細胞凋亡與心血管疾病

細胞凋亡與心血管疾病概述凋亡:

是細胞死亡后的形態(tài)學變化的過程,屬形態(tài)學概念。細胞凋亡是受到高度調(diào)節(jié)的一種生理性死亡過程，是細胞在基因調(diào)控下采取的自殺行為。是多細胞體生物體生命活動的重要組成內(nèi)容，這對保證機體正常發(fā)育和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要意義。程序性細胞死亡：

是細胞內(nèi)特定基因程序化表達介導的細胞死亡。2概述

心血管疾病嚴重威脅人類健康，近年來發(fā)現(xiàn)細胞凋亡參與多種心血管疾病的病理過程（心律失常，動脈粥樣硬化，心肌梗死，缺血再灌注損傷，心肌炎，心肌病，慢性心力衰竭等)。3一.細胞凋亡與心臟發(fā)育與衰老細胞凋亡是機體胚胎發(fā)育和器官形成過程中重要的調(diào)節(jié)機制之一。(一)細胞凋亡機制對心臟發(fā)育過程的影響

1.對左右心室肌細胞數(shù)量的調(diào)節(jié):大鼠妊娠末期及出生第1，5，11，21天左，右室及室間隔心肌細胞的凋亡及bcl-2(凋亡抑制基因)的表達。發(fā)現(xiàn)胚胎期心肌細胞無凋亡,出生后出現(xiàn)凋亡;bcl-2在胚胎期間高表達,出生后1，5天明顯下降，至11天又逐漸增高，右室表達低亍左室。4一.細胞凋亡與心臟發(fā)育與衰老(一)細胞凋亡機制對心臟發(fā)育過程的影響

2.細胞凋亡參與出生后血管重構(gòu):細胞凋亡對房室間隔，瓣膜及血管結(jié)構(gòu)有重要意義，凋亡過度或不足均可導致先天性心臟病。5二.細胞凋亡與動脈粥樣硬化（AS)(一).AS發(fā)病機制:

脂質(zhì)代謝異常,內(nèi)皮細胞損傷及功能異常,血管平滑肌增生、遷移及表型改變是AS產(chǎn)生的重要因素。(二).細胞凋亡與AS：

AS發(fā)生時細胞凋亡異常活躍,AS病變中平滑肌細胞與巨噬細胞發(fā)生凋亡,若血管平滑肌過度凋亡則膠原合成分泌不足,可降低AS斑塊的穩(wěn)定性而導致急性心血管事件發(fā)生(不穩(wěn)定心膠痛、心肌硬死)。表明細胞凋亡可能參與AS斑塊形成的過程。6二.細胞凋亡與動脈粥樣硬化（AS)（三）AS病變時細胞凋亡與調(diào)控機制:

1.c-myc基因表達失控可能是平滑肌細胞增殖和凋亡的主要因素之一,AS斑塊中平滑肌細胞的c-myc基因表達增高而bcl-2基因表達下降。

2.調(diào)控因子(白細胞介素-1β轉(zhuǎn)化酶)表達增強可能誘導凋亡。3.內(nèi)皮生長因子和血小板衍生生長因子缺乏可導甚致平滑肌細胞凋亡（這類因子對平滑肌細胞存活甚為重要）。這類因子缺乏只是AS斑塊中平滑肌細胞凋亡部分原因。7二.細胞凋亡與動脈粥樣硬化（AS)（三）AS病變時細胞凋亡與調(diào)控機制:4.平滑肌細胞凋亡與野生型或突變性P53基因有關(guān)。平滑肌細胞在過度表達c-myc的環(huán)境中發(fā)生P53依賴性凋亡。

8二.細胞凋亡與動脈粥樣硬化（AS)（三）AS病變時細胞凋亡與調(diào)控機制:5.死亡受體依賴途徑---Fas:AS病變中細胞尤其是平滑肌細胞,廣泛表達Fas抗原,20%Fas陽性細胞有凋亡形態(tài)學表現(xiàn)。

γ干擾素(IFN-γ)、白介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子α(TNF-α)均可單獨誘導凋亡。用這些因子處理平滑肌，則Fas陽性細胞增至90%，單個細胞Fas密度增高。

原理：這類因子誘導凋亡既可以一氧化氮(NO)一類方式,亦可以不同方式。它們參與AS凋亡的現(xiàn)象是局部炎性細胞與AS發(fā)生有關(guān),如浸潤的活化T細胞可分泌IFN-γ,巨噬的胞分必IL-1和TNF-α。9二.細胞凋亡與動脈粥樣硬化（AS)（三）AS病變時細胞凋亡與調(diào)控機制:6.血管細胞凋亡的氧化機制:①血管內(nèi)皮細胞培養(yǎng)時能被氧化型低密度脂蛋白誘導而發(fā)生凋亡,NO或鈣通道阻滯劑使細胞對低密度脂蛋白的敏感性降低。氧化型低密度脂蛋白在體外可誘導巨噬細胞發(fā)生凋亡，可能是AS病變中早期泡沫細胞死亡引起的。

②超氧化物所致?lián)p傷可能使平滑肌細胞產(chǎn)生凋亡。10二.細胞凋亡與動脈粥樣硬化（AS)(四)細胞凋亡在AS中的作用:

在沒有侵占血管腔的前提下,AS的病變能穩(wěn)定地加重(由于血管產(chǎn)生重構(gòu))。血管重構(gòu)---指血管壁的結(jié)構(gòu)組織和細胞構(gòu)成發(fā)生重分布的過程。取決于血管壁各處細胞增殖與細胞死亡之間相互作用協(xié)調(diào)。血管口徑的變化與細胞凋亡有關(guān)—血管口徑大,細胞凋亡的發(fā)生率高,血管口徑小,細胞凋亡的發(fā)生率低，而受細胞增殖的影響較小。11三.細胞凋亡與高血壓病(一).概述

在高血壓病發(fā)展過程中,心臟、腎臟及動脈是主要受損器官，這些靶器官的損傷程度決定高血壓病的預(yù)后。高血壓病引起動脈病變主要表現(xiàn)為：

①腦組織病變?yōu)槟X出血、腦梗死。

②腎臟病變?yōu)槟I臟出血、腎小球硬化，最后導致腎臟萎縮、腎功能衰竭。

③心臟病變?yōu)樽笮氖曳屎?，隨后心肌出現(xiàn)退行性病變，心肌細胞萎縮、間質(zhì)纖化、心功能衰竭。④大動脈病變?yōu)槠交〖毎鲋澈蛣用}粥樣硬化。12三.細胞凋亡與高血壓病(二).細胞凋亡在高血壓病中的作用

1.高血壓病時微血管稀少,小血管平滑肌細胞發(fā)生重構(gòu),血管細胞凋亡,表明細胞凋亡在調(diào)節(jié)血管壁結(jié)構(gòu)和功能中也有重要作用。2.高血壓病心、腦和腎等靶器官凋亡可能是由于結(jié)構(gòu)重構(gòu)(包括微血管稀少)引起缺血所致。

3.正常組織中,細胞生長和凋亡之間保持平衡,在高血壓病發(fā)生時該平衡失調(diào),造成高血壓病血管增厚。13三.細胞凋亡與高血壓病(三).生理情況下機體通過增殖和凋亡維持細胞數(shù)量的穩(wěn)定。

生長過度表現(xiàn)為增生，凋亡過度表現(xiàn)為萎縮，成年細胞的增殖和凋亡率都較低。如果有異?；钴S的增殖，通常都伴有凋亡加速，二者維持相對的平衡。14四.細胞凋亡與心律失常(一).概述

根據(jù)電生理機制心律失常分為：①沖動發(fā)生異常---正常起搏點自律性異常及出現(xiàn)異位起搏點。②沖動傳導異常---傳導減慢與阻滯、單向阻滯與折返。③兩者聯(lián)合存在。

15四.細胞凋亡與心律失常(二).細胞凋亡在心律失常中的作用

1.竇房結(jié)、房室結(jié)以及傳導組織在胎胚發(fā)育及出生后早期的發(fā)育過程中均有細胞凋亡發(fā)生,這些細胞凋亡過度、不足或延遲均可導致心律失常。2.房室結(jié)周邊聯(lián)絡(luò)環(huán)的不完全凋亡與折返旁路的形成有關(guān)。

3.希氏束與浦肯野細胞的過度凋亡導致室傳導阻滯。4.心律失常的傳導異常是由細胞凋亡所致.在衰老過程中心臟傳導阻滯也與細胞凋亡有關(guān)。16五.細胞凋亡與心肌病和心肌炎(一).細胞凋亡在心肌病中的作用心肌細胞凋亡可能參與心肌病,表現(xiàn)為心肌細胞減少,結(jié)締組織增生。心肌細胞與有絲分裂增多,增生細胞核抗原和Fas抗原表達增加.(二).細胞凋亡在心肌炎中的作用

病毒性心肌炎時心肌細胞既有壞死,亦可發(fā)生凋亡。病毒感染可激發(fā)細胞因子和Fas表達,誘導型一氧化氮合酶合成增加,而導致凋亡.17五.細胞凋亡與心肌病和心肌炎(三).調(diào)節(jié)心肌細胞凋亡重要因素

細胞內(nèi)Ca2+濃度:1.Ca2+與心臟興奮-收縮偶聯(lián)及心肌收縮有關(guān),細胞內(nèi)Ca2+濃度異常改變,可能導致肥大心肌細胞收縮力異常。2.許多調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+濃度因素都與凋亡有關(guān)。增加細胞內(nèi)Ca2+調(diào)節(jié)蛋白(cAMP)，Ca2+和鈣離子載體23187水平可觸發(fā)凋亡。而用鈣通道阻滯劑維拉帕米和尼群地平,不僅能抑制c-fos和TRPM-2轉(zhuǎn)錄,也抑制凋亡.3.在組織發(fā)育中細胞內(nèi)Ca2+能防止因去除生長因子而誘發(fā)凋亡.18六.細胞凋亡與慢性心力衰竭(一).細胞凋亡在慢性心力衰竭中的作用心力衰竭是多種心血管疾病的共同轉(zhuǎn)歸。細胞凋亡參與壓力起負荷導致的心室重構(gòu)過程。在慢性心衰的病理過程中存在心肌細胞凋亡，其對心衰發(fā)展可能有重要意義。19六.細胞凋亡與慢性心力衰竭(二).心衰中心肌細胞凋亡的發(fā)生機制

心血管病發(fā)展過程中,長期壓力刺激和化學刺激導致心肌肥厚,即心肌細胞體積增大,

這在心衰早期是一種代償機制。當超過一定限度時轉(zhuǎn)為失代償。1.心肌肥厚的產(chǎn)生與一些原癌基因的表達有關(guān),機械刺激可促進c-myc、c-fos等基因的表達和蛋白質(zhì)的合成,這些基因表達產(chǎn)物具有多種促進心肌生長因子受體作用并參與細胞內(nèi)信息傳遞。

20六.細胞凋亡與慢性心力衰竭(二).心衰中心肌細胞凋亡的發(fā)生機制2.成熟的心肌細胞幾乎無分裂能力,心肌肥厚是心肌非自然的生長反應(yīng),其可縮短心肌細胞的壽命,在心肌肥厚的過程中表達的基因c-myc、c-fos及血管緊張素Ⅱ等生長因子使胚胎期和新生的心肌細胞出現(xiàn)增殖,而對成年、老年和慢性超負荷的心肌可能引起細胞凋亡。21六.細胞凋亡與慢性心力衰竭(二).心衰中心肌細胞凋亡的發(fā)生機制

3.在心衰時腫瘤壞死因子(TNF)表達增高,在慢性心衰患者血漿中測得sFas(可溶性Fas)、TNF、IL-6隨心衰嚴重程度而增高。22七.細胞凋亡與急性心肌梗死和缺血-再灌注損傷(一).細胞凋亡在急性梗死中的作用

1.以往認為心肌梗死(AMI)時主要表現(xiàn)為心肌由于缺血缺氧,能量代謝衰竭而引起急性細胞死亡(壞死)，現(xiàn)在認為AMI時心肌細胞既有壞死也有凋亡。

2.輕度缺血可引起凋亡,隨著缺血的加重,特別是炎性反應(yīng)參與時以凋亡為主過渡到以壞死為主,壞死細胞內(nèi)容物釋放觸發(fā)炎性反應(yīng)又使壞死區(qū)域進一步擴大。23七.細胞凋亡與急性心肌梗死和缺血-再灌注損傷(二).細胞凋亡在再灌注損傷中的作用

1.心肌細胞凋亡是缺血再灌注損傷特征之一，可能與自由基誘發(fā)有關(guān)。與缺血-再灌注持續(xù)時間的長短有關(guān)，與再灌注心肌遲發(fā)性死亡相關(guān)。24七.細胞凋亡與急性心肌梗死和缺血-再灌注損傷(三).心肌缺血、缺血-再灌注及心肌梗死的心肌細胞的凋亡的分子調(diào)節(jié)機制P35基因為心肌細胞凋亡激活因子,并指導凋亡促進基因bax的轉(zhuǎn)錄,更重要的是,由P53激活的心肌細胞凋亡可以被抗凋亡基因bec-2所阻斷,bec-2甚至削弱了P53介導的bax啟動基因的轉(zhuǎn)錄,支持了bcl-2是一個強有力的抗凋亡分子。25七.細胞凋亡與急性心肌梗死和缺血-再灌注損傷(四).缺血-再灌注損傷機制

1.再灌注導致細胞內(nèi)鈣離子超載2.氧自由基大量產(chǎn)生3.微血管損傷和白細胞作用4.缺血-再灌注損傷存在凋亡機制,且與鈣超載、氧自由基生成有關(guān)。至于其因果關(guān)系不清26八.細胞凋亡與心血管藥物(一).血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體阻斷劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物

1.AngⅡ的作用:對血液動力學的影響和細胞增生效應(yīng)。2.AngⅡ有兩種亞型受體：①AT1-R(成年組織中存在).②AT2-R(胚胎組織中存在).3.心臟中存在內(nèi)源性腎素-血管緊張素系統(tǒng).在病理狀態(tài)下如AMI、心衰心肌組織中AngⅡ及其受表達增加。27八.細胞凋亡與心血管藥物(一).血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體阻斷劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物4.AngⅡ?qū)毎蛲鲇姓{(diào)節(jié)作用,可抑制NO誘導的血管平滑肌細凋亡,其作用可被AT1-R阻斷劑洛沙坦阻斷。5.AngⅡ可抑制撤除血清誘導的血管平滑肌細胞凋亡,成年動物心肌細胞過度表達P53后心肌細胞凋亡增加,同時血管緊張素原、AT1-R表達增加，給于AngⅡ受體阻斷劑洛沙坦或AngⅡ抗血清后心肌細胞凋亡水平明顯下降。AT1-R和AT2-R具有相反作用。28八.細胞凋亡與心血管藥物(一).血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體阻斷劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物5.ACEI在高血壓病、心力衰竭、心肌梗死治療中發(fā)揮重要作用.ACEI藥物依那普利可治血管再狹窄,還可以通過抑制細胞復制、誘導凋亡而抑制高血壓病引起的心肌肥厚，調(diào)節(jié)血管重構(gòu)。29八.細胞凋亡與心血管藥物(二).鈣拮抗劑

Ca2+重要生理功能,1.與肌肉收縮、興奮傳導、血管張力維持有關(guān)，還可作為第二信使參細胞信息傳遞。

2.多種疾病與Ca2+代謝異常有關(guān),如鈣超載參與心肌缺血再灌注損傷。3.Ca2+在細胞凋亡過程中發(fā)揮重要作用，內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活依于Ca2+、Mg2+的存在,Ca2+也參與凋亡信號傳遞過程。30八.細胞凋亡與心血管藥物(二).鈣拮抗劑鈣拮抗劑對某些中樞神經(jīng)系中細胞的死亡具有抑制作用。雖然目前沒有直接證據(jù),但推測其對心血管疾病中細胞凋亡也產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。31八.細胞凋亡與心血管藥物(三)其它藥物1.卡維地洛：多功能神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑，是有效的

腎上腺素能受體阻斷劑和抗氧化劑,其可縮小AMT的梗死面積,減慢心率并降低慢性心衰的死亡率?？梢詼p少缺血區(qū)心肌細胞凋亡，而傳統(tǒng)

受體阻斷劑普萘洛爾對凋亡的抑制作用大大弱于卡維地洛。2.某些生長因子有抑制凋亡作用,如胰島樣生長因子可抑制除血清誘導的血管平滑肌細胞凋亡。堿性成纖維細胞生長因子可抑制撤除神經(jīng)生長因子誘導的細胞凋亡。32九.總結(jié)(三)其它藥物近年凋亡的基礎(chǔ)研究取得很大成績,資料顯示凋亡與多種心血管疾病有密切關(guān)系,但有些問題還末明確。