皮膚毛細血管增生癥(RCCEP)概念、機制與處理

RCCEP的概念、機制與處理RCCEP的基本概念RCCEP的發(fā)生機制RCCEP的處理原則123Contents目錄什么是RCCEPRCCEP即反應性皮膚毛細血管增生癥（

Reactive

cutaneous

capillaryendothelial

proliferation

）。常見于卡瑞利珠單抗單藥治療的患者，是一種免疫相關(guān)性不良反應。RCCEP和皮膚血管瘤有明顯區(qū)別皮膚血管瘤反應性皮膚毛細血管增生癥發(fā)生先天性占80%，起源于殘余的胚胎成血管細胞與SHR-1210用藥有關(guān)病因皮膚血管的良性腫瘤或血管畸形SHR-1210應激性免疫反應人群嬰幼兒、女性多見腫瘤患者，男性多見形態(tài)分為“鮮紅班痣”、“單純性血管瘤”、“海綿狀”和“混合型血管瘤”4型分為“紅痣型”、“珍珠型”、“桑椹型”、“斑片型”和“瘤樣型”5型病理特征真皮或皮下組織內(nèi)毛細血管和/或血管內(nèi)皮增生大的瘤樣病變與血管瘤類似治療效果嬰幼兒血管瘤對糖皮質(zhì)激素治療較敏感，大部分需要手術(shù)或激光、冷凍等物理治療，難以根治對糖皮質(zhì)激素治療不敏感，聯(lián)合抗血管生成藥物或化療藥物可以明顯減少其發(fā)生消退方式少數(shù)隨年齡增長數(shù)月或數(shù)年消退停用SHR-1210后大多在1-2個月自行消退王鋒,等.

臨床腫瘤學雜志.

2017;

22(12):

1066-1072.RCCEP在病因、人群、治療效果和消退方式等方面均與皮膚血管瘤有明顯區(qū)別RCCEP的臨床表現(xiàn)絕大多數(shù)RCCEP發(fā)生在體表皮膚，以軀干和面部多見，少數(shù)可見于口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼瞼結(jié)膜。初始多表現(xiàn)為體表鮮紅色點狀物，直徑≤2mm，隨著用藥次數(shù)增加，病變范圍可逐漸增大增多，多如結(jié)節(jié)狀，也有斑片狀，顏色鮮紅或暗紅，部分部位可能由于摩擦發(fā)生出血，有的可并發(fā)感染。大約在用藥3-4個月時，病變范圍不再增大，部分開始自發(fā)性逐漸皺縮，變得干燥，顏色變黑，有的形成帶蒂的結(jié)節(jié)，并可自行脫落，并不留下明顯瘢痕。常見型：A

紅痣型；B

珍珠型；C

桑葚型罕見型：D

斑片型；E

瘤樣型未見胃腸粘膜血管增生性病變已有3000例患者在臨床研究中接受卡瑞利珠單抗治療，未發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟毛細血管增生。研究受試者代碼內(nèi)窺鏡檢查研究受試者代碼內(nèi)窺鏡檢查3項I期101-1002（鼻咽癌）結(jié)腸鏡：所見結(jié)腸、直腸未見異常。ESO-III期02046胃鏡：食管潰瘍性病變（距鼻孔約為38-46cm），考慮為病變殘留，與本院2017-11-21內(nèi)鏡結(jié)果相比，局部略好轉(zhuǎn)101-1004（肺癌）結(jié)腸鏡：直腸息肉（已鉗除）胃鏡：胃竇粘膜紅斑；慢性萎縮性胃炎。03003胃鏡：食管癌術(shù)后復發(fā)；糜爛胃炎，膽汁反流28014胃鏡：食管癌術(shù)后，吻合口正常，殘胃潰瘍，Ca待排CHL-II期204-01008胃鏡：竇型粘膜呈輕度慢性炎HCC-II期07021胃鏡：診斷為食管胃底靜脈，門靜脈高壓，胃病204-10003;02001;02006;02012;胃鏡：淺表性胃炎；腸鏡未見明顯異常PLC-II期01003胃鏡：上消化道出血；食管靜脈曲張中度204-02002;02007胃鏡：慢性非萎縮性胃炎；腸鏡：未見明顯異常01006胃鏡：食道靜脈顯露；淺表性胃炎204-02003胃鏡：慢性非淺表性胃炎；腸鏡：未見明顯異常01017胃鏡：糜爛性胃炎（胃底、胃體見多點片糜爛）結(jié)腸鏡：結(jié)腸息肉；慢性結(jié)腸炎204-02005胃鏡：上段食管粘膜血管擴張；淺表性胃炎；腸鏡：結(jié)腸性多發(fā)息肉01020胃鏡：十二指腸球部潰瘍204-02010胃鏡：賁門慢性炎；慢性淺表性胃炎；腸鏡：直腸息肉；回盲部慢性炎01021胃鏡：出血糜爛性食管炎、胃炎01025胃鏡：胃食管靜脈曲張中度結(jié)腸鏡：慢性結(jié)腸炎204-02013胃鏡：慢性非萎縮性胃炎伴胃竇糜爛；腸鏡：未見明顯異常204-02014胃鏡：慢性非萎縮性胃炎；腸鏡：結(jié)節(jié)多發(fā)性腺瘤01063胃鏡：食道靜脈曲張；淺表性胃炎；十二指腸球部畸形204-05006胃鏡：慢性淺表性胃炎伴多發(fā)粘膜糜爛；腸鏡：未做06005胃鏡：食管胃底靜脈顯露Dataon

file病理檢查證實RCCEP為毛細血管增生卡瑞利珠單抗治療后出現(xiàn)RCCEP的患者，增生部位活檢發(fā)現(xiàn)真皮層局灶毛細血管增生，管腔大小不等，常見擴張充血。局灶細胞分裂活躍，可見分裂相，符合毛細血管增殖性病變(圖A-B)。免疫組化染色顯示CD31(血管內(nèi)皮細胞標記)和Ki67

(細胞增殖標記)在真皮層都有強陽性染色(圖C-F)。而紅色結(jié)節(jié)旁附帶的正常皮膚組織對照并未見血管增生或CD31和Ki67染色的異常情況(圖

G-L)。病理染色未發(fā)現(xiàn)惡性增生，診斷均為藥物相關(guān)的RCCEP。Dataon

fileRCCEP的基本概念RCCEP的發(fā)生機制RCCEP的處理原則123Contents目錄卡瑞利珠單抗通過重新激活免疫應答，刺激Th2細胞分泌IL-4和M-CSF，進而促進皮膚內(nèi)常駐M0型巨噬細胞朝M2型分化擴增，并釋放VEGF-A刺激真皮層毛細血管內(nèi)皮細胞異常增殖，最終造成毛細血管異常增生。發(fā)生機制：超強激活CD4+T細胞可能是導致RCCEP的原因RCCEP卡瑞利珠單抗對人VEGFR2無激動活性卡瑞利珠單抗與藥理作用靶點人PD-1結(jié)合的KD為3.31

nM。而與人VEGFR2具有弱結(jié)合，

KD為714

nM，結(jié)合力是PD-1靶點的1/216多項試驗證實由于卡瑞利珠單抗對人VEGFR2的結(jié)合太弱，無法產(chǎn)生激動活性Datafrom

HengruihVEGF-165（陽性對照組）對于HEK293細胞上VEGFR2受體有顯著的激活作用。SHR-1210

兩個批次，在不同細胞數(shù)量條件下，與HEK293

細胞孵育后，熒光信號與Keytruda?和IgG4

相似，均無明顯變化，結(jié)果表明SHR-1210

與Keytruda?均無VEGFR2

的激動活性。Dataon

file卡瑞利珠單抗對人VEGFR2無激動活性陽性對照rhVEGF可劑量依賴性地促進劃痕區(qū)域細胞遷移而PD-1抗體Pembrolizumab和SHR-1210對劃痕區(qū)域細胞遷移沒有影響。通過檢測對人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVEC）劃痕區(qū)域細胞密度和融合率的變化，評估rhVEGF、SHR-1210和Pembrolizumab對HUVEC細胞遷移的影響。HUVEC細胞劃痕試驗WC：WoundConfluenceRWD：RelativeWound

DensityDataon

file卡瑞利珠單抗對人VEGFR2無激動活性評價并比較SHR-1210及對照藥物Nivolumab和Pembrolizumab對人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVEC）增殖作用的影響。*HRP00339:

Nivolumab

(非市售);

HRP00340:

Pembrolizumab

(非市售)采用表達VEGFR2的HUVEC細胞，評價3個抗PD-1抗體對VEGFR2受體的生物學功能。結(jié)果顯示，SHR-1210、Nivolumab和Pembrolizumab對HUVEC細胞的增殖無明顯的抑制或促進作用，說明3個抗體對VEGFR2受體無顯著的生物學功能。Dataon

file一項國外臨床研究觀察了pembrolizumab和nivolumab治療黑色素瘤患者的療效與免疫相關(guān)皮膚不良反應（irCAE）的相關(guān)性，研究結(jié)果表明發(fā)生irCAE的患者的PFS顯著優(yōu)于未發(fā)生irCAE的患者。irCAE的發(fā)生與PD-1單抗的療效存在正相關(guān)。LindaChan,etal.JournaloftheAmericanAcademyofDermatology,2019Jun21.pii:

S0190-9622(19)31024-2.13免疫相關(guān)皮膚不良反應（irCAE）與PD-1單抗的療效存在正相關(guān)卡瑞利珠單抗在全身治療失敗或不耐受的中國晚期HCC患者中的隨機、多中心、

II期研究中，共納入217例患者，其中RCCEP的發(fā)生率為66.8%（145/217)。大部分受試者（73.1%,

106/145）的RCCEP發(fā)生在治療第一周期內(nèi)。針對療效結(jié)果的分析顯示，RCCEP的發(fā)生與療效有強相關(guān)性。18.9%37.1%44.1%0.0%5.8%26.9%67.3%10%20%30%40%50%60%70%80%0%0.0%CRPRSDPPD發(fā)生RCCEP0275363未發(fā)生RCCEP0.0022031435Percentageofbesttumor

responseRCEP No

RCEP發(fā)生RCCEP未發(fā)生RCCEP卡瑞利珠單抗的RCCEP和療效存在顯著正相關(guān)截至投稿時，有部分患者尚未進行療效評價2018ESMOOral

Presentation:LBA27RCCEP的基本概念RCCEP的發(fā)生機制RCCEP的處理原則123Contents目錄RCCEP程度輕且具有自限性RCCEP大多數(shù)發(fā)生程度較輕，

任意級別發(fā)生率74.1%，3級以上發(fā)生率僅0.6%。在發(fā)生的RCCEP中1級占大部分（60.1%）。RCCEP的中位發(fā)生時間為0.9個月；用藥3-4個月，部分患者可自行緩解和消退，并不留下明顯瘢痕。由于RCCEP多發(fā)生在顏面部和體表皮膚，未見發(fā)生于呼吸道和消化道黏膜，因此無咯血和消化道出血風險。注射用卡瑞利珠單抗說明書分級

a~c描 述管理建

議G1單個或多個結(jié)節(jié)，最大徑＜10

mm，伴或不伴有破裂出血繼續(xù)ICIs治療針對出血的患者，予以局部處理防治感染G2單個或多個結(jié)節(jié)，最大徑＞10

mm，伴或不伴有破裂出血繼續(xù)ICIs治療根據(jù)病情需要，考慮局部治療，如激光或外科切除針對出血的患者，予以局部處理防治感染G3多個結(jié)節(jié)，伴有感染暫停ICIs治療，直至毒性降至1級根據(jù)病情需要，考慮局部治療，如激光或外科切除伴有局部感染的患者，行抗感染治療2019CSCO毒免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南RCCEP的處理原則上述證據(jù)級別全部為2A類證據(jù)由于CTCAE_4.03缺乏針對CCEP的分級標準，此分級參考了皮膚和皮下組織疾病的分級標準。導致CCEP最常見的藥物是PD-1抑制劑SHIR-1210（Camrelizumab)；所有報道的CCEP都是

Gl~G2，絕大部是G1(>80%)；大部分CCEP出現(xiàn)在ICIs治療的第一個周期內(nèi)（73.1%）。到目前為止，尚無ICIs治療導致4-5級CCEP的報道。RCCEP的治療RCCEP是免疫治療引起的特有不良反應，延長用藥間隔可能減輕其發(fā)生程度和范圍，目前尚無有效的預防措施，需要密切觀察其增長速度及結(jié)節(jié)表面變化。在停藥后會消失，部分受試者在用藥期間就會逐漸緩解或消失，并不留下明顯瘢痕。破潰時給予云南白藥粉外涂，必要時給予抗生素軟膏預防感染。根據(jù)病情需要，考慮局部治療，如激光或外科切除。注射用卡瑞利珠單抗說明書卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療/阿帕替尼RCCEP發(fā)生率明顯降低1002030405070608010090卡瑞利珠單抗+化療卡瑞利珠單抗單藥卡瑞利珠單抗+阿帕替尼74.0%22.0%9.3%卡瑞利珠單抗單藥方案RCCEP發(fā)生率來源于986例患者的安全性分析1卡瑞利珠單抗+化療方案RCCEP發(fā)生率來源于23例患者安全性分析2卡瑞利珠單抗+阿帕替尼方案RCCEP發(fā)生率來源于43例患者安全性分析31.卡瑞珠單抗說明書；2.ZhangL,etal.LancetOncol.2018

Oct;19(10):1338-1350；3.XuJM,etal.ClinCancerRes.2019Jan1525(2):

515-523-64.7%-52%RCCEP主要信息總結(jié)RCCEP主要發(fā)生在軀干及面部的體表皮膚，是一種自限性的可逆的皮膚不良反應。與皮膚血管瘤有明顯不同。病理證實