2024婦科惡性腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床應(yīng)用指南（完整版）

2024婦科惡性腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床應(yīng)用指南(完整版)婦科腫瘤ADC藥物臨床應(yīng)用的證據(jù)進(jìn)行總結(jié)，在我國臨床實踐特定背景下制訂了本指南，以指導(dǎo)ADC藥物的規(guī)范應(yīng)用和科學(xué)管理，提高婦2方法學(xué)Network,NCCN)證據(jù)等級和推薦級別”分級法。見表1。1級可用薦)3ADC藥物概況及分類20世紀(jì)初，德國免疫學(xué)家保羅·歐立希(PaulEhrlich)最早提出單克隆抗體的“魔法子彈”(magicbullets)學(xué)說，即假設(shè)某些化合物可以直接結(jié)合細(xì)胞中的靶點以治療疾病[1]?？乖奶禺愋员磉_(dá)提供了通過單克隆抗體(monoclonalantibody,mAb)精確靶向腫瘤的可能性。1958年Mathe首次將抗鼠白細(xì)胞免疫球蛋白與甲氨蝶呤偶聯(lián)用于白血病的治療[2],拉開了抗體偶聯(lián)藥物的研究序幕。1986年，GregWinter開創(chuàng)了單克隆抗體人源化技術(shù)[3]。越來越多的單克隆抗體逐步在全球范圍內(nèi)獲得批準(zhǔn)用于治療各種實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤。類結(jié)合了單克隆抗體和細(xì)胞毒性藥物的靶向生物制劑的藥物。2000年首個ADC藥物Mylotarg8(gemtuzumabozogamicin)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)急性髓系白血病(AML),標(biāo)志著惡性腫瘤靶向治療ADC時代的開始。2013年用于HER2陽性的乳腺癌的藥物ado-trastuzumab藥物[4]。目前全球已有15種ADC抗腫瘤藥物被批準(zhǔn)上市。ADCCD79b等。腫瘤微環(huán)境中的靶標(biāo)如新生血管系統(tǒng)、內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)體?？贵w多為免疫球蛋白G(immunoglobulinG,IgG),包括IgG1、大分子質(zhì)量抗體(約150kDa)很難穿透腫瘤組織中的毛細(xì)血管和基質(zhì)。體(去除Fc片段)增加ADC藥物的實體瘤滲透性而提高殺傷效果，但是會導(dǎo)致抗體的半衰期縮短。(3)按連接子分類：多數(shù)ADC藥物分類為化學(xué)裂解連接體(腙鍵和二硫鍵)和酶裂解連接體(葡萄糖醛酸蛋白抑制劑、DNA損傷劑和免疫調(diào)節(jié)劑。有5種使用MMAE(monomethylauristatinE)/MMAF的強(qiáng)效微管蛋白抑制劑作為有(DNA烷基劑),拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑及PBD免疫刺激抗體偶聯(lián)物(immune-stimulating(ADCcytotoxin,payload),從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的[5]。藥。(5)紡錘體微管或DNA雙螺旋遭到破壞。(6)腫瘤細(xì)胞凋亡。由合靶腫瘤細(xì)胞。ADC-抗原復(fù)合物通過內(nèi)吞包涵體中。對于具有可裂解連接子的ADC,其裂解(如水解、蛋白酶裂解或還原性裂解)可發(fā)生在早期或晚期包涵體中。包涵體與溶酶體融胞，稱旁觀者效應(yīng)[6]。ADC的作用機(jī)制是多方面的，除細(xì)胞毒性分fam-trastuzumabderuxtecan-nxk性[免疫組化(IHC)3+]實體瘤成年患者。5.1tisotumabvedotin(TV)TV(維替索妥尤單抗)是全球首個由蛋白酶可切割的連接子將靶向組織因子(tissuefactor,TF)的人且與不良預(yù)后相關(guān)。研究提示TF陽性表達(dá)率在子宮頸癌中約94%~100%,卵巢癌中表達(dá)率約75%～100%,子宮內(nèi)膜癌中表達(dá)率約者M(jìn)MAE擴(kuò)散到腫瘤微環(huán)境，發(fā)揮旁觀者效應(yīng)。(2)抗體Fc介導(dǎo)的(3)抑制TF:FVⅡa復(fù)合物介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤作用[9]。5.2mirvetuximabsoravtansine(MIRV)MIRV(索米妥昔單抗)FDA批準(zhǔn)MIRV用于葉酸受體a(FRa)陽性、鉑耐藥復(fù)發(fā)的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的患者[10]。2024年5月，在中國與DM4(一種有效的微管蛋白靶向抗有絲分裂劑),通過可切割的二內(nèi)膜癌和非小細(xì)胞肺癌。特別是在上皮性卵巢癌中，大約80%的腫瘤裝的方式類似于長春花生物堿，但效力高達(dá)1000倍。MIRV與腫瘤細(xì)它由靶向HER2的人源化單抗曲妥珠單抗、酶切肽連接子以及新型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)而成，藥物抗體比(drug-to-antibodyratio,DAR)為8,高于常見的2～4。FDA于2019年12月通過快速通道批準(zhǔn)T-DXd用于HER2陽性乳腺癌患者的后線治療[12]。Ⅱ期臨床研究。2023年6月美國臨床腫瘤協(xié)會(ASCO)[13]及2023年10月歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)分別報告了研究結(jié)果：研究提示T-DXd在子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌HE(IHC2+和3+)的患者中顯示出了令人鼓舞的ORR和良好的持續(xù)緩解能力，并且安全可控[14]。2024年4月5日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了(IHC3+)實體瘤成人患者中的療效評估結(jié)果，這些患者包括了參加涵蓋子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的DESTINY-PanTumor02(NCTO4482309)試驗、針推薦劑量為5.4mg/kg,每3周(21d為1個周期)靜脈滴注1次，6婦科腫瘤領(lǐng)域在研的ADC藥物6.1HER2除上述DESTINY-PanTumorO2臨床研究外，近期肉瘤中也有較好的療效[15]。其有效性超過了在復(fù)發(fā)性子宮癌肉瘤臨的晚期或復(fù)發(fā)性子宮癌肉瘤患者均有效，T-DXd有可能成為子宮癌肉瘤的新型治療方法。國產(chǎn)維迪西妥單抗(RC48)是靶向HER2的抗體通過鏈接子與細(xì)胞毒性藥物MMAE偶聯(lián)而成。2023年ASCO上報告了Ⅱ期PRaG3.0(NCTO5115500)臨床研究結(jié)果[16],在包括子宮頸癌、卵巢上皮性癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌的婦科腫瘤中，客觀緩解率(ORR)為66.7%。且HER2IHC1+患者與IHC2+～3+患者反應(yīng)相似，ORR分別為43.8%和30.0%,安全性良好。在子宮內(nèi)膜癌和其他婦科惡性腫瘤(外陰癌、陰道癌、婦科生殖系統(tǒng)原發(fā)性肉瘤等)的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中。2024ESGO上RC48-C018(NCTO4965519)更新了研究數(shù)據(jù)，在22例子宮頸癌患者中，ORR為36.4%,中位緩解持續(xù)時間(mDoR)為5.52個月，中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為4.37個月，12個月的總生存(OS)率為66%。在HER2表達(dá)(IHC1+,2+,3+)的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移子宮頸癌患者中，RC48顯示了積極的療效和可管理的安全性[17]。IHC、熒光原位雜交FISH和二代高通量基因測序(NGS)是目前臨床上常規(guī)可及的HER2檢測方法。這些檢測方法各有優(yōu)缺點。Hscoring系統(tǒng)和ASCO/CAP等指南推薦將免疫組化作為檢測乳腺癌、胃癌、腸癌、NSCLC等實體腫瘤中HER2表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)方法。在包含婦科惡性腫瘤的DESTINY-PanTumorO2試驗中采用了胃癌的判讀標(biāo)準(zhǔn)。是一種新型FRa靶向ADC,具有穩(wěn)定的可裂解接頭和誘導(dǎo)細(xì)胞毒性和免疫原性細(xì)胞死亡的微管蛋白靶向劑哈米特林(hemiasterlin),DAR為4。2023年ASCO和ESMO會議上分別報道了針對復(fù)發(fā)性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的I期劑量擴(kuò)展隊列的結(jié)果[18-19]。研究顯示，STRO-002在復(fù)發(fā)性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中應(yīng)用具有安全性和一定的通過實時熒光定量PCR(Realtime6.3Trop2戈沙妥珠單抗(sacituzumabgovitecan,SG,又名IMMU-132,商品名Trodelvy最早于2020年被FDA批準(zhǔn)用于三陰性乳腺癌的治療，后來相繼獲批IHC通常判讀標(biāo)準(zhǔn)如下：1+是指在>10%腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)中呈弱染色；2+是指在>10%腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)中呈中等染色；3+是指在>10%腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)中呈強(qiáng)染色。TROP2表達(dá)狀態(tài)可采用H-score評分標(biāo)準(zhǔn)：0～100分為低表達(dá)，100～200分為中等表達(dá)，200～300分為高表達(dá)。目前在婦科腫瘤中正在開展的靶點藥物名稱1期NCTO3748186晚期卵巢Ⅱ期NCTO5870748REFRaMEminetuil鉑敏感復(fù)發(fā)卵果癌，MIRV+貝伐vs.單獨rmtamim(Miy)Ⅱ期NCTO5041257PICCOⅡ期NCTO4606914Ⅱ期NCTO54566851期NCT03552471FRa高表達(dá)的鉑耐藥卵巢癌(中國入組)TFlisotumabedotin(TV)1/Ⅱ期NCT03786081■期NCT?4697628inmxaTV301HER2T-DXd(DS-8201)Ⅱ期NCTO4482309DP-02Ⅱ期NCTO4965519子官頸癌、上皮性卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌、其他(外陰癌、陰道癌、婦科生殖系統(tǒng)原發(fā)性肉瘤等)Ⅱ期NCT05838521Ⅱ期NCT06028932Ⅱ期NCT03964727Ⅱ期NCT051199071/Ⅱ期NCTO4826341局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤包括子宮頸癌隊列(中國入組)HRD陽性腫瘤：+Berasertib(選擇性ATR激酶抑制劑)晚期實體瘤包括上皮性卵單癌，子宮內(nèi)胰癌(中國入組)nesothelinanetumabavtⅡ期NCTO3587311B7-H4XMT-1660CDH6ralsbdanigdrruateran17ADC藥物在婦科腫瘤中的臨床應(yīng)用7.1在卵巢癌的臨床應(yīng)用證據(jù)及推薦目前卵巢癌獲批適應(yīng)證的藥物是MIRV?；赟ORAYA研究結(jié)果，2022年FDA批準(zhǔn)接受過1~3次等無嚴(yán)格限制[21-22]。根據(jù)ASCO及MIRASOL試驗證據(jù)，2023年NCCN推薦MIRV/貝伐單抗用于FRa強(qiáng)陽性的鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者[23-25],2024年NCCN增加MIRV用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的推薦。2023年底NEnglJMed報道，MIRV總生存期均優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案[26]。MIRV在卵巢癌中的聯(lián)合用藥、新輔助化療及在鉑敏感復(fù)發(fā)FRa高表達(dá)卵巢癌中的作用正在研究中FDA同時批準(zhǔn)使用VENTANAFOLR1(FOLR1-2.1)RxDx作為使用MIRV伴隨診斷試劑盒，通過免疫組化方法篩選FRa高表達(dá)癌患者，當(dāng)≥75%的腫瘤細(xì)胞染色強(qiáng)度(++)時，判定患者適合使用MIRV治療[30]。MIRV的說明書推薦MIRV的劑量為6mg×AIBW[AIBW:調(diào)整后理想體重(kg),A際體重(kg)-理想體重(kg)],-92,每3周為1個療程[23]。若患者不能耐受該劑量，可按不良反應(yīng)級別減量或停藥，每次減量1mg/AIBW(kg),不能耐受4mg/AIBW(kg)劑量者需永久停藥。MIRV不可溶于生理鹽水，僅能用5%葡萄糖注射液，將MIRV稀釋為1～2g/L靜脈使用。初始輸注速度為仍耐受良好，可提升為最高5mg/min。為降低不良反應(yīng)，用藥前建議進(jìn)行預(yù)處理：至少提前30min使用皮質(zhì)類固醇類藥物、抗組胺藥物、退熱藥物；根據(jù)需要使用止吐藥物。此外，眼毒性反應(yīng)發(fā)生率達(dá)60%,在使用MIRV的前8個周期內(nèi)，每隔1周期，給藥前需常規(guī)做視力和行眼毒性預(yù)防，從給藥周期前1d起，至第4天，每眼使用1滴類固醇滴眼液，每天6次；給藥周期的第5~8天，每眼使用1滴類固醇滴眼液，每天4次。同時，用藥期間建議每天至少使用4次潤滑眼藥水(類固醇滴眼液后至少間隔10min使用)。除眼毒性外，用藥期間還需警推薦意見：(1)MIRV可用于既往接受過1～3次(1級推薦)。(2)MIRV/貝伐珠單抗可用于表達(dá)FRa巢上皮性癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療(2A級推薦)。(3)MIRV/貝伐珠單抗可用于表達(dá)FRa的鉑敏感的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療(2B級推薦)。(4)T-DXd可用于HER2膜癌患者的治療(IHC3+為2A級推薦，IHC2+為2B級RC48可用于HER2表達(dá)(IHC1+,2+,3+)復(fù)發(fā)卵巢上皮性癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療(2B級推薦)。研究確定推薦劑量為每3周2.0mg/kg[31]。研究顯示，該藥在子宮頸癌中ORR為26.5%;其中鱗癌29%;腺癌16%,中位無進(jìn)展生存期(PFS)為4.2個月，6個月PFS率為29%[32]。innovaTV204/GOG-3023/ENGOT-cx6Ⅱ期研究中納入全球多中心既往接受過≤2次全身化療在治療期間進(jìn)展或之后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌(包括鱗癌、腺癌或腺鱗癌)患者，入組患者無需測定TF的表達(dá)水平[33]。ORR為24%,疾病控制率(DCR)72%,79%患者靶病灶較基線減小。中位DOR為8.3個月，中位緩解時間(TTR)1.4個月，中位PFS4.2個月，中位OS12.1個月。該研究納入了傳統(tǒng)上2021年9月20日FDA加速批準(zhǔn)TV用于復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者。2022年NCCN指南首次推薦TV用于≥2線復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移子宮頸癌的治療，2023年起NCCN指南更新為≥2線復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移子宮頸癌患者 I/Ⅱ期研究。ORR為29.4%,DCR為70.6%,中位PFS為3.1個月，≥6個月PFS率為26.1%,中位OS為11.4個月，≥6個月和≥12個月OS率分別為81.6%和25.7%,該結(jié)果與歐美人群相似。評估TV聯(lián)合PD-1抑制劑或鉑類或貝伐單抗用于1線(1L)或2線/3Cx8/GOG-3024研究正在進(jìn)行中，2022年ASCO報告的中期研究結(jié)果為1LTV+帕博利珠單抗(pembro)隊列ORR為41%,中位反應(yīng)中位反應(yīng)時間為1.4個月，中位PFS為6.9個月，OS數(shù)據(jù)尚未成熟。2L/3LTV+帕博利珠單抗隊列ORR為38%,中位反應(yīng)時間為1.4個月，中位PFS為5.6個月，中位OS為15.3個月[34]。innovaTV301/ENGOT-cx12/GOG-3057研究(NCT04697628)是一項全球性子宮頸癌(r/mCC)患者中的療效。2023年ESMO會議報告了研究結(jié)果[35]:與化療組相比，TV組的死亡風(fēng)險降低了30%,mOS顯著延長(11.5個月vs.9.5個月)。TV組的PFS明顯優(yōu)于化療組(HR0.67,P<0.0001)。TV組和化療組的ORR分別為17.8%和5.2%(OR4.0,P<0.0001)。該研究顯示TV在2L/3L復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性子括子宮頸癌患者可從T-DXd治療中獲益。入組一線治療后復(fù)發(fā)子宮頸mPFS分別為7.0個月，mOS分別為13.6個月；而在IHC3+表達(dá)亞組中，臨床療效更為突出，ORR高達(dá)75.0%[13]。2024NCCN推薦在HER2免疫組化檢測2+或3+的2線或后線復(fù)發(fā)子宮頸癌患者系(RC48),針對子宮頸癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果詳見前文6.1部分。SG是一種靶向Trop-2(在子宮頸癌中表達(dá)的表面抗原)的新型抗體藥物代謝物)。SG已在美國、歐洲和中國獲批用于二線及后線的轉(zhuǎn)移性三道了該藥治療中國復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者Ⅱ期EVER-132-003研究的中期結(jié)果[36]:18例患者中，完全緩解(CR)0例，部分緩解9MW2821是全球首個公布子宮頸癌初步臨床數(shù)據(jù)的靶向Nectin-4的ADC藥物。2024SGO報道單藥在含鉑化療±貝伐珠單抗期間或之后進(jìn)展的復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者中ORR為40.54%,DCR為可用于2線或3線復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸鱗癌、腺癌或腺鱗癌患者的治療(1級推薦)。(2)T-DXd可用于HER2陽性(IHC3+or2+)的2線或3線復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性子宮頸RC48可用于HER2表達(dá)(IHC1+,2+,3+)轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者的癌患者可選擇的藥物之一(3級推薦)。宮內(nèi)膜癌ORR為57.5%,而在IHC3+表達(dá)亞組中，臨床療效更為突出，ORR可達(dá)到84.6%[37]。2024NCCN推薦在HER2免疫組化檢測2+或3+的復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者系統(tǒng)治療中選用T-DXd[38]。STATICE試驗是針對晚期或復(fù)發(fā)性子宮究，結(jié)果顯示HER2高表達(dá)(2+/3+)患者的緩解率為55%,PFS為6.2個月，HER2低表達(dá)(1+)患者ORR為70%,PFS為6.7個月[39]。該研究表明，T-DXd用于復(fù)發(fā)子宮癌肉瘤疾病控制率良好，模型中均顯示出良好的抗腫瘤活性和安全性[40]。目前，正在進(jìn)行的DB-1303-O-1001臨床試在子宮內(nèi)膜癌患者中ORR達(dá)到58.8%,7mg/kg和8mg/kg劑量組患者的ORR分別為50.0%和61.5%,DCR達(dá)到94.1%[41]。靶妥珠單抗的研究(NCTO1631552)入組了18例先前至少接受1次系脈滴注(第1、8天，21d為1個周期)。ORR為22.2%,中位PFS為3.2個月，中位OS為11.9個月。最大耐受劑量確定為12mg/kg,10mg/kg劑量達(dá)到最大療效和安全性[42]。新型靶向FRa的ADC藥物luvelta,在復(fù)發(fā)/進(jìn)展性上皮性子宮內(nèi)膜癌(EEC)中顯示臨床活性[43]。劑量為5.2mg/kg,q3w(先前盆腔照射的患者，劑量改為4.3mg/kg,q3w),2023ESMO公布的STRO-002-GM1研究25%,DCR達(dá)87.5%。推薦意見：(1)T-DXd2+為2B級推薦)。(2)T-DXd可用于晚期或復(fù)發(fā)性子宮癌肉瘤，HER2表達(dá)至少1+且既往接受過標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳患者的治療(2B級轉(zhuǎn)移性子宮腫瘤患者的治療(2B級推薦)。(4)SG是TropADC藥物高效靶向抗腫瘤作用降低了傳統(tǒng)治療患者中≥3級中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率可達(dá)21%[45]?！?級中性粒細(xì)胞減少癥患者應(yīng)適當(dāng)減量(第1次減少初始劑量的25%,第2次減少初始劑量的50%,第3次終止治療)或暫停給藥，直至恢復(fù)至中性粒細(xì)胞減少≤2級；出現(xiàn)3級發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(≥38.5℃)的患者，應(yīng)暫停給藥，如停藥3周以上則終止治療。用藥前對粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)預(yù)防治療。中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)<0.1×109/L預(yù)期將持續(xù)1周以上時，可給予預(yù)防性抗生素治療，并進(jìn)行8.1.3血小板減少癥為接受T-DM1治療患者中最常見的藥物不良反應(yīng)，其發(fā)生率及嚴(yán)重程度在亞裔患者中更高，可能是由DM1或其代謝物lys-SMCC-DM1引起[46]。治療期間若患者出現(xiàn)2級或3級血小板減少癥，建議暫停用藥，直至恢復(fù)至≤1級。若初治患者因2~3級血小板減少癥導(dǎo)致兩次延遲治療，則應(yīng)考慮ADC減量。若出現(xiàn)4級血小板減少癥即需減量。如晚期腫瘤患者出現(xiàn)3/4級血小板減少癥，并且在42d內(nèi)未恢復(fù)至≤1級，應(yīng)考慮停止ADC藥物治療[47]。有指征時(如血小板計數(shù)≤10×109/L、血小板計數(shù)≤20×109/L合并發(fā)熱時)輸注血小板以及采取促血小板生成治療，及時請血液?？漆t(yī)師會治療。當(dāng)患者出現(xiàn)2級及以上周圍神經(jīng)病變，尤其是周圍運動神經(jīng)病變3倍、總膽紅素升高超過