抑制超敏舒適蘇醒在臨床實(shí)踐的意義教材

抑制超敏舒適蘇醒在臨床實(shí)踐的意義

86%的患者在住院期間存在術(shù)后疼痛且影響患者生活A(yù)pfelbaumJL,etal.AnesthAnalg.2003;97:534-40.SinatraR,etal.PainMedicine.2010;11:1859-1871.水鈉潴留心肌氧耗增加深靜脈栓塞肺動(dòng)脈栓塞交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)肺不張肺炎促血栓形成惡心、嘔吐麻痹性腸梗阻水電解質(zhì)代謝異常

內(nèi)分泌反應(yīng)慢性疼痛

心功能影響

肺功能影響

術(shù)后高凝狀態(tài)

胃腸道影響

外周或中樞敏化徐建國(guó)等,《疼痛藥物治療學(xué)》2007:264-266;276術(shù)后疼痛發(fā)生影響大：影響患者生活生存質(zhì)量

絕大多數(shù)手術(shù)患者存在術(shù)后疼痛研究表明，術(shù)后慢性痛形成手術(shù)前因素：中到重度痛長(zhǎng)于1個(gè)月，精神易激，多次手術(shù)術(shù)中和術(shù)后因素：損傷神經(jīng)、中到重度痛、放療、化療、精神抑郁，其中最突出的因素是術(shù)后痛控制不佳。周圍傷害感受器敏化并進(jìn)一步導(dǎo)致脊髓背根敏化是慢性疼痛的主要機(jī)制中華醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)《2009中國(guó)成人術(shù)后疼痛處理專家共識(shí)》

忽視后果壞：產(chǎn)生慢性疼痛，影響患者一生

術(shù)后疼痛現(xiàn)狀重視程度輕：術(shù)后鎮(zhèn)痛不足現(xiàn)象普遍存在產(chǎn)生范圍廣：存在于大多數(shù)患者發(fā)生影響大：影響患者生活生存質(zhì)量忽視后果壞：產(chǎn)生慢性疼痛，伴隨患者一生術(shù)后疼痛，急需解決的問題手術(shù)創(chuàng)傷與痛覺敏化刺激x導(dǎo)致的疼痛強(qiáng)度正常疼痛反應(yīng)疼痛強(qiáng)度1086420

刺激強(qiáng)度

正常疼痛反應(yīng)疼痛反應(yīng)的敏感性增強(qiáng)刺激x導(dǎo)致的疼痛強(qiáng)度

疼痛反應(yīng)的敏感性增強(qiáng)X痛覺超敏hyperalgesia

異常痛覺allodynia損傷GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984炎癥導(dǎo)致中樞外周痛覺敏化外周神經(jīng)元背角脊根神經(jīng)節(jié)疼痛CNS產(chǎn)生細(xì)胞因子導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和中樞痛覺敏化2傳入調(diào)制外周傷害感受器損傷11.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13.2.杜權(quán),等.國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志.2007;28(1):48-53.損傷局部釋放大量炎癥介質(zhì)，介導(dǎo)和維持局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)外周痛覺敏化2前列腺素細(xì)胞因子前列腺素細(xì)胞因子術(shù)后炎癥反應(yīng)是痛覺敏化的主要原因手術(shù)創(chuàng)傷后局部組織損傷產(chǎn)生炎癥介質(zhì)(PGs和細(xì)胞因子)

1PGs和細(xì)胞因子導(dǎo)致中樞和外周疼痛敏化1促進(jìn)釋放釋放激活釋放1.杜權(quán),等.國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志.2007;28(1):48-53.2.JeremyN.Cashman,etal.Drugs.1996;52(5):13-23.3.SamHarirforoosh,etal.ExpertOpin.Drugsaf.2009;8(6):669-681.4.YiFeng,etal.TheJournalofPain.2008;9(1):45-52.PGE2促炎細(xì)胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α等)PGs炎癥是術(shù)后疼痛的主要原因1PG，前列腺素；前列腺素合成產(chǎn)物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2(PGI2)等。IL-6，白介素6；IL-1β，白介素1β；TNF-α，腫瘤壞死因子-α術(shù)后早期損傷

局部即釋放大量促炎細(xì)胞因子全膝關(guān)節(jié)置換手后關(guān)節(jié)引流液中促炎細(xì)胞因子的濃度(pg/mL)在手術(shù)創(chuàng)傷后2-4h局部組織中的促炎細(xì)胞因子濃度就開始升高1，于損傷后24h達(dá)到頂峰，并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)2。IL-8，白介素81.杜權(quán),等.國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志.2007;28(1):48-53.2.B.Lisowska,etal.RheumatolInt.2008;28:667-671.痛覺敏化(PainHypersensitivity)對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛的影響GeorgeShorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice,2009,86外科手術(shù)后不期望出現(xiàn)痛覺敏化的兩大原因：在術(shù)后早期出現(xiàn)痛覺敏化會(huì)導(dǎo)致術(shù)后疼痛加劇，從而導(dǎo)致患者應(yīng)激加劇，并發(fā)癥增多，住院治療時(shí)間延長(zhǎng)；手術(shù)后痛覺敏化由于過于強(qiáng)烈或持續(xù)時(shí)間過長(zhǎng)可能會(huì)導(dǎo)致疼痛的“慢性化”。如何抑制痛覺敏化？目前臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物NSAIDs(包括對(duì)乙酰氨基酚)臨床常用鎮(zhèn)痛藥物1鎮(zhèn)痛+抗炎+抑制痛敏孫燕等，《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教材》，2004:28-29徐建國(guó)等，《疼痛藥物治療學(xué)》，2007:95徐建國(guó)等，《疼痛藥物治療學(xué)》，2007:132-133阿片類藥物鎮(zhèn)痛阿片類藥物尤其是強(qiáng)阿片類藥物主要用于急性疼痛和中至重度慢性疼痛及癌痛的治療。

阿片類藥物是目前發(fā)現(xiàn)止痛最強(qiáng)的一類藥物，且認(rèn)為其無封頂作用，但應(yīng)遵循能達(dá)到

最大止痛和不產(chǎn)生不易耐受的副作用為原則2NSAIDs具有解熱鎮(zhèn)痛、且多數(shù)兼具抗炎、抗風(fēng)濕、抗血小板聚集作用，主要用于

炎癥、發(fā)熱和疼痛的對(duì)癥治療，在我國(guó)，是僅次于抗感染藥物的第二大類藥物3嗎啡PO/IV/IM/PCA

氨酚羥考酮芬太尼IV/PCA/透皮貼劑可待因哌替啶IV/IM

杜冷丁曲馬多(弱阿片類)地佐辛

PO/IV/IM/PCA術(shù)后鎮(zhèn)痛治療常用阿片藥物及給藥方式阿片類藥物11.徐建國(guó)等,《疼痛藥物治療學(xué)》2007:102-113;1612.徐建國(guó)等,《疼痛藥物治療學(xué)》2007:142-144;1543.氟比洛芬酯注射液說明書4.注射用氯諾昔康說明書5.特耐TM產(chǎn)品說明書阿片類藥物無抗炎作用Shorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice.2009:127.臨床所用阿片類鎮(zhèn)痛藥是通過結(jié)合特定的膜受體即阿片受體(opioidreceptor,OR)發(fā)揮作用。由阿片類藥物作用機(jī)制可知其不具有抗炎作用副作用阿片類藥物的問題便秘最常見；惡心、嘔吐30%；尿潴留5-30%1眩暈6%；鎮(zhèn)靜與感覺異常1呼吸抑制。嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)呼吸暫停、深昏迷、循環(huán)衰竭、心臟停搏、死亡1

特殊問題阿片類藥物對(duì)靜息痛有較好的療效，但對(duì)運(yùn)動(dòng)痛則療效較差，因此不利于術(shù)后早期活動(dòng)和促進(jìn)恢復(fù)1長(zhǎng)期應(yīng)用可使機(jī)體產(chǎn)生耐受性和成癮性1多數(shù)阿片類藥物半衰期短，代謝快11.麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn).阿片類藥物有致敏作用阿片類藥物誘發(fā)痛覺超敏(OIH)LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496阿片類藥物誘發(fā)痛覺敏化的機(jī)制LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496圖中①②③代表外周和中樞神經(jīng)可塑性位點(diǎn)這種現(xiàn)象被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性發(fā)生了改變，導(dǎo)致了早期痛覺通路的敏化。阿片類藥物使患者對(duì)疼痛更加敏感LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496長(zhǎng)期暴露于阿片類藥物時(shí)患者的疼痛更加劇烈或疼痛敏感度增加。OIH使患者對(duì)疼痛的耐受性降低。NSAIDs兼具抗炎鎮(zhèn)痛作用

臨床應(yīng)用廣泛NSAIDs多數(shù)兼具解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，用于發(fā)熱、疼痛和炎癥的對(duì)癥治療1全球每天服用此類藥物的患者達(dá)3400萬1在我國(guó)，是僅次于抗感染藥物的第二大類藥物1對(duì)乙酰氨基酚NSAIDs(除對(duì)乙酰氨基酚)臨床常用鎮(zhèn)痛藥物2鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛阿片類藥物鎮(zhèn)痛+抗炎徐建國(guó)等，《疼痛藥物治療學(xué)》，2007:132-133孫燕等，《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教材》，2004:28-29NSAIDs能抑制痛覺敏化嗎？生理刺激炎癥刺激細(xì)胞膜AA釋放COX-1組織結(jié)構(gòu)酶COX-2誘導(dǎo)酶血栓素A2

前列腺素E2(血小板)(內(nèi)皮、胃粘膜)(腎)前列腺素細(xì)胞生理功能促進(jìn)炎癥受到NSAIDs抑制NSAIDs的抗炎鎮(zhèn)痛作用受到NSAIDs抑制NSAIDs的不良反應(yīng)NSAIDs的作用機(jī)制是通過抑制了炎癥介質(zhì)前列腺生物合成中的環(huán)氧化酶(COX)，從而阻斷花生四烯酸(AA)轉(zhuǎn)化為前列腺素(PG)合成產(chǎn)物如：PGE2和PGI2，PGE2和PGI2本身不引起疼痛，但能使痛覺敏化，NSAIDs即通過上述途徑抑制痛覺敏化，而實(shí)現(xiàn)其抗炎、止痛作用。徐建國(guó)等，《疼痛藥物治療學(xué)》，2007:133.疼痛治療原則132第三階段重度疼痛第二階段中度疼痛第一階段輕度疼痛非阿片類藥物(如NSAIDs)+/-輔助藥物弱阿片類藥物+/-非阿片類藥物(如NSAIDs)+/-輔助藥物強(qiáng)阿片類藥物+/-非阿片類藥物(如NSAIDs

)+/-輔助藥物1986年，WHO提出了鎮(zhèn)痛階梯療法，彌補(bǔ)了疼痛管理尤其是癌痛管理的缺陷1國(guó)外學(xué)者建議在對(duì)術(shù)后疼痛進(jìn)行藥物處理時(shí)，也應(yīng)遵循這一原則，按照疼痛評(píng)估的結(jié)果，根據(jù)輕、中、重疼痛不同程度由弱到強(qiáng)給予藥物處理2JosephMingWahLi,etal.MedClinNAm92(2008)371-385魏顯招等，《藥學(xué)實(shí)踐雜志》，2008(26)6:401-404VAS：0-3VAS：7-10VAS：4-6炎癥與COX中的COX-2關(guān)系更為密切體溫(℃)體溫(℃)選擇性COX-1抑制劑組安慰劑組ns-NSAID組選擇性COX-2抑制劑組安慰劑組ns-NSAID組患者體溫升高時(shí)，給予非選擇性NSAID和選擇性COX-2抑制劑后體溫均降低，但給予選擇性COX-1抑制劑后體溫仍較高。B.F.McAdam,etal.J.Clin.Invest.2000;105:1473-1482.脂多糖在人體引起反應(yīng)是由于COX-2，而非COX-1

。作用機(jī)制前列腺素

抗炎鎮(zhèn)痛花生四烯酸結(jié)構(gòu)酶1主要為誘導(dǎo)酶

消化道損傷血小板功能抑制抗炎鎮(zhèn)痛花生四烯酸COX-1

不損傷胃腸道不影響血小板聚集×××徐建國(guó)等，《疼痛藥物治療學(xué)》2007:132,154,156選擇性COX-2抑制劑(治療劑量)COX-2前列腺素非選擇性NSAIDs(治療劑量)COX-1COX-2前列腺素前列腺素結(jié)構(gòu)酶主要為誘導(dǎo)酶帕瑞昔布顯著抑制術(shù)后早期炎癥反應(yīng)*****p＜0.05vs.安慰劑組血清IL-6濃度(pg/mL)帕瑞昔布鈉顯著減少術(shù)后早期患者血清促炎細(xì)胞因子IL-6濃度1安慰劑組(n=30)帕瑞昔布組(n=30)1.徐楓,楊承祥,仲吉英等.廣東醫(yī)學(xué).2010;32(6):791-793.2.徐麗麗,沈建軍,周海燕.中華醫(yī)學(xué)雜志.2010;90(27):1893-6.帕瑞昔布鈉顯著減少術(shù)后早期患者血漿促炎細(xì)胞因子IL-8濃度2帕瑞昔布組(n=50)安慰劑組(n=50)血漿IL-8濃度(pg/mL)術(shù)前10min*#*#*#**p＜0.01(組內(nèi)比較)#p＜0.01vs.安慰劑組手術(shù)開始后10min手術(shù)開始后60min術(shù)畢即刻術(shù)后6h術(shù)后12h術(shù)后24h選擇性COX-2抑制劑

具有外周中樞雙重作用優(yōu)勢(shì)外周神經(jīng)元背角背根神經(jīng)節(jié)疼痛調(diào)解外周傷害性感受器選擇性COX-2抑制劑抑制COX-2過量表達(dá)降低術(shù)后痛覺超敏選擇性COX-2抑制劑抑制外周COX-2表達(dá)，鎮(zhèn)痛抗炎傳入損傷GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.Reg

AnesthPainMed.2006;31(1):6-13選擇性COX-2抑制劑

抑制痛覺超敏，提高痛閾GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.Reg

AnesthPainMed.2006;31(1):6-13正常疼痛感受曲線刺激強(qiáng)度刺激導(dǎo)致的疼痛強(qiáng)度×疼痛反應(yīng)的敏感性增強(qiáng)刺激導(dǎo)致的疼痛強(qiáng)度×正常疼痛反應(yīng)×COX-2抑制劑9.20.95.51086420抑制痛覺超敏疼痛強(qiáng)度異常痛覺allodynia痛覺敏化painsensitization痛覺超敏hyperalgesia帕瑞昔布可迅速轉(zhuǎn)化為伐地昔布透過血腦屏障腦脊液中伐地昔布濃度(ng/mL)給藥后時(shí)間(分鐘)研究表明：?jiǎn)沃┝颗寥鹞舨?0mg靜脈注射可迅速轉(zhuǎn)化為伐地昔布

，15分鐘即可透過血腦屏障VMehta,et

al.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2008;83(3):430-435研究表明：?jiǎn)沃┝颗寥鹞舨?0mg靜脈注射

可減少痛覺超敏(hyperalgesia)區(qū)域的面積痛覺超敏區(qū)域的面積(cm2)時(shí)間(分鐘)WolfgangKoppert,et

al.pain108(2004):148-153*P<0.05vs

安慰劑組安慰劑組帕瑞昔布組對(duì)乙酰氨基酚組研究表明：?jiǎn)沃┝颗寥鹞舨?0mg靜脈注射

可減少異常痛覺(allodynia)區(qū)域的面積WolfgangKoppert,et

al.pain108(2004):148-153異常痛覺區(qū)域面積(cm2)時(shí)間(分鐘)********P<0.05vs安慰劑組安慰劑組帕瑞昔布組對(duì)乙酰氨基酚組***靜脈注射給藥帕瑞昔布對(duì)痛覺

超敏的抑制作用顯著優(yōu)于酮咯酸時(shí)間(分鐘)痛覺超敏(%)*P=0.015,R組vs.C組**P＜0.001,KR組,PR組vs.C組***P=0.025,PR組vs.R組LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]停止電刺激無輸注輸注后輸注#P＜0.001,R組vs.C組##P=0.001,KR組vs.R組###P＜0.001,PR組vs.R組###P=0.009,PR組vs.KR組###P=0.009,帕瑞昔布+瑞芬太尼組vs.酮咯酸+瑞芬太尼組電刺激疼痛模型對(duì)照組(C組)瑞芬太尼組(R組)帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)酮咯酸+瑞芬太尼組(KR組)帕瑞昔布單支劑量40mg靜注鎮(zhèn)痛療效優(yōu)于嗎啡4mg靜注一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、平行對(duì)照研究，該研究入選208例患者，隨機(jī)分為帕瑞昔布40mgIV組(N=42)，酮咯酸30mgIV組(N=42)，帕瑞昔布20mgIV組(N=43)，嗎啡4mgIV組(N=42)，安慰劑組(N=39)。比較全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后單次靜脈注射帕瑞昔布40mg或嗎啡4mg的鎮(zhèn)痛療效。研究結(jié)果：從給藥后1.5小時(shí)開始直到給藥后12小時(shí)，靜脈注射帕瑞昔布40mg的平均疼痛強(qiáng)度降低值明顯高于嗎啡4mg。RasmussenGL,etal.AmJOrthop.2002;31:336-14.帕瑞昔布鈉40mgIV(n=42)嗎啡4mgIV(n=42)★P＜0.05VS嗎啡4mg平均疼痛強(qiáng)度降低值***********帕瑞昔布顯著提高患者拔管后身體舒適度一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，納入60例擇期行腭咽成形術(shù)的男性患