2024婦科惡性腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床應用指南（完整版）

2024婦科惡性腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床應用指南(完整版)婦科腫瘤ADC藥物臨床應用的證據(jù)進行總結(jié)，在我國臨床實踐特定背景下制訂了本指南，以指導ADC藥物的規(guī)范應用和科學管理，提高婦2方法學Network,NCCN)證據(jù)等級和推薦級別”分級法。見表1。1級可用薦)3ADC藥物概況及分類20世紀初，德國免疫學家保羅·歐立希(PaulEhrlich)最早提出單克隆抗體的“魔法子彈”(magicbullets)學說，即假設(shè)某些化合物可以直接結(jié)合細胞中的靶點以治療疾病[1]?？乖奶禺愋员磉_提供了通過單克隆抗體(monoclonalantibody,mAb)精確靶向腫瘤的可能性。1958年Mathe首次將抗鼠白細胞免疫球蛋白與甲氨蝶呤偶聯(lián)用于白血病的治療[2],拉開了抗體偶聯(lián)藥物的研究序幕。1986年，GregWinter開創(chuàng)了單克隆抗體人源化技術(shù)[3]。越來越多的單克隆抗體逐步在全球范圍內(nèi)獲得批準用于治療各種實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤。類結(jié)合了單克隆抗體和細胞毒性藥物的靶向生物制劑的藥物。2000年首個ADC藥物Mylotarg8(gemtuzumabozogamicin)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批準用于治療復發(fā)急性髓系白血病(AML),標志著惡性腫瘤靶向治療ADC時代的開始。2013年用于HER2陽性的乳腺癌的藥物ado-trastuzumab藥物[4]。目前全球已有15種ADC抗腫瘤藥物被批準上市。ADCCD79b等。腫瘤微環(huán)境中的靶標如新生血管系統(tǒng)、內(nèi)皮下細胞外基質(zhì)體?？贵w多為免疫球蛋白G(immunoglobulinG,IgG),包括IgG1、大分子質(zhì)量抗體(約150kDa)很難穿透腫瘤組織中的毛細血管和基質(zhì)。體(去除Fc片段)增加ADC藥物的實體瘤滲透性而提高殺傷效果，但是會導致抗體的半衰期縮短。(3)按連接子分類：多數(shù)ADC藥物分類為化學裂解連接體(腙鍵和二硫鍵)和酶裂解連接體(葡萄糖醛酸蛋白抑制劑、DNA損傷劑和免疫調(diào)節(jié)劑。有5種使用MMAE(monomethylauristatinE)/MMAF的強效微管蛋白抑制劑作為有(DNA烷基劑),拓撲異構(gòu)酶I抑制劑及PBD免疫刺激抗體偶聯(lián)物(immune-stimulating(ADCcytotoxin,payload),從而達到殺死腫瘤細胞的目的[5]。藥。(5)紡錘體微管或DNA雙螺旋遭到破壞。(6)腫瘤細胞凋亡。由合靶腫瘤細胞。ADC-抗原復合物通過內(nèi)吞包涵體中。對于具有可裂解連接子的ADC,其裂解(如水解、蛋白酶裂解或還原性裂解)可發(fā)生在早期或晚期包涵體中。包涵體與溶酶體融胞，稱旁觀者效應[6]。ADC的作用機制是多方面的，除細胞毒性分fam-trastuzumabderuxtecan-nxk性[免疫組化(IHC)3+]實體瘤成年患者。5.1tisotumabvedotin(TV)TV(維替索妥尤單抗)是全球首個由蛋白酶可切割的連接子將靶向組織因子(tissuefactor,TF)的人且與不良預后相關(guān)。研究提示TF陽性表達率在子宮頸癌中約94%~100%,卵巢癌中表達率約75%～100%,子宮內(nèi)膜癌中表達率約者MMAE擴散到腫瘤微環(huán)境，發(fā)揮旁觀者效應。(2)抗體Fc介導的(3)抑制TF:FVⅡa復合物介導的細胞內(nèi)信號傳導，進一步增強抗腫瘤作用[9]。5.2mirvetuximabsoravtansine(MIRV)MIRV(索米妥昔單抗)FDA批準MIRV用于葉酸受體a(FRa)陽性、鉑耐藥復發(fā)的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的患者[10]。2024年5月，在中國與DM4(一種有效的微管蛋白靶向抗有絲分裂劑),通過可切割的二內(nèi)膜癌和非小細胞肺癌。特別是在上皮性卵巢癌中，大約80%的腫瘤裝的方式類似于長春花生物堿，但效力高達1000倍。MIRV與腫瘤細它由靶向HER2的人源化單抗曲妥珠單抗、酶切肽連接子以及新型DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)而成，藥物抗體比(drug-to-antibodyratio,DAR)為8,高于常見的2～4。FDA于2019年12月通過快速通道批準T-DXd用于HER2陽性乳腺癌患者的后線治療[12]。Ⅱ期臨床研究。2023年6月美國臨床腫瘤協(xié)會(ASCO)[13]及2023年10月歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)分別報告了研究結(jié)果：研究提示T-DXd在子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌HE(IHC2+和3+)的患者中顯示出了令人鼓舞的ORR和良好的持續(xù)緩解能力，并且安全可控[14]。2024年4月5日，F(xiàn)DA加速批準了(IHC3+)實體瘤成人患者中的療效評估結(jié)果，這些患者包括了參加涵蓋子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的DESTINY-PanTumor02(NCTO4482309)試驗、針推薦劑量為5.4mg/kg,每3周(21d為1個周期)靜脈滴注1次，6婦科腫瘤領(lǐng)域在研的ADC藥物6.1HER2除上述DESTINY-PanTumorO2臨床研究外，近期肉瘤中也有較好的療效[15]。其有效性超過了在復發(fā)性子宮癌肉瘤臨的晚期或復發(fā)性子宮癌肉瘤患者均有效，T-DXd有可能成為子宮癌肉瘤的新型治療方法。國產(chǎn)維迪西妥單抗(RC48)是靶向HER2的抗體通過鏈接子與細胞毒性藥物MMAE偶聯(lián)而成。2023年ASCO上報告了Ⅱ期PRaG3.0(NCTO5115500)臨床研究結(jié)果[16],在包括子宮頸癌、卵巢上皮性癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌的婦科腫瘤中，客觀緩解率(ORR)為66.7%。且HER2IHC1+患者與IHC2+～3+患者反應相似，ORR分別為43.8%和30.0%,安全性良好。在子宮內(nèi)膜癌和其他婦科惡性腫瘤(外陰癌、陰道癌、婦科生殖系統(tǒng)原發(fā)性肉瘤等)的Ⅱ期臨床研究正在進行中。2024ESGO上RC48-C018(NCTO4965519)更新了研究數(shù)據(jù)，在22例子宮頸癌患者中，ORR為36.4%,中位緩解持續(xù)時間(mDoR)為5.52個月，中位無進展生存期(mPFS)為4.37個月，12個月的總生存(OS)率為66%。在HER2表達(IHC1+,2+,3+)的復發(fā)、轉(zhuǎn)移子宮頸癌患者中，RC48顯示了積極的療效和可管理的安全性[17]。IHC、熒光原位雜交FISH和二代高通量基因測序(NGS)是目前臨床上常規(guī)可及的HER2檢測方法。這些檢測方法各有優(yōu)缺點。Hscoring系統(tǒng)和ASCO/CAP等指南推薦將免疫組化作為檢測乳腺癌、胃癌、腸癌、NSCLC等實體腫瘤中HER2表達的標準方法。在包含婦科惡性腫瘤的DESTINY-PanTumorO2試驗中采用了胃癌的判讀標準。是一種新型FRa靶向ADC,具有穩(wěn)定的可裂解接頭和誘導細胞毒性和免疫原性細胞死亡的微管蛋白靶向劑哈米特林(hemiasterlin),DAR為4。2023年ASCO和ESMO會議上分別報道了針對復發(fā)性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的I期劑量擴展隊列的結(jié)果[18-19]。研究顯示，STRO-002在復發(fā)性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中應用具有安全性和一定的通過實時熒光定量PCR(Realtime6.3Trop2戈沙妥珠單抗(sacituzumabgovitecan,SG,又名IMMU-132,商品名Trodelvy最早于2020年被FDA批準用于三陰性乳腺癌的治療，后來相繼獲批IHC通常判讀標準如下：1+是指在>10%腫瘤細胞的細胞膜或細胞質(zhì)中呈弱染色；2+是指在>10%腫瘤細胞的細胞膜或細胞質(zhì)中呈中等染色；3+是指在>10%腫瘤細胞的細胞膜或細胞質(zhì)中呈強染色。TROP2表達狀態(tài)可采用H-score評分標準：0～100分為低表達，100～200分為中等表達，200～300分為高表達。目前在婦科腫瘤中正在開展的靶點藥物名稱1期NCTO3748186晚期卵巢Ⅱ期NCTO5870748REFRaMEminetuil鉑敏感復發(fā)卵果癌，MIRV+貝伐vs.單獨rmtamim(Miy)Ⅱ期NCTO5041257PICCOⅡ期NCTO4606914Ⅱ期NCTO54566851期NCT03552471FRa高表達的鉑耐藥卵巢癌(中國入組)TFlisotumabedotin(TV)1/Ⅱ期NCT03786081■期NCT?4697628inmxaTV301HER2T-DXd(DS-8201)Ⅱ期NCTO4482309DP-02Ⅱ期NCTO4965519子官頸癌、上皮性卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌、其他(外陰癌、陰道癌、婦科生殖系統(tǒng)原發(fā)性肉瘤等)Ⅱ期NCT05838521Ⅱ期NCT06028932Ⅱ期NCT03964727Ⅱ期NCT051199071/Ⅱ期NCTO4826341局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤包括子宮頸癌隊列(中國入組)HRD陽性腫瘤：+Berasertib(選擇性ATR激酶抑制劑)晚期實體瘤包括上皮性卵單癌，子宮內(nèi)胰癌(中國入組)nesothelinanetumabavtⅡ期NCTO3587311B7-H4XMT-1660CDH6ralsbdanigdrruateran17ADC藥物在婦科腫瘤中的臨床應用7.1在卵巢癌的臨床應用證據(jù)及推薦目前卵巢癌獲批適應證的藥物是MIRV?；赟ORAYA研究結(jié)果，2022年FDA批準接受過1~3次等無嚴格限制[21-22]。根據(jù)ASCO及MIRASOL試驗證據(jù)，2023年NCCN推薦MIRV/貝伐單抗用于FRa強陽性的鉑耐藥復發(fā)卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者[23-25],2024年NCCN增加MIRV用于鉑敏感復發(fā)卵巢癌的推薦。2023年底NEnglJMed報道，MIRV總生存期均優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案[26]。MIRV在卵巢癌中的聯(lián)合用藥、新輔助化療及在鉑敏感復發(fā)FRa高表達卵巢癌中的作用正在研究中FDA同時批準使用VENTANAFOLR1(FOLR1-2.1)RxDx作為使用MIRV伴隨診斷試劑盒，通過免疫組化方法篩選FRa高表達癌患者，當≥75%的腫瘤細胞染色強度(++)時，判定患者適合使用MIRV治療[30]。MIRV的說明書推薦MIRV的劑量為6mg×AIBW[AIBW:調(diào)整后理想體重(kg),A際體重(kg)-理想體重(kg)],-92,每3周為1個療程[23]。若患者不能耐受該劑量，可按不良反應級別減量或停藥，每次減量1mg/AIBW(kg),不能耐受4mg/AIBW(kg)劑量者需永久停藥。MIRV不可溶于生理鹽水，僅能用5%葡萄糖注射液，將MIRV稀釋為1～2g/L靜脈使用。初始輸注速度為仍耐受良好，可提升為最高5mg/min。為降低不良反應，用藥前建議進行預處理：至少提前30min使用皮質(zhì)類固醇類藥物、抗組胺藥物、退熱藥物；根據(jù)需要使用止吐藥物。此外，眼毒性反應發(fā)生率達60%,在使用MIRV的前8個周期內(nèi)，每隔1周期，給藥前需常規(guī)做視力和行眼毒性預防，從給藥周期前1d起，至第4天，每眼使用1滴類固醇滴眼液，每天6次；給藥周期的第5~8天，每眼使用1滴類固醇滴眼液，每天4次。同時，用藥期間建議每天至少使用4次潤滑眼藥水(類固醇滴眼液后至少間隔10min使用)。除眼毒性外，用藥期間還需警推薦意見：(1)MIRV可用于既往接受過1～3次(1級推薦)。(2)MIRV/貝伐珠單抗可用于表達FRa巢上皮性癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療(2A級推薦)。(3)MIRV/貝伐珠單抗可用于表達FRa的鉑敏感的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療(2B級推薦)。(4)T-DXd可用于HER2膜癌患者的治療(IHC3+為2A級推薦，IHC2+為2B級RC48可用于HER2表達(IHC1+,2+,3+)復發(fā)卵巢上皮性癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療(2B級推薦)。研究確定推薦劑量為每3周2.0mg/kg[31]。研究顯示，該藥在子宮頸癌中ORR為26.5%;其中鱗癌29%;腺癌16%,中位無進展生存期(PFS)為4.2個月，6個月PFS率為29%[32]。innovaTV204/GOG-3023/ENGOT-cx6Ⅱ期研究中納入全球多中心既往接受過≤2次全身化療在治療期間進展或之后復發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌(包括鱗癌、腺癌或腺鱗癌)患者，入組患者無需測定TF的表達水平[33]。ORR為24%,疾病控制率(DCR)72%,79%患者靶病灶較基線減小。中位DOR為8.3個月，中位緩解時間(TTR)1.4個月，中位PFS4.2個月，中位OS12.1個月。該研究納入了傳統(tǒng)上2021年9月20日FDA加速批準TV用于復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者。2022年NCCN指南首次推薦TV用于≥2線復發(fā)/轉(zhuǎn)移子宮頸癌的治療，2023年起NCCN指南更新為≥2線復發(fā)/轉(zhuǎn)移子宮頸癌患者 I/Ⅱ期研究。ORR為29.4%,DCR為70.6%,中位PFS為3.1個月，≥6個月PFS率為26.1%,中位OS為11.4個月，≥6個月和≥12個月OS率分別為81.6%和25.7%,該結(jié)果與歐美人群相似。評估TV聯(lián)合PD-1抑制劑或鉑類或貝伐單抗用于1線(1L)或2線/3Cx8/GOG-3024研究正在進行中，2022年ASCO報告的中期研究結(jié)果為1LTV+帕博利珠單抗(pembro)隊列ORR為41%,中位反應中位反應時間為1.4個月，中位PFS為6.9個月，OS數(shù)據(jù)尚未成熟。2L/3LTV+帕博利珠單抗隊列ORR為38%,中位反應時間為1.4個月，中位PFS為5.6個月，中位OS為15.3個月[34]。innovaTV301/ENGOT-cx12/GOG-3057研究(NCT04697628)是一項全球性子宮頸癌(r/mCC)患者中的療效。2023年ESMO會議報告了研究結(jié)果[35]:與化療組相比，TV組的死亡風險降低了30%,mOS顯著延長(11.5個月vs.9.5個月)。TV組的PFS明顯優(yōu)于化療組(HR0.67,P<0.0001)。TV組和化療組的ORR分別為17.8%和5.2%(OR4.0,P<0.0001)。該研究顯示TV在2L/3L復發(fā)/轉(zhuǎn)移性子括子宮頸癌患者可從T-DXd治療中獲益。入組一線治療后復發(fā)子宮頸mPFS分別為7.0個月，mOS分別為13.6個月；而在IHC3+表達亞組中，臨床療效更為突出，ORR高達75.0%[13]。2024NCCN推薦在HER2免疫組化檢測2+或3+的2線或后線復發(fā)子宮頸癌患者系(RC48),針對子宮頸癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果詳見前文6.1部分。SG是一種靶向Trop-2(在子宮頸癌中表達的表面抗原)的新型抗體藥物代謝物)。SG已在美國、歐洲和中國獲批用于二線及后線的轉(zhuǎn)移性三道了該藥治療中國復發(fā)/轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者Ⅱ期EVER-132-003研究的中期結(jié)果[36]:18例患者中，完全緩解(CR)0例，部分緩解9MW2821是全球首個公布子宮頸癌初步臨床數(shù)據(jù)的靶向Nectin-4的ADC藥物。2024SGO報道單藥在含鉑化療±貝伐珠單抗期間或之后進展的復發(fā)性/轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者中ORR為40.54%,DCR為可用于2線或3線復發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸鱗癌、腺癌或腺鱗癌患者的治療(1級推薦)。(2)T-DXd可用于HER2陽性(IHC3+or2+)的2線或3線復發(fā)轉(zhuǎn)移性子宮頸RC48可用于HER2表達(IHC1+,2+,3+)轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者的癌患者可選擇的藥物之一(3級推薦)。宮內(nèi)膜癌ORR為57.5%,而在IHC3+表達亞組中，臨床療效更為突出，ORR可達到84.6%[37]。2024NCCN推薦在HER2免疫組化檢測2+或3+的復發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者系統(tǒng)治療中選用T-DXd[38]。STATICE試驗是針對晚期或復發(fā)性子宮究，結(jié)果顯示HER2高表達(2+/3+)患者的緩解率為55%,PFS為6.2個月，HER2低表達(1+)患者ORR為70%,PFS為6.7個月[39]。該研究表明，T-DXd用于復發(fā)子宮癌肉瘤疾病控制率良好，模型中均顯示出良好的抗腫瘤活性和安全性[40]。目前，正在進行的DB-1303-O-1001臨床試在子宮內(nèi)膜癌患者中ORR達到58.8%,7mg/kg和8mg/kg劑量組患者的ORR分別為50.0%和61.5%,DCR達到94.1%[41]。靶妥珠單抗的研究(NCTO1631552)入組了18例先前至少接受1次系脈滴注(第1、8天，21d為1個周期)。ORR為22.2%,中位PFS為3.2個月，中位OS為11.9個月。最大耐受劑量確定為12mg/kg,10mg/kg劑量達到最大療效和安全性[42]。新型靶向FRa的ADC藥物luvelta,在復發(fā)/進展性上皮性子宮內(nèi)膜癌(EEC)中顯示臨床活性[43]。劑量為5.2mg/kg,q3w(先前盆腔照射的患者，劑量改為4.3mg/kg,q3w),2023ESMO公布的STRO-002-GM1研究25%,DCR達87.5%。推薦意見：(1)T-DXd2+為2B級推薦)。(2)T-DXd可用于晚期或復發(fā)性子宮癌肉瘤，HER2表達至少1+且既往接受過標準治療效果不佳患者的治療(2B級轉(zhuǎn)移性子宮腫瘤患者的治療(2B級推薦)。(4)SG是TropADC藥物高效靶向抗腫瘤作用降低了傳統(tǒng)治療患者中≥3級中性粒細胞減少癥發(fā)生率可達21%[45]?！?級中性粒細胞減少癥患者應適當減量(第1次減少初始劑量的25%,第2次減少初始劑量的50%,第3次終止治療)或暫停給藥，直至恢復至中性粒細胞減少≤2級；出現(xiàn)3級發(fā)熱性中性粒細胞減少癥(≥38.5℃)的患者，應暫停給藥，如停藥3周以上則終止治療。用藥前對粒細胞集落刺激因子(G-CSF)預防治療。中性粒細胞絕對計數(shù)<0.1×109/L預期將持續(xù)1周以上時，可給予預防性抗生素治療，并進行8.1.3血小板減少癥為接受T-DM1治療患者中最常見的藥物不良反應，其發(fā)生率及嚴重程度在亞裔患者中更高，可能是由DM1或其代謝物lys-SMCC-DM1引起[46]。治療期間若患者出現(xiàn)2級或3級血小板減少癥，建議暫停用藥，直至恢復至≤1級。若初治患者因2~3級血小板減少癥導致兩次延遲治療，則應考慮ADC減量。若出現(xiàn)4級血小板減少癥即需減量。如晚期腫瘤患者出現(xiàn)3/4級血小板減少癥，并且在42d內(nèi)未恢復至≤1級，應考慮停止ADC藥物治療[47]。有指征時(如血小板計數(shù)≤10×109/L、血小板計數(shù)≤20×109/L合并發(fā)熱時)輸注血小板以及采取促血小板生成治療，及時請血液專科醫(yī)師會治療。當患者出現(xiàn)2級及以上周圍神經(jīng)病變，尤其是周圍運動神經(jīng)病變3倍、總膽紅素升高超過