難治性高脂血癥的處理

關(guān)于難治性高脂血癥的處理難治性高脂血癥定義?血脂降低不理想嚴(yán)重高脂血癥TG極高TC極高TG和TC均極高Lp(a)升高第2頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月影響藥物降脂療效的因素外部因素飲食因素服藥時(shí)間藥物相互作用遺傳因素

第3頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月一、外部因素在臨床上每一個(gè)體對(duì)他汀類降脂療效反應(yīng)不一致的主要原因是外部影響因素。而在外部因素中最為重要的是病人服藥依從性。部分病人不會(huì)按照醫(yī)生的醫(yī)囑堅(jiān)持按時(shí)服藥第4頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月Simons等觀察結(jié)果盡管服用他汀類藥降脂療效好，也無(wú)明顯不良反應(yīng)，但約有30％病人在服用他汀類藥6－7個(gè)月后停止服用此類藥物。SimonsLA,SimonsJ,McManusP,etal.Discontinuationratesforuseofstatinsarehigh.BrMedJ2000;321:1084.第5頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月飲食的影響服用他汀類藥物時(shí),飲食背景也在很大程度上影響其降脂療效。他汀類藥物與飲食治療之間是否存在協(xié)同作用?服用他汀類時(shí)，若能?chē)?yán)格控制飲食，限制脂肪和膽固醇的攝入量，則可有相加的降脂作用。少數(shù)病人他汀類降脂療效不佳，可能與未堅(jiān)持食物治療有關(guān)。第6頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月飲食膽固醇吸收的影響（一）攝入高膽固醇食物時(shí)，大多數(shù)個(gè)體血漿膽固醇會(huì)輕度升高，而少數(shù)個(gè)體的血漿膽固醇可能升高非常明顯，也有少數(shù)個(gè)體血漿膽固醇可能沒(méi)有變化。提示：人群中存在對(duì)食物膽固醇高反應(yīng)者和低反應(yīng)者。第7頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月飲食膽固醇吸收的影響（二）對(duì)食物膽固醇高反應(yīng)者，體內(nèi)基礎(chǔ)膽固醇合成率低，而對(duì)食物膽固醇低反應(yīng)者，體內(nèi)基礎(chǔ)膽固醇合成率高。遺傳因素主要影響個(gè)體對(duì)食物膽固醇的反應(yīng)高低，其中載脂蛋白E的基因型是影響膽固醇吸收的最重要遺傳因素。

第8頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月服用他汀藥物的時(shí)間可能影響該類藥物的降脂療效。肝細(xì)胞內(nèi)HMGCoA還原酶活性變化的特點(diǎn)，服用他汀藥物的最佳時(shí)間是在晚上。而在白天服用他汀類藥物時(shí)，其降脂作用的強(qiáng)度低于同等劑量的他汀類在晚上服用。第9頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月藥物相互作用的結(jié)果如果他汀類藥物與某能誘導(dǎo)該類酶活性的藥物合用，則會(huì)使他汀為類藥物降脂療效減少;若合并應(yīng)用的藥物抑制酶的活性，則可能使其降脂療效增強(qiáng)，但也同時(shí)使他汀類藥物的不良反應(yīng)增加。第10頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月內(nèi)在因素：

臨床試驗(yàn)時(shí)所觀察內(nèi)在因素或稱遺傳決定因素是在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)個(gè)體間降脂療效差異的主要因素，因?yàn)榇藭r(shí)飲食變化和依從性改變已控制在最小的程度。第11頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月內(nèi)在因素很可能是由于HMGCoA還原酶活性代償性增加。反映HMGCoA還原酶或其表達(dá)調(diào)節(jié)物質(zhì)如固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）的遺傳變異？第12頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月基礎(chǔ)與臨床相關(guān)研究有人采用甲羥戊酸作為體內(nèi)膽固醇的指標(biāo)，也觀察到對(duì)他汀類降脂反應(yīng)差者，其基礎(chǔ)膽固醇的合成率也較低。ApoE4基因型不同的個(gè)體對(duì)他汀類藥物反應(yīng)不同，也可能與其影響食物中膽固醇的吸收程度有關(guān)。O’Neil等觀察應(yīng)用阿托伐他汀10mg治療高膽固醇血癥，其降低LDL-C的幅度與治療前腸道膽固醇的吸收呈反比。第13頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月降低膽固醇從腸道吸收他汀類藥對(duì)這類人的降LDL-C作用也較一般人群差。由此可見(jiàn)，腸道內(nèi)膽固醇高吸收是原發(fā)性缺陷，而HMG-CoA活性低下是繼發(fā)的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究均證實(shí)，腸道膽固醇吸收者伴隨有肝HMG-CoA還原酶活性下調(diào)。第14頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月降低腸道膽固醇吸收的措施藥物有新霉素，通過(guò)誘導(dǎo)小腸腔內(nèi)形成多陰離了混合微球，抑制腸道內(nèi)膽固醇吸收。通過(guò)完全阻斷膽固醇吸收，可降低LDL-C30％以上，盡管可伴隨有代償性肝膽固醇合成增加。但，新霉素的不良反應(yīng)較為多見(jiàn)，影響了該藥物作為降膽固醇的長(zhǎng)期治療用藥。第15頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月非藥物性膽固醇抑制劑包括植物固醇和STAOLS。這些物質(zhì)能與膽固醇競(jìng)爭(zhēng)性摻合到混合性微球中，因而干擾腸道內(nèi)膽固醇吸收。許多研究表明，每天攝入植物固醇2G，可使LDL-C降低10％－15％。第16頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月膽固醇吸收抑制和膽固醇合成抑制聯(lián)合應(yīng)用

數(shù)項(xiàng)研究表明，他汀類藥物與膽固醇吸收抑制劑使用可加強(qiáng)LDL-C降低療效。與單用他汀類藥物相比，加用抑制劑后，LDL-C進(jìn)一步降低10％－20％。第17頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月嚴(yán)重高甘油三酯血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)ATPII:TG>1000mg/dl(11.5mmol/L)ATPIII:TG>500mg/dl(5.8mmol/L)積極控制的重要性防治急性胰腺炎第18頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月TG升高的原因高碳水化合物飲食(點(diǎn)總熱量>60%)幾類疾病(2類糖尿病、慢性腎功能衰竭、腎病綜合征)某些藥物(糖皮質(zhì)激素、雌激素、樹(shù)脂類藥、大劑量?受體阻滯劑)各種遺傳性脂質(zhì)異常第19頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月ATPIII:治療極高TG

（

500mg/dL)

治療的目標(biāo):預(yù)防急性胰腺炎極低脂飲食(15%總熱量攝入)通常需服用降低TG的藥物(貝特或煙酸)第20頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月生活方式治療尤為重要控制飲食量減輕體重限制脂肪攝入戒酒第21頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月降TG藥物貝特類煙酸類魚(yú)油類第22頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月貝特類(又稱苯氧芳酸類）氯貝特(clofibrate)，安妥明吉非貝齊（gemfibrozil），諾衡非諾貝特(fenofibrate)，力平之苯扎貝特(bezafibrate)，阿貝他益多酯（etofyllineclofibrate),多利酯利貝特（lifibrate)，降脂新辛普貝特（ciprofibate）第23頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月煙酸（Niacin)

藥物劑型DrugForm

DoseRange立即釋放 Immediaterelease 1.5–3g

(crystalline)延長(zhǎng)釋放Extendedrelease 1–2g（本悅）持續(xù)釋放Sustainedrelease 1–2g第24頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月藥物L(fēng)DL-CTGHDL-CLp(a)煙酸

↓5-25%↓20-50%↑15-35%↓20－30％他汀

↓18-55%↓7-30%↑5-15%—貝特

↓5-20%↓20-50%↑10-20%—樹(shù)脂

↓15-30%可變↑3-5%—

對(duì)TG，煙酸與貝特類強(qiáng)度相當(dāng)主要降脂治療療效比較第25頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月嚴(yán)重高膽固醇血癥第26頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月LDL-C特別高(190mg/dL)原因和診斷遺傳疾病單基因家族性高膽固醇血癥家族性載脂蛋白B-100缺陷癥多基因高膽固醇血癥家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)受影響的親屬第27頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月處理

降LDL-C藥物他汀類(較大劑量)他汀類+煙酸(本悅)他汀類+依澤替麥他汀類+丙丁酚(暢泰)他汀類+膽酸隔置劑+煙酸第28頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月依澤替麥(EZETIMIBE)新一類較安全的膽固醇吸收抑制劑。如主要作用于腸粘膜，而不作用于吸收的微球期。該藥在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果表明，該藥10mg/d可降低LDL-C20％。第29頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月依澤替麥治療純合子FH的療效血脂他汀-80(n=17)*

依澤替麥加他汀-40/80(n=33)*P絕對(duì)值變化(mg/dL)百分?jǐn)?shù)變化(%)絕對(duì)值變化(mg/dL)百分?jǐn)?shù)變化(%)直接LDL-C-20.2-6.7

-66.0-20.70.007計(jì)算的LDL-C-19.9-6.6

-68.0-21.4<0.01總膽固醇-19.3-5.3

-72.7-18.7<0.01Circuation,2002,105:第30頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月嚴(yán)重混合型高脂血癥以膽固醇升高為主他汀類（大劑量）他汀類+煙酸他汀類+貝特類以甘油三酯升高為主貝特類貝特類+魚(yú)油貝特類+他汀類煙酸+他汀類膽固醇與甘油三酯均勻性升高他汀類+煙酸他汀類+魚(yú)油第31頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月高Lp(a)血癥第32頁(yè),共37頁(yè)，星期六，2024年，5月第33頁(yè)