水及飲品。⑤注意進(jìn)餐和服藥間隔。預(yù)防05PART05線粒體與帕金森病的關(guān)系RelationshipbetweenmitochondriaandParkinson'sdisease線粒體DNA異常線粒體呼吸異常線粒體位置分布異常線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)異常線粒體呼吸過(guò)程中酶復(fù)合物1的活戀下降及活性氧自由基(Reactiveoxygenspecies,ROS)的產(chǎn)生會(huì)誘發(fā)相關(guān)基因突變,引起線粒體呼吸的異常。線粒體位置分布異常會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的本體長(zhǎng)出突起,阻礙正常的線粒體產(chǎn)生動(dòng)作電位沿軸突運(yùn)輸,從而表現(xiàn)出神經(jīng)退行性疾病的癥狀PD。線粒體與帕金森病的關(guān)系01線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常與PD的發(fā)生密切相關(guān)。在缺氧、射線、各種毒素和滲透壓改變時(shí),都可引起線粒體變大變圓,從而導(dǎo)致其形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。目前研究發(fā)現(xiàn),隨著年齡的增長(zhǎng),線粒體DNA(mtDNA)在黑質(zhì)DA神經(jīng)元體細(xì)胞中的異常水平在逐漸加,mtDNA的異常參與了很多散發(fā)性的PD患者的發(fā)病。PART06研究進(jìn)展researchprogressPD一直以來(lái)的治療藥物都是口服，當(dāng)然也有通過(guò)腸道凝膠給藥的方式，但是通過(guò)吸入藥物治療恐怕并不多見(jiàn)，這項(xiàng)研究在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和患者中都試驗(yàn)了吸入性左旋多巴對(duì)于PD的治療，值得更進(jìn)一步的探索。

PD患者的自主神經(jīng)功能障礙是一項(xiàng)比較普遍的臨床表現(xiàn)。了腸道微生物可以對(duì)帕金森病的病理過(guò)程進(jìn)行修飾。即使腸道微生物并非起始原因，那也必然扮演者重要的角色。

腸道菌群也與PD進(jìn)展相關(guān)

開(kāi)發(fā)吸入性左旋多巴治療PD關(guān)期癥狀這項(xiàng)研究的意義就是發(fā)