淺論急性胰腺炎肝損傷研究進展

淺論急性胰腺炎肝損傷研究進展

摘要：

急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP)是臨床常見的急腹癥，常并發(fā)肝、腎、腸道等胰外器官損傷。肝臟是胰腺血液回流的第一站，又是多種細胞因子的滅活場所，因此可以認為肝臟是累及的最主要的胰外臟器之一。國外HalonenK研究發(fā)現(xiàn)重癥急性胰腺炎(SAP)并發(fā)肝損傷者達％，肝功能損傷是SAP嚴重、有時是致命的并發(fā)癥。圍繞急性重癥胰腺炎相關(guān)肝損傷的機制和治療有著眾多的研究，現(xiàn)將目前研究進展作一綜述。

關(guān)鍵詞：

急性胰腺炎

肝損傷

綜述

1病因、臨床表現(xiàn)及病理改變

張小平等在一項對185例AP并肝損傷患者的系統(tǒng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)膽源性所占比例最高(％)，其次為高脂血癥(％)、酒精性(％)、膽源性合并高脂血癥(％)、膽源性合并酒精性(4．0％)、酒精性合并高脂血癥(％)、暴飲暴食(3．0％)及不明原因(％)。藤曉琨在一項對311例AP肝功能損傷程度對比中發(fā)現(xiàn)膽源性因素與高脂血癥并存時患SAP明顯增加，單因素中膽源性胰腺炎所致肝功能損害的程度最高，而合并高脂血癥時肝功能損害進一步加重。肝功能損害程度與AP的嚴重程度呈正相關(guān)。SAP并發(fā)肝損傷臨床上主要以肝酶學改變?yōu)橹鳎橐钥偰懠t素升高明顯的肝細胞性黃疸為特點，肝功能異常出現(xiàn)早，多于發(fā)病24h以內(nèi)即可出現(xiàn)。

2發(fā)病機制

胰腺蛋白酶與肝損傷

AP時炎癥胰腺組織釋放大量蛋白酶，如胰蛋白酶、彈性蛋白酶、脂肪酶、細胞色素P450、溶血卵磷脂等，通過門靜脈直接回流人肝臟。在導致肝功能異常中起重要作用。目前研究認為胰彈力蛋白酶在胰外臟器損傷中作用更加重要，MurMM等的研究發(fā)現(xiàn)胰彈性蛋白酶能誘導肝Kupffer細胞產(chǎn)生TNF-α，體外實驗,氯化釓能顯著減少胰彈性蛋白酶誘導的TNF-α的產(chǎn)生，同時Kupffer細胞TNF-αmRNA的表達和NF-κB活性明顯降低；體內(nèi)實驗中，抑制Kupffer細胞能減少胰彈性蛋白酶誘導的TNF-α的產(chǎn)生，降低轉(zhuǎn)氨酶活性，減少肝壞死。

腸源性內(nèi)毒素血癥與肝損傷

SAP時因炎癥反應液體滲出，腸道組織缺血，再灌注后產(chǎn)生大量氧自由基，使腸黏膜受損，加之AP患者常腸道缺乏食物刺激，腸道屏障功能減弱，腸道內(nèi)的細菌和內(nèi)毒素移位，造成內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素可促進鈣離子從細胞外向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，降低細胞外Ca2＋-ATP酶的活性，從而使得Ca2+在胞漿內(nèi)蓄積而致低鈣血癥。而Ca2+是重要的細胞內(nèi)第二信使，低鈣血癥時其信使功能受損影響很多細胞正常程序，從而造成組織細胞損傷。肝臟巨噬細胞表面存在CDl4、TLR4等多種內(nèi)毒素相關(guān)受體；內(nèi)毒素還可直接通過激活血清磷脂酶A2(PLA2)破壞細胞膜；激活血管活性物質(zhì)，導致血管舒縮功能紊亂。引起肝臟的微循環(huán)障礙，加重肝損傷。

胰腺炎相關(guān)性腹水與肝損傷

急性壞死性胰腺炎時可產(chǎn)生胰腺炎相關(guān)性腹水(pancreatitis-associatedasciticfluid，PAAF)，UedaT等利用大鼠腹腔注射PAAF誘導肝細胞損害的研究發(fā)現(xiàn)，SAP組在造模2h后肝細胞出現(xiàn)嚴重的酸中毒、鈉超負荷、能量儲備下降，而腹腔注射PAAF組雖然沒有引起低血壓，但也同樣導致肝細胞的內(nèi)環(huán)境和儲能平衡失調(diào)，并且這種損害與暴露的時間有關(guān).

細胞因子炎癥介質(zhì)與肝損傷

（1)TNF-α：目前認為TNF-α

在參與SAP病理機制中是最重要的炎性因子之一。有研究發(fā)現(xiàn)肝巨噬細胞（KC）介導p38MAPK激活核因子-κB(NF-κB),并進一步誘導肝KC產(chǎn)生TNF-α,它與SAP相關(guān)肝損傷有一定作用[6,7]。Malleo等實驗研究證實TNF-α是導致SAP炎癥反應及休克的最重要因素之一,它可使肝細胞凋亡和壞死,導致嚴重的肝損傷;而給予藥物治療后,TNF-α表達水平明顯下降,且SAP和外周器官損傷程度明顯改善。

（2)IL-18：IL-18是一種新的促炎癥細胞因子，也是目前研究AP導致肝損傷機制的熱點，它在AP的具體生理機制尚未完全明確。UenoN等實驗發(fā)現(xiàn)。IL-18不僅在AP早期即可升高，而且它的表達還會隨著AP的病情發(fā)展持續(xù)增高，IL-18在炎癥免疫反應中發(fā)揮著多種生物學作用，它可增強細胞介導細胞毒性的自然殺傷細胞的作用，誘導Fas配體表達，增加Thl細胞(T輔助細胞)1型的表達。

（3)IL-1：lL-1主要作用是誘導產(chǎn)生黏附分子，激活中性粒細胞,使之黏附并脫顆粒，釋放氧自由基和蛋白水解酶。作為AP重要的始動因子，IL-1可誘導IL-6、TNF及其自身分泌。

研究發(fā)現(xiàn)在內(nèi)毒素應激下,Kupffer細胞能產(chǎn)生IL-18,介導肝細胞合成細胞因子誘導中性粒細胞化學趨化因子(CINC),促進中性粒細胞在肝組織中的聚集和中性粒細胞彈性蛋白酶的釋放，進而引起肝損傷。

（4)IL-10：IL-10是重要的抗炎介質(zhì)，其主要作用是抑制巨噬細胞向1型輔助性T細胞(Thl細胞)呈遞抗原，減少巨噬細胞主要組織相容性復合物2類分子(MHC-2)的表達,從而抑制細胞因子,包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等的合成[11]。

（5)IL-8：IL-8是一種主要由中性粒細胞產(chǎn)生的強有力的中性粒細胞趨化因子和活化因子,它由單核／巨噬細胞、內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，具有誘導T、B細胞分化，增強NK細胞殺傷靶細胞，促進吞噬等功能，在中性粒細胞介導的組織損傷中起重要作用，目前認為TNF-α、IL-6、1L-1誘發(fā)的炎癥反應很大程度上是通過誘導以IL-8為代表的趨化因子的產(chǎn)生而實現(xiàn)的。

（6)一氧化氮(NO)：NO在AP導致肝損傷中的作用尚有爭議。目前多數(shù)研究認為它在AP導致肝損傷的作用呈雙向作用。過量的NO產(chǎn)生，可致血管過度擴張，使胰腺及肝臟呈低灌注狀態(tài)，致肝臟血循環(huán)障礙及造成缺血-再灌注損傷；另外NO為血管舒張因子，適量的NO可通過調(diào)節(jié)肝臟血流而起到保護肝臟作用。

（7)NF-κB：NF-κB是AP發(fā)病、介導肝等臟器損傷的研究新熱點。MurrMM等[12]朝通過體內(nèi)、外實驗研究發(fā)現(xiàn)，Kupffer細胞介導p38MApK、ERKI／2和SAPK／JNK磷酸化、激活NF-κB以及相關(guān)炎性細胞因子的表達均具有時間依賴性，TNF-amRNA、FasLmRNA等的峰值隨上述幾種物質(zhì)峰值的出現(xiàn)而出現(xiàn)，但減退時間相對滯后，表明NF-κB在AP時細胞因子基因表達中起中心作用，可能是細胞因子級聯(lián)反應的重要開關(guān)。

細胞凋亡與肝損傷

目前越來越多的研究表明，SAP發(fā)生時的肝細胞凋亡可能是導致肝功能損傷的重要原因。TNF-α等細胞因子在細胞凋亡中的作用已較明確。PAAF誘導的肝損傷和肝細胞凋亡主要是通過激活p38-促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和半朧氨酸蛋白酶-3(caspase-3)依賴的促凋亡途徑來發(fā)揮作用。

3

治療

目前研究表明L-精氮酸(L-Arg)、鈣離子拮抗劑、生長抑素及多種炎癥介質(zhì)(TNF-α，NF-κB等)抑制劑、氧自由基清除劑等能在AP時并發(fā)肝損傷起保護作用，早期經(jīng)十二指腸鏡膽管取石對膽源性胰腺炎及腹腔灌洗治療SAP并發(fā)

大量胰性腹水明顯改善AP或SAP臨床療效明確，能夠預防AP或SAP并發(fā)肝損傷發(fā)生或減輕肝損傷。糖皮質(zhì)激素在AP或SAP地位有較多爭議，CosenBinkerLI等[13]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素對AP大鼠具有預防損傷作用且與給藥時間和劑量相關(guān)，在誘導AP前30min給予氫化可的松4mg／kg效果最佳，過高或過低則效果欠佳。王剛等[14]研究發(fā)現(xiàn)早期腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)合生大黃通過維護腸黏膜屏障功能改善肝臟微循環(huán)障礙、抑制肝臟急性炎癥反應、氧化反應和肝細胞凋亡等作用能夠減輕AP伴肝損傷。持續(xù)性血液濾過可清除血液中大量的炎癥介質(zhì)，穩(wěn)定血流動力學，增加攝氧量，改善微循環(huán)，能夠有效地保護和預防肝損傷。

4

結(jié)語

綜上所述，重癥急性胰腺炎(SAP)易發(fā)生多器官損傷如肝、腎、腸道等。其中肝臟是主要受損臟器之一，肝細胞損害程度與胰腺炎的程度呈正相關(guān)。對于這些并發(fā)癥的認識和處理直接關(guān)系到SAP的臨床治療效果，一方面嚴重的肝損害可發(fā)展為肝功能衰竭，導致患者死亡，另一方面肝功能受損后，肝臟對毒性物質(zhì)、生物活性產(chǎn)物的解毒以及清除能力下降，致病因子更易通過肝臟屏障而進入體循環(huán)，對全身其他組織器官造成損害，為多器官功能衰竭奠定了基礎。所以保護肝臟功能并阻斷其損害至為重要。AP引起肝損傷的因素多樣，機制復雜，這些因素除單獨引起肝損傷外，它們之間復雜的協(xié)同作用進一步加重了對肝臟的損傷。因此，對肝損傷的防治應從病因，發(fā)病機制人手，采用綜合的治療原則控制AP的進展。

參考文獻

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